Myeloische Neoplasien POST-ASH 2012

Transkript

1 Myeloische Neoplasien POST-ASH Januar 2013

2 Akute myeloische Leukämien

3 Kaplan-Meier estimates of overall survival after start of therapy. Büchner T et al. JCO 2012;30: by American Society of Clinical Oncology

4 Akute myeloische Leukämie in 2012 Since conventional chemotherapy has probably reached its potential, there is interest in novel treatments, particularly in older patients. A. K. Burnett (Ham-Wasserman Lecture, ASH2012) Konventionelle Chemotherapie hat ihre Möglichkeiten erreicht.

5 Akute myeloische Leukämie Neue Entwicklungen Genotyp spezifische Klassifikation der AML (WHO2008) hat zunehmend spezifische Therapieansätze zur Folge.

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7 Akute myeloische Leukämie alte Probleme < 60 Jahre > 60 Jahre unbefriedigende Ergebnisse bei älteren AML-Patienten

8 Akute myeloische Leukämie Die Zukunft der AML-Therapie? Ergebnisse der Intergroup APL0406 Studie by the Italian-German Cooperative Groups Gimema-SAL-AMLSG

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10 Abstract 673 Final Results of a Phase 2 Open-Label, Monotherapy Efficacy and Safety Study of Quizartinib (AC220) in Patients with FLT3-ITD Positive or Negative Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia After Second-Line Chemotherapy or Hematopoietic Stem Cell Transplantation Mark J. Levis, Alexander E Perl, Hervé Dombret, Hartmut Döhner, Björn Steffen, Philippe Rousselot, Giovanni Martinelli, Elihu H. Estey, Alan K Burnett, Guy Gammon, Denise Trone, Eugen Leo and Jorge E Cortes

11 Studiendesign Patienten mit AML (FLT3-ITD + oder -) n=271 Kohorte 1 (n=134) 60 J, 1. Rezidiv unter 1 Jahr oder refraktär nach Induktion Kohorte 2 (n=137) 18 J, Rezidiv/Refraktär nach 2 Therapielinien FLT3-ITD + (n=92) FLT3-ITD - (n=41) FLT3-ITD + (n=99) FLT3-ITD - (n=38)

12 Studiendesign Abstract 48 Dr. J. Cortes Patienten mit AML (FLT3-ITD + oder -) n=271 Kohorte 1 (n=134) 60 J, 1. Rezidiv unter 1 Jahr oder refraktär nach Induktion Kohorte 2 (n=137) 18 J, Rezidiv/Refraktär nach 2 Therapielinien FLT3-ITD + (n=92) FLT3-ITD - (n=41) FLT3-ITD + (n=99) FLT3-ITD - (n=38)

13 Studiendesign Abstract 48 Dr. J. Cortes Patienten mit AML (FLT3-ITD + oder -) n=271 Abstract 673 Dr. M. Levis Kohorte 1 (n=134) 60 J, 1. Rezidiv unter 1 Jahr oder refraktär nach Induktion Kohorte 2 (n=137) 18 J, Rezidiv/Refraktär nach 2 Therapielinien FLT3-ITD + (n=92) FLT3-ITD - (n=41) FLT3-ITD + (n=99) FLT3-ITD - (n=38)

14 Studiendesign Quizartinib 80 mg/tag Frauen Quizartinib 135 mg/tag Männer Abstract 48 Dr. J. Cortes 28 Tage/Zyklus bis Progress Patienten mit AML (FLT3-ITD + oder -) n=271 Abstract 673 Dr. M. Levis Kohorte 1 (n=133) 60 J, 1. Rezidiv unter 1 Jahr oder refraktär nach Induktion Kohorte 2 (n=137) 18 J, Rezidiv/Refraktär nach 2 Therapielinien FLT3-ITD + (n=92) FLT3-ITD - (n=41) FLT3-ITD + (n=99) FLT3-ITD - (n=38)

15 Studiendesign Quizartinib 80 mg/tag Frauen Quizartinib 135 mg/tag Männer Abstract 48 Dr. J. Cortes 28 Tage/Zyklus bis Progress Studienziel - Wirksamkeit und Verträglichkeit Patienten mit AML (FLT3-ITD + oder -) n=271 der Substanz AC220 (Quizartinib) überprüfen Abstract 673 Dr. M. Levis Kohorte 1 (n=134) 60 J, 1. Rezidiv unter 1 Jahr oder refraktär nach Induktion Kohorte 2 (n=137) 18 J, Rezidiv/Refraktär nach 2 Therapielinien FLT3-ITD + (n=92) FLT3-ITD - (n=41) FLT3-ITD + (n=99) FLT3-ITD - (n=38)

16 Toxizität Grad 3/4 Toxizität Anämie (26%), febrile Neutropenie (25%), Thrombozytopenie (15%), Neutropenie (12%), QTc-Zeit Verlängerung (10%). Bei 10% aller Patienten wurde eine Unterbrechung der Medikation benötigt.

17 Ergebnisse CRc = CR+Cri+CRp

18 Zusammenfassung AC220 Quizartinib, ein hochselektives FLT3-Inhibitor Ca. 50% ORR als Monotherapie Wenig Toxizität Geeignet besonders zur Überbrückung bis SZT

19 Abstract 48 Final Results of a Phase 2 Open-Label, Monotherapy Efficacy and Safety Study of Quizartinib (AC220) in Patients 60 Years of Age with FLT3 ITD Positive or Negative Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia Abstract 674 Constitutively Activating Mutations At the FLT3 Activation Loop Residue D835 Are Associated with Clinical Resistance to AC220

20 Abstract 889 A Randomised Comparison of Clofarabine Versus Low Dose Ara-C As First Line Treatment for Older Patients with AML Alan K Burnett, Nigel H. Russell, Mary Frances McMullin, Jonathan Kell, Sahra Ali, Paul Moreton, Andrew H Wei, Lars Kjeldsen, and Robert K. Hills

21 Design of AML16 nonintensive trial FAILED -Blood. 2008;112(11):Abstract 2962 FAILED - Leukemia. 2011;25(7): FAILED - Blood. 2010;116(21):Abstract 18. Regeln von PaW: - nach 50 und 100 Patienten/Arm interne Analyse Bestätigung, dass die CR Rate verdoppelt werden kann. Status unbekannt Hills R K, Burnett A K Blood 2011;118: by American Society of Hematology

22 Studiendesign Studienziel: Med. Alter 74 J (51-90 J) Nachweis der Überlegenheit von LClo gegenüber Standard LDAC Patienten mit AML n=406 Wheatley (Zytogenetik/Alter/ECOG- Status/Leukozyten/AML novo vs sek.): 3% gut 46% standard 51% schlecht Score de Arm A LDAC (20 mg BID s.c. d1-10), 4 Zyklen Arm B Clofarabin (20 mg/m2 i.v. d 1-5), 4 Zyklen

23 Ergebnisse LDAC LClo CR/CRi 20% 38% Rezivifreies Überleben (2J), jedoch davon Gesamtüberleben 8% 44% 20% 26% 30 Tage Mortalität 13% 18% Grad 3/4 Toxizität

24 Zusammenfassung Bei älteren AML-Patienten, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind: Signifikant besseres Ansprechen unter Clofarabin-Therapie, leider ohne Verbesserung im Gesamtüberleben. LDAC bleibt Standard

25 Abstract 892 A Comparison of Daunorubicin/Ara-C (DA) Versus Daunorubicin/Clofarabine (DClo) and Two Versus Three Courses of Total Treatment for Older Patients with AML and High Risk MDS: Results of the UK NCRI AML16 Trial

26 Plenary session ATRA and Arsenic Trioxide (ATO) Versus ATRA and Idarubicin (AIDA) for Newly Diagnosed, Non High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia (APL): Results of the Phase III, Prospective, Randomized, Intergroup APL0406 Study by the Italian-German Cooperative Groups Gimema-SAL-AMLSG Francesco Lo-Coco, Giuseppe Avvisati, Sonia Maria Orlando, Felicetto Ferrara, Marco Vignetti, Paola Fazi, Eros Di Bona, Giorgina Specchia, Simona Sica, Mariadomenica Divona, Alessandro Levis, Walter Fiedler, Elisa Cerqui, Massimo Breccia, Giuseppe Fioritoni, Helmut R Salih, Christian H. Brandts, Enrica Morra, Marie von Lilienfeld- Toal, Bernd Hertenstein, Mohammed Wattad, Michael Lubbert, Matthias Hänel, Norbert Schmitz, Hartmut Link, Maria Grazia Kropp, Alessandro Rambaldi, Giorgio La Nasa, Mario Luppi, Fabio Ciceri, Michaela Sauer, Hartmut Dohner, Arnold Ganser, Franco Mandelli, Gerhard Ehninger, Sergio Amadori, Christian Thiede, Richard F Schlenk, and Uwe Platzbecker

27 Studiendesign Studienziel: 2. Jahres ereignisfreies Überleben in experimentellem Arm mindestens 80% Patienten mit APL n=162 Primärer Studienendpunkt: ereignisfreies Überleben nach 2 Jahren Sekundäre Studienendpunkte: Gesamtüberleben Leukämie-freies Überleben Kumulative Inzidenz an Rezidiven Molekulares Ansprechen Toxizitätsprofil. Arm A ATO 0.15/kg + ATRA 45 mg/m2 bis CR ATO Mo-Fr 4 Wochen (4 Pause) + ATRA 2 Wochen (2 Pause), insg 7 Zyklen Arm B Standard AIDA (ATRA+Idarubicin) Induktion 3 x Kons. Anthrazyklin + ATRA LD CTX + ATRA Erhaltung

28 Ergebnisse ATO-ATRA n=75 IDA-ATRA n=79 CR n(%) 75 (100%) 75 (95%) Rezivifreies Überleben (2J) 97% 86,7% Toxizität/Komplikationen 1 Patient verstorben bei CR 2 Rezidiven 3 verstorbene in der Induktion, 4 bei CR 4 Rezidiven ATRA-Syndrom, QTc- Verlängerung Fieber, Grad >3 Neutropenie, ATRA- Syndrom, Leberenzyme OS 98,7% 91,1%

29 97% 86,7%

30 98,7% 91,1%

31 Zusammenfassung Bei Patienten mit APL mit niedrigem/intermediärem Risiko: ATO/ATRA Therapie mindestens nicht unterlegen in Vergleich zu IDA/ATRA (EFS 2 Jahre) Geringerer Nebenwirkungsprofil der ATO/ATRA Therapie

32 AML: Aktueller Stand in 2012 Zusammenfassung Zielgerichtete Therapien mit hochspezifischen Inhibitoren finden ihren Stellenwert Die Therapie der AML bei älteren Patienten bleibt ein Problem Beispiel APL: Leukämietherapie ohne konventionelle Chemotherapie ist möglich und vllt. Wegweiser für die Zukunft

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