GI-Onkology Interdisziplinäres Update

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1 GI-Onkology Interdisziplinäres Update Gibt es eine R0-Resektion beim Pankreaskarzinom? Möglichkeiten und Grenzen der Lokaltherapie 2009 C.J. Bruns K.-W. Jauch, C. J. Bruns Chiurgische Klinik Poliklinik-Groß Chirurgische Klinik hadern und Poliklinik Klinikum Großhadern LMU München LMU München

2 Bedeutung der R0-Resektion OP-Indikation Neoadjuvante Therapie OP-Erweiterung (Gefäßresektion/totale Pankreatektomie) Chirurgische Qualitätssicherung Prognostische Einschätzung Adjuvante/multimodale Therapie Pathohistologische Aufarbeitung und Definition

3 Pankreaskarzinom Diagnostik/Staging Anamnese, Klinik, Tumormarker (CA19-9, CEA, CA15-3), Labor-US (ERCP) Multislice CT mit KM (3mm Schichten)! - Fernmetastasierung? - lokale Resektabilität (Gefäß-Encasement, LK-Met)? Laparoskopie (im Rahmen von Studien, V.a. Peritonealkarzinose) primär potentiell kurativ operabel kein extrapank. Läsion offene VMA/Konfluens Gewebsebene zw. TU und AMS, AHC, Tr. cöliacus < 180 art. Gefäßencasement 20%!! primär inoperabel/ lokal fortgeschritten kein extrapank. Läsion > 180 art. Gefäßencasement 40% Fernmetastasen 40%

4 Pankreaskarzinom Diagnostik/Staging Anamnese, Klinik, Tumormarker (CA19-9, CEA, CA15-3), Labor-US (ERCP) Multislice CT mit KM (3mm Schichten)! - Fernmetastasierung? - lokale Resektabilität (Gefäß-Encasement, LK-Met)? Laparoskopie (im Rahmen von Studien, V.a. Peritonealkarzinose) primär potentiell kurativ operabel kein extrapank. Läsion offene VMA/Konfluens Gewebsebene zw. TU und AMS, AHC, Tr. cöliacus < 180 art. Gefäßencasement 20%!! primär inoperabel/ lokal fortgeschritten kein extrapank. Läsion > 180 art. Gefäßencasement 40% Fernmetastasen 40%

5 Pankreaskarzinom - Staging Anamnese, Klinik, Tumormarker (CA19-9, CEA, CA15-3), Labor-US (ERCP) Multislice CT mit KM (3mm Schichten)! - Fernmetastasierung? - lokale Resektabilität (Gefäß-Encasement, LK-Met)? Laparoskopie (im Rahmen von Studien, V.a. Peritonealkarzinose) primär inoperabel/ lokal fortgeschritten kein extrapank. Läsion > 180 art. Gefäßencasement 40%

6 Pankreaskarzinom - Staging Anamnese, Klinik, Tumormarker (CA19-9, CEA, CA15-3), Labor-US (ERCP) Multislice CT mit KM (3mm Schichten)! - Fernmetastasierung? - lokale Resektabilität (Gefäß-Encasement, LK-Met)? Laparoskopie (im Rahmen von Studien, V.a. Peritonealkarzinose) primär inoperabel/ lokal fortgeschritten kein extrapank. Läsion > 180 art. Gefäßencasement 40%

7 Lokale Resektabiliät VMS AMS

8 Überleben nach R0 vs. R1 Resektion beim Pankreaskarzinom Historische Metaanalyse Autor Überlebensrate R0 R Hermanek et al Jahre 31% (N=139) 9% (N=79) 5 Jahre 11% 0% Nitecki et al Jahre 12% (N=69) Yeo et al Jahre 26% (N=143) (KOPF) Trede et al Jahre 27% (N=153) (KOPF) Wagner et al Jahre 24,2% (N=160) (KOPF)

9 Stellenwert des R0-Status n 5-JÜR alle Pat ,5% Tumorgröße < 2cm 19 19,0% > 2cm 67 5,0% LK-Status N ,5% N1 66 5,3% Lymphangiosis L ,0% L1 76 4,0% Neuralscheideninf. NS ,9% NS Hämangiosis V ,0% V Max. 5-JÜR = N0 L0 mit 42,9% Tumore < 2cm = N+ in 41% L1 in 86% NS1 in 54% Gebhardt C et al. Zentralbl Chir 2003

10 Einfluss der intraoperativen Gefrierschnitt-Analyse am Pankreasabsetzungsrand auf das Überleben Intraoperative Assessment of Pancreatic Neck Margin at the Time of Pancreaticoduodenectomy Increases Likelihood of Margin-Negative Resection in Patients with Pancreatic Cancer Zeitraum n = 233 Pankreaskarzinom n = 75 i.op Gefrierschnitt n = 141 i.op kein Gefrierschnitt Ergebnisse: - R0-Status am Absetzungrand höher bei i.op Gefrierschnitt -R-Status am Absetzungsrand beeinflusst nicht das Überleben Dillhoff M et al. J Gastrointest Surg 2009

11 Einfluss der intraoperativen Gefrierschnitt-Analyse auf R0-Status und Überleben Dillhoff M et al. J Gastrointest Surg 2009

12 Einfluss des R-Status auf das Überleben nach PD bei Pankreaskarzinom Impact of Resection Status on Pattern of Failure and Survival After Pancreaticoduodenectomy for Pancreatic Adenocarcinoma Zeitraum prospektive standarisierte patholog. Aufarbeitung mit Farbmarkierung der AMS-Grenze - häufiger Einsatz multimodaler Therapien - keine R2-Resektionen n = 300 n = 60 n.s. Raut PC et al. Ann Surg 2007

13 Einfluss des R-Status auf das Überleben nach PD bei Pankreaskarzinom Impact of Resection Status on Pattern of Failure and Survival After Pancreaticoduodenectomy for Pancreatic Adenocarcinoma Zeitraum prospektive standarisierte patholog. Aufarbeitung mit Farbmarkierung der AMS-Grenze - häufiger Einsatz multimodaler Therapien - keine R2-Resektionen Tuschemarkierung n = 300 am Präparat n.s. n = 60 Ergebnisse: - Medianes Überleben: R0-Resektion = 27,8 Monate R1-Resektion = 21,5 Monate nicht signifikant - Einfluss auf Überleben in MVA: Nodalstatus periop. Komplikationen Blutverlust Raut PC et al. Ann Surg 2007

14 Einfluss des R-Status auf das Überleben nach PD bei Pankreaskarzinom n.s. Raut PC et al. Ann Surg 2007

15 Venöse Gefäßresektion Versorgung durch direkte Naht oder Interponat

16 Venöse Gefäßresektion Versorgung durch direkte Naht oder Interponat Pfortader Pfortader AMS VMS VMS

17 Langzeitüberleben bei Gefäßinfiltration lokal fortgeschrittener Pankreaskarzinome En Bloc Vascular Resection for Locally Advanced Pancreatic Malignancies Infiltrating Major Blood Vessels Perioperative Outcome and Long-term Survival in 136 Patients - Zeitraum n = 449 keine Gefäßres. (VR-) - n = 136 Gefäßres. (VR +) (n=128 VMS-Res., n=13 AH/AMS-Res.) Ergebnisse: -VR-/VR+ ~ Morbidität/Mortalität - Medianes Überleben (Monate): 15 ( ) bei Gefäßinvasion 16 ( ) ohne Gefäßinvasion n.s. n.s. n.s. - Gefäßinvasion hat keinen Einfluss auf das Überleben Yecebas EF et al. Ann Surg 2008

18 Langzeitüberleben bei Gefäßinfiltration lokal fortgeschrittener Pankreaskarzinome En Bloc Vascular Resection for Locally Advanced Pancreatic Malignancies Infiltrating Major Blood Vessels Perioperative Outcome and Long-term Survival in 136 Patients Multivariate Analyse potentiell prädiktiver Faktoren für das Überleben ausgedehnter Resektionen bei Pankreaskarzinom Yecebas EF et al. Ann Surg 2008

19 Einfluß der Gefäßinfiltration auf das Überleben bei lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen MDACC n = 291 Gefäß(teil)resektion: - VMS - Pfortader - V. cava - A. hepatica Medianes Überleben: 26,5 M Medianes Überleben: 23,4 M n.s. Tseng JF et al., J Gastrointest Surg 2004 n=181 n=110

20 Ergebnis verschiedener chirurgischer Strategien zur Behandlung maligner Pankreastumore: Wie ist das Überleben bei Standard-OP vs. ausgedehnter Resektionen? Totale Pankreatektomie 5-JÜL ~ 35% Glanemann M et al.world J. Surg Oncol 2008

21 Ergebnis verschiedener chirurgischer Strategien zur Behandlung maligner Pankreastumore: Wie ist das Überleben bei Standard-OP vs. ausgedehnter Resektionen? PD mit simultaner Venenresektion Glanemann M et al.world J. Surg Oncol JÜL = 7%

22 Ergebnis verschiedener chirurgischer Strategien zur Behandlung maligner Pankreastumore: Wie ist das Überleben bei Standard-OP vs. ausgedehnter Resektionen? PD mit simultaner arterieller Gefäßresektion 5-JÜL = 7% Glanemann M et al.world J. Surg Oncol 2008

23 Morbidität und Letalität (Grosshadern /09) n=551 Morbidität Anastomoseninsuffizienz (chir. Revision) Pankreatojejunostomie 5,3% (29) Hepatikojejunostomie 4,0% (22) Gastrojejunostomie/ Duodenojejunostomie 1,6% (9) Ischämie Leberlappen (chir. Revision) 0,8% (4) Nekrot. Pankreatitis (chir. Revision) 2,1% (12) Septische Arrosionsblutung (chir. Revision, Intervention) 0,6% (3) minor complications (Gastroparese, Ileus, Platzbauch, Pleuraerguss, Abszesse (intervent. Drainage), Magenulcus 25% (138) Letalität 2,5% (14)

24 Definition des Resektionsrandes nach PD Kritische Wertung der R1-Raten Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer are we there yet? Definition des circumferentiellen Resektionsrandes des PD-Präparates anterior medial posterior Verbeke CS, Histopathology 2008

25 Definition des Resektionsrandes nach PD Kritische Wertung der R1-Raten Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer are we there yet? Definition des circumferentiellen Resektionsrandes (CRM) des PD-Präparates anterior medial posterior Verbeke CS, Histopathology 2008

26 Definition des Resektionsrandes nach PD Kritische Wertung der R1-Raten Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer are we there yet? PD-Präparat Tuschemarkierung des CRM VMS Verbeke CS, Histopathology 2008

27 Definition des Resektionsrandes nach PD Kritische Wertung der R1-Raten Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer are we there yet? Tumorfreiheit > 1 mm (vs. < 1mm) vom Resektionsrand, wobei der anteriore CRM nicht als Resektionsrand, sondern eher als Gewebeoberfläche zu werten ist Tuschemarkierung der verschiedenen CRMs! Schwierigkeiten in der Differenzierung von Pankreas-, Ampullen- und distalen Gallengangskarzinomen bislang keine einheitliche Dissektionstechnik (bivalvulär, multivalvulär, sagital, axial) Verbeke CS, Histopathology 2008

28 Definition des Resektionsrandes nach PD Kritische Wertung der R1-Raten Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer are we there yet? Tumorfreiheit > 1 mm (vs. < 1mm) vom Resektionsrand, wobei der anteriore CRM nicht als Resektionsrand, sondern eher als Gewebeoberfläche zu werten ist Tuschemarkierung der verschiedenen CRMs! Schwierigkeiten in der Differenzierung von Pankreas-, Ampullen- und distalen Gallengangskarzinomen bislang keine einheitliche Dissektionstechnik (bivalvulär, multivalvulär, sagital, axial) Verbeke CS, Histopathology 2008

29 Definition des Resektionsrandes nach PD Kritische Wertung der R1-Raten Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer are we there yet? Tumorfreiheit > 1 mm (vs. < 1mm) vom Resektionsrand, wobei der anteriore CRM nicht als Resektionsrand, sondern eher als Gewebeoberfläche zu werten ist Tuschemarkierung der verschiedenen CRMs! Schwierigkeiten in der Differenzierung von Pankreas-, Ampullen- und distalen Gallengangskarzinomen bislang keine einheitliche Dissektionstechnik (bivalvulär, multivalvulär, sagital, axial) Verbeke CS, Histopathology 2008

30 Definition des Resektionsrandes nach PD Kritische Wertung der R1-Raten Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer are we there yet? Tumorfreiheit > 1 mm (vs. < 1mm) vom Resektionsrand, wobei der anteriore CRM nicht als Resektionsrand, sondern eher als Gewebeoberfläche zu werten ist Tuschemarkierung der verschiedenen CRMs! Schwierigkeiten in der Differenzierung von Pankreas-, Ampullen- und distalen Gallengangskarzinomen bislang keine einheitliche Dissektionstechnik (bivalvulär, multivalvulär, sagital, axial) Verbeke CS, Histopathology 2008

31 Definition des Resektionsrandes nach PD Kritische Wertung der R1-Raten Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer are we there yet? Kritische Wertung der R1-Resektionsrate und dem klinischen Outcome: Lokalrezidivrate liegt zwischen 67-86% trotz R1-Resektionsrate (RR) < 30-40%? Gesamtüberleben bei niedrigen R1-RR ~ Gesamtüberleben bei hohen R1-RR? Gesamtüberleben bei R0- vs. R1-Resektion nicht signifikant unterschiedlich? K-ras-Mutation in 53% R0-Resektionen (signifikanter Überlebensunterschied bei R0/R1-Resektion je nach K-ras-Mutationstatus von 15 vs. 55 Monate)! Verbeke CS, Histopathology 2008

32 Die meisten Pankreasresektionen sind R1-Resektionen! Most Pancreatic Cancer Resections are R1 Resections Standarisiertes patholog. Protokoll: n=111 ( ) Nicht-standarisiertes patholog. Protokoll: n=188 ( )?? Esposito I, Büchler M et al., Ann Surg Oncol 2008

33 Zusammenfassende eigene Wertung Gibt es eine R0-Resektion beim Pankreaskarzinom? Ja bei differenzierter, standarisierter histopathologischer Aufarbeitung! Es handelt sich möglicherweiswe um eine sehr kleine Subgruppe. Hat die R0-Resektion beim Pankreaskarzinom eine Einfluss auf das Überleben? Diese Frage läßt sich aus der bisherigen Literatur nicht eindeutig beantworten! Entscheident wird in Zukunft sein, ob über die aufwendige, exakte histopathologische Aufarbeitung (R0/R1) das Überleben der Patienten beeinflusst werden kann durch die entsprechende Wahl der Nachbehandlung - RCTx bei R1?, Stocken DD et al., Br J Cancer 2005