EINE MÖGLICHKEIT DER PROBLEMLÖSUNG ZUR VERBESSERUNG DER FREISETZUNG PRAKTISCH UNLÖSLICHER WIRKSTOFFE

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1 O EINE MÖGLICHKEIT DER PROBLEMLÖSUNG ZUR VERBESSERUNG DER FREISETZUNG PRAKTISCH UNLÖSLICHER WIRKSTOFFE Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der FakultBt for Chemie und Pharmazie der Albert-Ludwlgs-Universifät zu Freiburg i.br. vorgelegt von Katja Thorey aus AbtsgmQnd 1995

2 1. Einleitung Einteilung der makromolekularen Hilfsstoffe Kollagen Gewinnung und Eigenschaften von Kollagenhydrolysaten 9 2. Problemstellung Aktive Passagezeitbeeinflussung Passive Passagezeitbeeinflussung Adhäsivarzneiformen Schwimmformulierungen r Expandierende Arzneiformen Viskositätserhöhende Zusätze Ziel der Arbeit Grundlagen Bioverfügbarkeit Löslichkeit Maßnahmen zur Verbesserung der Löslichkeit Mikronisieren Prodrugs Einsatz von Solubilisatoren 22

3 Kosolventien Komplexierung mit Cyclodextrinen Amphiphile Verbindungen Schmelzeinbettung und Sprüheinbettung Sprühtrocknung Nifedipin Wirkungsmechanismus 27 Pharmakokinetik und Metabolisierung : Nifedipin - Stoffeigenschaften und Löslichkeit..." Hauptteil Verbesserung der Photostabilität von Nifedipin durch Einarbeiten. in Kollagenhydrolysate PhotolysedesNifedipins DSC - Untersuchung der Zersetzungsprodukte von Nifedipin und Nifedipin in Gelitasol P Viskosimetrie Messung der Viskosität von Kollagenhydrolysaten Messung der Viskosität von Kollagenhydrolysaten unter Einarbeitung praktisch unlöslicher Wirkstoffe Bestimmung der Oberflächenspannung der Kollagenhydrolysate Verschiedene Methoden zur Herstellung von Komplexeinschlußverbindungen mit ß- und y-cyclodextrinen und Kollagenhydrolysaten mit Nifedipin - eine vergleichende Gegenüberstellung - 48

4 Herstellungsmethoden Bestimmung der optimalen Einschlußmenge an Nifedipin in Abhängigkeit vom Mischungsverhältnis Nachweis der Komplexbildung durch Titration mit Ammoniumcer(IV)sulfatlösung Bestimmung der Komplexbildungsgeschwindigkeit Bestimmung der komplexierten Nifedipinmenge unter Verwendung von wasserfreien Ausgangsmaterialien.' Komplexierung des Wirkstoffes mit Hilfe der " Grinding -Methode " durch Verreiben Komplexierung des Wirkstoffes durch Kneten UV-Spektrometrische Bestimmung des freien Wirkstoffanteils Weitere Methoden zur Charakterisierung der Komplexbildung IR-Spektroskopie IR-Spektren von Nifedipin, ß-und y-cyclodextrin und Gelitasol P IR-Spektren von ß-Cyclodextrin / Nifedipineinschlußverbindungen bei verschiedenen Mischungsverhältnissen IR-Spektren von y-cyclodextrin / Nifedipineinschlußverbindungen bei verschiedenen Mischungsverhältnissen IR-Spektren von Gelitasol P / Nifedipinkomplexverbindungen bei verschiedenen Mischungsverhältnissen Lichtstreuung Statische Lichtstreuung - Grundlagen Statische Lichtstreuung an Kollagenhydrolysaten 80

5 6.3. Dynamische Lichtstreuung - Grundlagen Dynamische Lichtstreuung an Kollagenhydrolysaten UV-Spektrometrische Bestimmung der Löslichkeilsverbesserung von Nifedipin durch Kollagenhydrolysate bzw. durch ß- und y-cyclodextrin Verbesserung der Löslichkeit von Nifedipin durch Einarbeiten verschiedener Lösungsvermittler Einarbeiten von verschiedenen Lösungsvermittlern in ß-Cyclodextrin Schmelzeinbettung von Nifedipin Zusammenfassung Experimenteller Teil Bestimmung der Extinktion? DSC Bestimmung der Viskosität Tensiometrische Messungen Herstellen einer 0,1 N Ammoniumcer(IV)-sulfatlösung 104 Berechnung des Nifedipingehaltes Bestimmung der komplexierten Wirkstoffmenge bei der Grinding - und Knetmethode UV-Spektrometrische Bestimmung des freien Wirkstoffanteils IR-Spektroskopie Lichtstreuung Statische Lichtstreuung Dynamische Lichtstreuung 109

6 Probenvorbereitung Bestimmung des Brechungsinkrementes Berechnung der hydrodynamischen Radien von Kollagenhydrolysatlösungen UV-Spektrometrische Bestimmung der Löslichkeitsverbesserung von Nifedipin Untersuchung der Rekristallisation mit Hilfe des Heiztischmikroskops Literatur 114