Glomerulonephritis Gürkan Sengölge

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1 Glomerulonephritis Gürkan Sengölge Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse Universitätsklinik für Innere Medizin III

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3 Da haben wir wahrscheinlich eine GN NephrologIn: Hmmmm?! Kreatinin? Proteinurie? Klassifikation? IgA? Membranös? Vasculitis? 3

4 KDIGO VOL 2 SUPPLEMENT 2 JUNE 2012 KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis 142 Abstract 143 Summary of Recommendation Statements 154 Chapter 1: Introduction 156 Chapter 2: General principles in the management of glomerular disease 163 Chapter 3: Steroid-sensitive nephrotic syndrome in children 172 Chapter 4: Steroid-resistant nephrotic syndrome in children 177 Chapter 5: Minimal-change disease in adults 181 Chapter 6: Idiopathic focal segmental glomerulosclerosis in adults 186 Chapter 7: Idiopathic membranous nephropathy 198 Chapter 8: Idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis 200 Chapter 9: Infection-related glomerulonephritis 209 Chapter 10: Immunoglobulin A nephropathy 218 Chapter 11: Henoch-Scho nlein purpura nephritis 221 Chapter 12: Lupus nephritis 233 Chapter 13: Pauci-immune focal and segmental necrotizing glomerulonephritis 240 Chapter 14: Anti-glomerular basement membrane antibody glomerulonephritis 243 Methods for guideline development 252 Biographic and Disclosure Information 258 Acknowledgments References

5 Neue Patienten an chronischer NET 2012 Primäre renale Diagnose 12% 26% SN(00) 10% GN Hered % 6% IN/PN Rest 7% DM-1 DM % 2% 13% Vask

6 62 jährige Frau, chronische Dialyse, GKH: GN Häufige Labor- und Röntgenkontrollen Müde/fiebrig sofortige Durchuntersuchung 1-2x/Jahr myelosuppressive Therapie 65 jährige Frau, chronische Dialyse, GKH: GN Nur Std-Dialyse Blutabnahmen Müde/fiebrig wird schon nichts sein, abwarten Keine spezifische Therapie 6

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9 Verdacht auf GN Ödeme / dunkler Harn (in 30-50%), seltener schäumender Harn / Hypertonie Fieber, Cephalea, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit/Erbrechen, neurologische Auffälligkeiten Harnanalyse: Hämaturie, Proteinurie, Zylinder (60-85%) Dysmorphe Erys (Sensitivität 95%, Spezifizität 90%) 9

10 Erster Blick auf. Namenspickerl: Alter und Geschlecht 10

11 Zweite Frage Nur die Niere oder auch ein anderes Organsystem (Lunge, ZNS) betroffen? 11

12 Dritte Frage Auffälligkeiten in der Anamnese? Verlauf? (plötzlich vs. langsam) Harnvolumina / Ödeme / Gewicht Infektionen (Pharyngitis, Pyoderma, Hepatitis etc) / bekannte Erkrankungen (zb Diabetes oder chronische Rhinitis) / Medikamente (Penicillamin, Gold, NSAR) / Hämoptyse 12

13 Vierte Frage Nephrotisch oder nephritisch? 13

14 Nephrotisch vs. Nephritisch Nephrotisches Syndrom: 1. Grosse Proteinurie 2. Hypoalbuminämie 3. Ödeme 4. Hyperlipidemiae Nephritisches Syndrom: 1. Hämaturie* / Zylinder** 2. Oligurie 3. Azotämie 4. Hypertonie Meist nicht rein und nur eine Frage der Ausprägung 14 *: >/= 5 Erys/hpf in mind. 3 Proben über mehrere Tage/Wochen **: Ery oder granulierte, aber nicht hyaline Zylinder

15 Nephrotisch vs. Nephritisch (2) Was ist die einfachste und billigste, aber auch die sicherste Methode zur Differenzierung zwischen nephrotischen und nephritischen Krankheitsbildern? 1) Blutdruck 2) Protein/Krea Ratio 3) S-Kreatinin 4) Harnsediment 5) Anamnese 15

16 Nephrotisch vs. Nephritisch (2) Was ist die einfachste und billigste, aber auch die sicherste Methode zur Differenzierung zwischen nephrotischen und nephritischen Krankheitsbildern? 1) Blutdruck 2) Protein/Krea Ratio 3) S-Kreatinin 4) Harnsediment 5) Anamnese 16

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18 Proteinurie Die beste Methode für Proteinurie Monitoring ist a) Gesamtproteinurie in 24 Std Sammelharn b) Albuminsensitiver Harnstreifentest c) Protein/Kreatinin-Ratio in 24 Std Sammelharn d) Albumin/Kreatinin-Ratio in 24 Std Sammelharn e) Protein/Kreatinin-Ratio in Spontanharn

19 Proteinurie Die beste Methode für Proteinurie Monitoring ist a) Gesamtproteinurie in 24 Std Sammelharn b) Albuminsensitiver Harnstreifentest c) Protein/Kreatinin-Ratio in 24 Std Sammelharn d) Albumin/Kreatinin-Ratio in 24 Std Sammelharn e) Protein/Kreatinin-Ratio in Spontanharn

20 Fünfte Frage Welche Untersuchungen? Labor: Bei (eher) nephrotischem Bild HIV, HCV, HBV, ANA, Serum Kryoglobuline, anti DNA AK, Komplemente Bildgebung: Nieren-Sono Thorax NNH Bei (eher) nephritischem Bild Blutkulturen, ASOT, AntiDNAse B, ANA, Anti DNA AK, anti GBM AK, ANCA, Komplemente 20 HARN!!! (= flüssige Biopsie)

21 Sechste Frage: Biopsie indiziert? Diagnostisch: Nephritisches Sediment (dsymorphe Erys, gran./ery-zylinder) Anhaltende relevante Proteinurie ohne klares Korrelat (zb Harnwegsinfekt) Nierenfunktionsstörung unklarer Genese (Anhaltende Hämaturie) +/- auffälliger Serologie Prognostisch: Entscheidung der Therapieaggressivität UND -dauer

22 Läsionslokalisation Klinik DD Podozyt nephrotisch (MCGN, FSGS) Subepitheliale Deposit (AK, IK) nephrotisch (Membranöse GN) Basalmembran AK nephritisch (Goodpasture) Subendotheliale Deposit (AK, IK) nephritisch (Membranoprolif.) Mesangiale IK nephritisch (IgA / Mesangioproliferative GN) 22

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24 GBM Endothelium Podocyte 24

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26 Klassifikation der GN Nephrotisch Diabetische NP Amyloidose FSGS Minimal Change GN Membranous GN Membranoproliferative GN Mesangioproliferative GN (IgA) Post-Strept. GN Proliferative GN (SLE) Nekrotisierende GN (RPGN) zb Goodpasture, GPA 26 Nephritisch

27 Primär versus sekundär Denke an sekundäre Ursachen bei Membranöser GN (Hep B, Hep C, Lymphom) Membranoproliferativer GN (Hep C, Hep B, Endokarditis) FSGS ( arterielle Hypertonie, HIV, Reflux) Minimal Change (Lymphom, Leukämie, IgA Nephritis Variante, NSAR, Gold, Lithium, Ampicillin, Rifampicin, Interferon, Nahrungsmittelallergie) 27

28 Klassifikation der primären GN Reine Glomerulonephritiden: nur Nieren betroffen Systemerkrankungen Kollagenosen Vaskulitiden der kleinen Gefäße 28

29 Rapid progrediente GN Eine klinische Diagnose: Harnbefund (meist nephritisch) + rascher Nierenfunktionsverlust oder (seltener) ein akutes oligurisches NV, Makrohämaturie, Ödeme Das Ausmaß der Erkrankung: eine histologische Diagnose durch Prozent der Crescents (oder Nekrosen) Was ist das? Eine nicht-spezifische Antwort auf die Verletzung der Kapillarwand Risse in der Kapillarwand

30 Crescents (Halbmonde) Immunsuppression ja nein

31 Werdegang eines Crescents

32 Therapie Das Wichtigste zuerst Etwa die Hälfte der Todesfälle im ersten Jahr ist Therapie-bedingt: Infektionen, thrombo-embolische Ereignisse, AM-Interaktionen Das Wichtigste zuerst Cyclophosphamid Therapie erhöht das LZ-Risiko von Lymphom / Blasenkarzinom auf fache Van Wijngaarden, 2007, JASN

33 Therapiekonzept Supportiv: ACE-H, Diuretika (CAVE: Resistenz!), Diät (Eiweiss und Salz) Steroid: Fast bei allen GNs als sofortige Primärtherapie Ausnahmen: IgA GN membranöse GN (in den ersten 6 Monaten) sekundäre GN Immunsuppressiv / zytotoxische / AK Therapie: CyclosporinA / Tacrolimus Mycophenolsäure Azathioprin Cyclophosphamid MTX Antimalarika MabThera..

34 Outcome in der chronischen Nierenersatzphase 36,884 ESRD Patienten in Neuseeland und Australien 228 MPA und 221 GPA: vergleichbares Überleben an der Dialyse wie andere Dialysepatienten 46 MPA und 47 GPA Patienten erhielten ein NTX 10 Jahres-TX-Überleben: MPA 50%, GPA 62%, non-aav 70% 10 Jahres-Überleben: MPA 68%, GPA 85%, non-aav 83% Recurrence of disease im NTX 2% Tang, 2013, CJASN

35 Wichtigste Therapie-Entscheidung ist ob (und nicht womit? )

36 Keine Leitlinien An der Dialyse Wichtige Fragen: Akutes Nierenversagen/Akutdialyse: Biopsiebefund? Andere Organsysteme involviert? (AAV, Goodpasture, SLE..) (Basis)Therapie, Klinik, Labor- und Röntgenkontrollen Zn Therapie mit Spätfolgen? Infekte, hämorrhagische Cystitis, Malignom-Screening Sekundäre GN: Therapie, Malignomanamnese, Chronische Hepatitis? 36

37 An der Dialyse Klinik: Matt, müde, Fieber, Hämoptyse, Sinusitis, Dyspnoe, neurologische Auffälligkeiten Laborkontrollen: CRP/BSG, BB, ANA (?), anti-dsdna (?), KEINE ANCA Röntgenkontrollen: Thorax, NNH 37

38 62 jährige Frau, chronische Dialyse, GKH: GN Häufige Labor- und Röntgenkontrollen Müde/fiebrig sofortige Durchuntersuchung 1-2x/Jahr myelosuppressive Therapie GKH: Systemerkrankung / GPA 65 jährige Frau, chronische Dialyse, GKH: GN Nur Std-Dialyse Blutabnahmen Müde/fiebrig wird schon nichts sein, abwarten Keine spezifische Therapie GKH: Reine Glomerulonephritis / primäre membranöse GN 38

39 GN GN

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41 Conclusio Bei diffusen ungeklärten Symptomen ( grippaler Infekt ) denke ich an GN und mache zumindest einen Harnstreifentest Falls anhaltende Hämaturie / Proteinurie, initiiere ich eine Abklärung bezüglich GN Ich weiß, dass Anamnese / Harn / Klinik meist zu einer treffenden Diagnose führen Biopsie brauche ich nicht nur für Verifizierung der Diagnose, sondern auch zur Abschätzung der Prognose Wenn spezifische Therapie indiziert: Steroide immer dabei; Immunsuppression starte ich nicht automatisch

42 Conclusio Bei membranöser GN warte ich 6 Monate bis spezifischer Therapie sogar bei nephrotischem Syndrom Bei IgA GN oder Lupus GN I und II gebe ich keine Immunsuppression Wenn nephrotisches Bild denke ich an Epithelund bei nephritischem Bild an Endothelzelle Proliferationshemmer ergeben bei proliferativen GNs Sinn Cyclophosphamid ist nicht immer indiziert GNs sind nicht kompliziert

43 Histopathologische Klassifikation Bajema, 2010, JASN

44 Relevant? Bajema, 2010, JASN

45 Reproduzierbar? Chang, 2012, NDT

46 Klinik, Histologie und Labor Chang, 2012, NDT

47 Frau B.T., 82a, NIDDM seit 18 Jahren, vor 3 Monaten Krea 1.0 mg/dl bei Routineuntersuchung. Nach einem viralen Infekt mit erhöhter Temperatur vor 3 Wochen wegen Müdigkeit, Appetitlosigkeit, und neu-aufgetretenen Blutdrucks ng Internistin aufgesucht. Aufnahme in einem grossen KAV-KH. Nach 9 Tagen eingehender Untersuchung E ohne spezifische Therapie. Sie fühle sich nach den Infusionen (R/L) zwar etwas besser, aber noch nicht normal. Nach Infusionen Knöchelödeme. Krea 3.5 mg/dl, Proteinurie 0.5 g/tag entsprechend, ANA -. Die wahrscheinlichste DG? A) FSGS B) Minimal Change GN C) Membranöse GN D) RPGN E) Diabetische NP 47

48 Herr A.T. 47a, bis jetzt immer gesund. Plötzlich Ödeme in den UE und der Harn schäume massiv. FA: Colon Ca Mutter, Großvater,2 Onkel. Hämokkult Test 2x positiv. Kreatinin 0.9 mg/dl, Protein:Krea-Ratio im Spontanharn 4500 mg/g. Wahrscheinlichste Diagnose? A) FSGS B) Minimal Change GN C) Membranöse GN D) RPGN E) IgA GN 48

49 Herr A.T. 47a, bis jetzt immer gesund. Plötzlich Ödeme in den UE und der Harn schäume massiv. FA: Colon Ca Mutter, Großvater,2 Onkel. Hämokkult Test 2x positiv. Kreatinin 0.9 mg/dl, Protein:Krea-Ratio im Spontanharn 4500 mg/g. Wahrscheinlichste Diagnose? A) FSGS B) Minimal Change GN C) Membranöse GN D) RPGN E) IgA GN 49

50 Herr T.D. 52a, Hypertoniker (2-fache AH-Therapie). 1x Makrohämaturie, danach 3x Mikrohämaturie. Kreatinin 1.2 mg/dl stabil, Protein:Krea-Ratio im Spontanharn 400 mg/g. Wahrscheinlichste Diagnose? A) FSGS B) Minimal Change GN C) Membranöse GN D) RPGN E) IgA GN 50

51 Herr T.D. 52a, Hypertoniker (2-fache AH-Therapie). 1x Makrohämaturie, danach 3x Mikrohämaturie. Kreatinin 1.2 mg/dl stabil, Protein:Krea-Ratio im Spontanharn 400 mg/g. Wahrscheinlichste Diagnose? A) FSGS B) Minimal Change GN C) Membranöse GN D) RPGN E) IgA GN 51

52 Frau H.K. 27a, nach nicht näher-abgeklärter Nephropathie (ab dem 23. LJ) mit 27a nierentransplantiert. 4 Wochen nach NTX Kreatinin 1.2 mg/dl, Protein:Krea-Ratio im Spontanharn 3800 mg/g. Wahrscheinlichste Diagnose? A) FSGS B) Minimal Change GN C) Membranöse GN D) RPGN E) IgA GN 52

53 Frau H.K. 27a, nach nicht näher-abgeklärter Nephropathie (ab dem 23. LJ) mit 27a nierentransplantiert. 4 Wochen nach NTX Kreatinin 1.2 mg/dl, Protein:Krea-Ratio im Spontanharn 3800 mg/g. Wahrscheinlichste Diagnose? A) FSGS B) Minimal Change GN C) Membranöse GN D) RPGN E) IgA GN 53

54 Herr R.H. 30a, Z.n. iv Drogenabusus, dzt im Methadon Programm, wird wegen Hypertonie zugewiesen. Dunkler Harn seit längerem. Im Harnstreifentest 3+ Erys, Protein 1+. Krea 1.9 mg/dl. ANA/ANCA negativ, Kryoglobulinämie. Nieren im Sono grenzwertig normal. Welche ist die wahrscheinlichste Diagnose? A) FSGS B) IgA-GN C) RPGN D) Membranoproliferative GN E) Mesangioproliferative GN 54

55 Herr R.H. 30a, Z.n. iv Drogenabusus, dzt im Methadon Programm, wird wegen Hypertonie zugewiesen. Dunkler Harn seit längerem. Im Harnstreifentest 3+ Erys, Protein 1+. Krea 1.9 mg/dl. ANA/ANCA negativ, Kryoglobulinämie. Nieren im Sono grenzwertig normal. Welche ist die wahrscheinlichste Diagnose? A) FSGS B) IgA-GN C) RPGN D) Membranoproliferative GN E) Mesangioproliferative GN 55

56 Herr R.H. 30a, Z.n. iv Drogenabusus, dzt im Methadon Programm, wird wegen Hypertonie zugewiesen. Dunkler Harn seit längerem. Im Harnstreifentest 3+ Erys, Protein 1+. Krea 1.9 mg/dl. ANA/ANCA negativ, Kryoglobulinämie. Nieren im Sono grenzwertig normal. Welche Untersuchung ist wichtiger? A) NierenBx B) Quantifizierung der Proteinurie C) Hepatitis Virologie D) Serum Elektrophorese E) Quantitative Ig 56

57 Herr R.H. 30a, Z.n. iv Drogenabusus, dzt im Methadon Programm, wird wegen Hypertonie zugewiesen. Dunkler Harn seit längerem. Im Harnstreifentest 3+ Erys, Protein 1+. Krea 1.9 mg/dl. ANA/ANCA negativ, Kryoglobulinämie. Nieren im Sono grenzwertig normal. Welche Untersuchung ist wichtiger? A) NierenBx B) Quantifizierung der Proteinurie C) Hepatitis Virologie D) Serum Elektrophorese E) Quantitative Ig 57

58 Alter + Harnanalyse + Anamnese Diagnose 58

59 DD bei fokal nephritisch <15 years mild post infectious GN, IgA nephropathy, thin basement membrane disease, hereditary nephritis, Henoch Schonlein Purpura, mesangial proliferative GN years IgA nephropathy, thin basement membrane disease, lupus hereditary nephritis, mesangial proliferative GN >40 years IgA nephropathy 59 59

60 DD bei diffus nephritisch <15 years Post infectious GN, membranoproliferative GN years Post infectious GN, rapidly progressive GN, fibrillary GN, membranoproliferative GN >40 years rapidly progressive GN, vasculitis, fibrillary glomerulonephritis 60 60

61 DD bei nephrotisch <15 years minimal change disease, focal glomerulosclerosis, mesangial proliferative GN years FSGS, minimal change disease, membranöse GN incl. Lupus, diabetic nephropathy, preeclampsia, post infectious GN >40 years membranöse GN, FSGS, diabetic nephropathy, minimal change disease, IgA nephropathy, primary amyloidosis or related disorder light chain deposition disease (up to 20% of pts over 60), benign nephrosclerosis, post infectious GN 61 61

62 82 jährige Frau, chronische Dialyse4 Wochen später verstorben 62

63 32 jähriger Mann, Hämoptysen, akutes dialysepflichtiges Nierenversagen, Nierenbiopsie, spezifische Therapie 4 Wochen später verstorben 63

64 Rapid progrediente GN-2 TYP I (5%) TYP II (35%) TYP III (60%) Basalmembran-AK Immunkomplex-GN Pauciimmun-GN TYP IV Idiopathisch

65 Therapie Ziel: Primum non nocere komplette Remission: upcr < 300 mg/g (wiederholt 2x in einem Abstand von 1 Woche), UND normales S-Alb UND normales S-Krea. partielle Remission: upcr < 3500 mg/g UND > 50% Reduktion vom Höchstwert (wiederholt 2x in einem Abstand von 1 Woche), UND Besserung oder Normalisierung des S-Alb UND stabiles S-Krea.

66 Aktives Geschehen BX: Halbmonde Labor: C3 Verbrauch Klinisch: RPGN Sofortiger Steroid Beginn unabhängig von GN-Typ (je nach GN Typ auch Plasmaaustausch) 66

67 Therapiebesonderheiten ANCA-assozierte-GN: therapieinduzierte Mortalität = krankheitsbedingte Mortalität RPGN bei anti-gbm oder pauci-immun GN: Plasmaaustausch Lupus GN: bei anhaltender Aktivität (Klasse III-V) trotz konventioneller Therapie ad IAS Pulmo-renales Syndrom: Plasma Austausch und ausgeprägte tubuläre Atrophie und <10% normale Glomerula Therapie-induzierter Tod wahrscheinlicher als Dialysefreiheit