Radiochemotherapie. Brachytherapy

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1 Kursus Bildgebende Verfahren/Strahlenbehandlung/Strahlenschutz Vorlesung Strahlentherapie Radiochemotherapie Brachytherapy

2 Strahlenbiologische Modelle zum Synergismus von Radio- und Chemotherapie Räumliche Kooperation Lokale Wirkungsverstärkung (Radiosensibilisierung) XRT CTX XRT CTX Systemische Tumoren: NHL, SCLC, adj. Mamma-Ca Lokalisierte solide Tumoren: H&N, Zervix, Harnblase, Anus

3 SF, Überlebende Zellen (log) 1,0 0,1 Dosiseffektkurve, nur RT SF = e -(αd +βd 2) 0,01 0,001 RT + Chemo: Addition RT + Chemo: Synergismus RT + Chemo: Sensibilisierung Dosis (Gy)

4 Chemo-Radiotherapie-Sequenzen adjuvant Radiotherapie CT CT neoadjuvant CT CT Radiotherapie simultan CT CT Radiotherapie

5 Tumorart Operation Prä- oder postoperative Bestrahlung Alleinige Strahlentherapie Strahlenchemotherapie Brustkrebs Prostatakrebs Lungenkrebs Kleinzelliger Lungenkrebs (+) (+) (+) Chemo- oder Hormontherapie) Rachen- Kehlkopf-Ca (+) ++ Speiseröhre + + (+) ++ Magenkrebs + (+) (+) Enddarmkrebs Afterkrebs ++ Gebärmutter (Korpuskarzinom) Gebärmutterhals Blasenkrebs Hirntumoren Hauttumoren Muskel und Weichteile Blutkrebs / Lymphome ++ + (+) + ++

6 Prinzip: Radiotherapie + simultane Chemotherapie Chemotherapie verstärkt Strahlenwirkung im Tumor (nur bei simultaner Gabe) Wirkungsverstärkung (geschätzt aus Zellkulturexperimenten): ca % Geringere Wirkungsverstärkung auch am gesunden Gewebe (mehr akute Nebenwirkungen) Insgesamt deutliche Steigerung der lokalen Tumorkontrolle Therapieprotokolle: Normale Strahlentherapie Zusätzlich Medikamente während der Bestrahlung (meistens stationäre Behandlung) Wichtigste Substanzen: Cisplatin, 5-FU, Paclitaxel, Mitomycion C Spezielle Zeitintervalle/Dosierungsregime (anders als bei alleiniger // 114/14 Chemotherapie)

7 Oropharynx-Ca ct3 N2 M0 OP (Resektion, mod. ND) + adj. Radiochemotherapie (66Gy + Cispl.) primäre Radiochemotherapie (70Gy + Cisplatin) + ggf. selektive ND Induktionschemotherapie + Radio(chemo)therapie

8 definitive RT vs. simultane RCT bei lokal fortgeschr. Kopf-Hals-Tumoren (Phase III-Studien) Konventionelle RT vs. konventionelle, simultane RT/CTX n Tumor Lokale Kontrolle RT vs. RT/CTX p Überleben RT vs. RT/CTX p 295 Oro-Hypopharynx 33% 51% 0,01 23% 37% (3 J.) 0,01 Adelstein Oro-Hypopharnyx 25% 48% 0,04 16% 22% (5 J.) 0,04 Denis Nasopharynx 13% 30% 0,002 78% 85% (2 J.) 0,006 Wee 2005 Unkonventionelle RT vs. unkonventionelle, simultane RT/CTX n Tumor Lokale Kontrolle RT vs. RT/CTX p Überleben RT vs. RT/CTX p 116 Oro-Hypopharynx 44% 70% 0,01 37% 55% (3 J.) 0,01 Brizel Oro-Hypopharnyx 33% 51% 0,03 32% 46% (5 J.) n.s. Huguenin Oro-Hypopharynx 37% 50% 0,01 24% 29% (5 J.) 0,023 Budach 2005 Adelstein DJ et al., J Clin Oncol 2003;21:92-98, Denis F et al., J Clin Oncol 2004;22:69-76, Wee J et al., J Clin Oncol 2005;23: , Brizel DM et al., N Engl J Med 1998;338: , Huguenin P et al., J Clin Oncol 2004;22: , Budach V, J Clin Oncol 2005;23:

9 ARO 95-6: HART 77Gy vs. HART 70Gy + MMC/5-FU OS Lokale Kontrolle Fernmetastasen PFS Budach et al., J Clin Oncol 2005

10 Primäre Radiotherapie ± Chemotherapie Vergleich der Grad 3/4 Toxizitäten: RT RCT p Nausea Mukositis Leukopenie Thrombopenie < Anämie Nierentox. Hautreaktion Alle Todesfälle < < Adelstein DJ et al., J Clin Oncol 2003;21:92-98

11 20% 40% 60% 3J-ÜLR Akute Toxizität (Mukositis) und Überleben Mukositis Grad 3/4 60% 40% 20% RT / RCT in rand. ARO-Studien Wendt, JCO 1998 (3J) Budach, DEGRO 2007 (3J) Staar, IJROBP 2001 (2J.) Halle, Cis/Taxol (3J.)

12 Cisplatin 100 mg/m2 (d 1, 22, 43) vs. Cisplatin 5 x 20 mg/m2 + 5-FU 600 mg/m2 (d ) % nephrotoxicity (P=0.001) 2-3 ototoxicity (P=0.034) 3-4 nausea/vomiting (P=0.002) 3-4 hematotoxicity (P=0.049) treatment related death (P=0.89) Group A Group B

13 Postoperative RCT

14 Postoperative RCT

15 Postoperative RCT

16 Postoperative RCT

17 Postoperative RCT

18 Neue biologische Targets für die zielgerichtete Therapie in Kombination mit RT / RCT Klin. Studien Rating in der EORTC RT Gruppe EGF-Rezeptor Antagonist +++ Cox-II-Inhibitoren +++ Angiogenese-Inhibitoren ++ Proteinkinase-Inhibitoren + Farnesyl-Proteintransferase-Inhibitoren + Präklinisch Death-Rezeptor-Liganden +++ Antisense ++

19 EGFR-Expression korreliert negativ mit Überleben (HNO) Ang et al., Cancer Res 62, , 2002

20 EGFR-Expression in soliden Tumoren Tumor Kopf/Hals (SCCHN) Kolorektales Karzinom Lungenkarzinom (NSCLC) Mammakarzinom Ovarialkarzinom Nierenzellkarzinom EGFR-Expressions-Rate % 75 89% 40 80% 14 91% 35 77% 50 90% Cunningham et al., N Engl J Med 2004;351: ; Grandis et al., Cancer 1996;78: ; Salomon et al., Crit Rev Oncol Hematol 1995;19: ; Walker, Dearing. Breast Cancer Res Treat 1999;53:

21 EGFR-Überexpression in % der HNO-Tumoren Ang et al., Cancer Res 62, , 2002

22 EGFR- Expression => Strahlenresistenz (RT führt zur Hochregulierung des EGFR => vermehrte Zellproliferation) Abbildung adaptiert von Huang and Harari. Clin Cancer Res 2000;6:

23 RT plus Cetuximab (HNO-Tumoren) Randomisierung (n=424) n= 211 n= 213 Woche 1: Initialdosis Cetuximab 400 mg/m 2 Woche 2 8: Woche 1 8: Strahlentherapie (70 77 Gy) Cetuximab 250 mg/m 2 + Strahlentherapie (70 77 Gy) Strahlentherapie 1x/d, 2x/d oder als concomitant boost Bonner JA et al., N Engl J Med 2006;354:

24 Patientencharakteristika Charakteristika Geschlecht: M/W Medianes Alter Karnofsky-Index: 60 80% / % Tumor-Lokalisation: Oropharynx Hypopharynx Larynx AJCC-St.: III / IV Stadium: T1-3 / T4 Lymphknoten: N0 / N+ nur RT (%) 79 / Jahre 34 / / / / 82 Erbitux+RT (%) 81 / Jahre 30 / / / 29 * 20 / 81 *TX für einen Patienten. Die beiden Behandlungsarme waren bezüglich Strahlungsdosis, verabreichte Teildosen, post-rt-hals-dissektion und sekundärer Tumortherapie gut ausbalanciert Bonner JA et al., N Engl J Med 2006;354:

25 Toxizität Relevante Grad 3 5 Nebenwirkungen nur RT (%) Erbitux + RT (%) p-wert Mukositis ,44 Strahlungsdermatitis ,27 Dysphagie ,45 Asthenie 5 4 0,64 Xerostomie 3 5 0,32 Akne-ähnlicher Ausschlag Infusionsbedingte Reaktionen <0,001 0,01 Bonner JA et al., N Engl J Med 2006; 354:

26 Wirksamkeit Lokoregionale Kontrolle Log-Rank p = 0,005 Hazard Ratio 0,68 (CI: 0,52-0,89) Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006; 354:

27 Wirksamkeit - Überleben Log-Rank p = 0,03 Hazard Ratio 0,74 (CI: 0,56-0,97) Months Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006; 354:

28 Subgruppen-Analyse: Larynxerhalt % RT + Cetuximab RT + Cetuximab RT RT 50 2 Jahres- Larynxerhalt 3 Jahres- Larynxerhalt Adaptiert nach Bonner JA et al., Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23(16S):Abstr. #5533

29 Zervixkarzinom: Brachytherapie obligat in Kombination mit externer Bestrahlung Korpuskarzinom: postop. vaginale BT + externe RT; alternativ intrakavitäre Brachytherapie (statt OP) Prostata-Ca: HDR-Brachytherapie-Boost LDR-Brachytherapie (Jod-125-Permanent-Implanation mit Seeds) als Alternative zur OP Mamma-Ca: Brachytherapie als Boost nach brusterhaltender OP in Kombination mit externer RT alleinige Brachytherapie (Teilbrustbestrahlung) Weichteilsarkome, HNO-Tumore // 114/14

30 Brachytherapie = Bestrahlung von innen Beispiel: endobronchiale Brachytherapie bei stenosierendem Bronchialkarzinom als palliative Maßnahme

31 Brachytherapie Zervixkarzinom: Ring-Stift-Applikation Afterloading = Nachladeverfahren Einbringen von leeren Applikatorschläuchen in den Körper in präformierte Körperhöhlen (Zervix, Corpus uteri, Ösophagus, Bronchus): intrakavitäre Brachytherapie Operativ ins Gewebe implantiert: interstitielle Brachytherapie (z.b. Prostata, Brust) Strahlenquelle wird ferngesteuert in die Schläuche ein- und ausgefahren Vorteil: optimaler Strahlenschutz für Personal // 114/14

32 Applikatorvielfalt für HDR-Afterloading Applikatorvielfalt für HDR-Afterloading

33 Quellenaufbau und Quellengeometrie 3.5 Stahlmantel 1 0,9 0,8 7 0,6 0,5 0,3 Relative Dosis 100% 25% 11% 6% 5.0mm Ir-192 Quelle 0,1 0,6 1.1 Abbildung 2: Aufbau der Ir-192 Afterloading-Quelle (Maßangaben in mm) Abbildung 3: Anisotropie der Ir-192 Afterloading-Quelle in Luft (schematisch)

34 Isodosenverlauf Isodosenverlauf bei bei einer einer intrauterinen intrauterinen Sonde Sonde mit mit Wichtung Wichtung im im Zervixbereich Zervixbereich bei bei Zervixkarzinom Zervixkarzinom

35 Abstandsquadratgesetz

36 Abstandsquadratgesetz: Relative Dosis Relative Dosis 1 1 0,9 0,9 0,8 0,8 0,7 0,7 0,6 0,6 0,5 0,5 0,4 0,4 0,3 0,3 0,2 0,2 0,1 0, Abstand von der Quelle Abstand von der Quelle Oberfläche des Brachytherapie-Applikators

37 Prostata-Ca: TRUS

38 Prostata-Ca: TRUS

39 Treatment Plan

40 Brachytherapy

41 Brachytherapy

42 CT-gesteuerte HDR-Brachytherapie von Lungentumoren und Lungenmetastasen Imamura et al. 1994: CT-guided HDR-brachytherapy for NSCLC, erster Patient Ricke et al., Charité, Chest 2005: Phase-I-Studie,15 Patienten mit 30 Läsionen Pech et al., Strahlenklinik Magdeburg, Strahlenther Onkol Patienten mit 36 Metastasen von met. CRC, Matched-pair-Analyse von CT-geführter Brachytherapie versus ILT (Laser); bessere lokale Kontrolle nach CTBT, 72% versus 44% progressionsfrei aus: Ricke et al., Chest 2005

43 CT-gesteuerte HDR-Brachytherapie von Lungentumoren und Lungenmetastasen