Universität Heidelberg : Seminar Theoretische Mechanik (WS 08/09) Vortrag: Strukturbildung in der Biologie und Chemie (Carl Pölking)

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1 Universität Heidelberg : Seminar Theoretische Mechanik (WS 08/09) Vortrag: Strukturbildung in der Biologie und Chemie (Carl Pölking)

2 The Big Picture Chance Necessity Lehre der Wechselwirkung von Elementen gleicher Natur innerhalb komplexer, dynamischer Systeme Synergetik Im Folgenden: Betrachtung ausgewählter Systeme aus Chemie und Biologie mithilfe mathematisch - physikalischer, chemisch - biologischer Modellbildung

3 1. Grundlagen zu Chemie, Biologie, Mathematik 2. Belousov-Zhabotinsky-Reaktionen: Brüsselator 3. Morphogenese: Aktivator-Inhibitor-Modell

4 1. Grundlagen zu Chemie, Biologie, Mathematik 2. Belousov-Zhabotinsky-Reaktionen: Brüsselator 3. Morphogenese: Aktivator-Inhibitor-Modell

5 Diffusionsgleichung 1 Eine typische Anwendung der Diffusionsgleichung in der Physik umfasst die Wärmeleitung in Medien. Hier interessant: Sie vermag auch die Ausbreitung einer gelösten Substanz im Solventen zu beschreiben. Mathematische Form: Orts- und zeitabhängiges Skalarfeld (z.b. Konzentration) Diffusionskonstante (systemabhängig) Fundamentallösung im n-dimensionalen Raum: mit

6 Ratengleichung 2 Ratengleichungen finden Anwendung bei gekoppelten chemischen Reaktionen oder auch bei der Beschreibung von An- und Abregungsprozessen in der Atomphysik. Sie besitzen die allgemeine Form: Reaktionsgeschwindigkeit Reaktionsanzahl Konzentration von Substanz i Stöchiometrische Koeffizienten Geschwindigkeitskonstanten Beispiel Wasserstoffoxidation: ; ;

7 Reaktionskinetik 3 Wesentliche Fragestellungen bei chemischen Reaktionen: 1. Wo liegt das Gleichgewicht der Reaktion? 2. Wie schnell stellt sich dieses Gleichgewicht ein? Parameter: Konzentration der Edukte; Temperatur / Druck / Volumen Dazu betrachte Hin-und Rückreaktion: ; c(t) Reaktion 0. Ordnung c(t) Reaktion 1. Ordnung c(t) Reaktion 2. Ordnung t t t

8 Reaktionsthermodynamik 4 Im chemischen Gleichgewicht gilt:. Damit folgt das Massenwirkungsgesetz: Der Wert der Gleichgewichtskonstanten K lässt sich theoretisch mithilfe thermodynamischer Betrachtungen ableiten: Ähnliches gilt für die Geschwindigkeitskonstanten k. Diese hängen mit der mechanisch berechenbaren Aktivierungsenergie (siehe Stoßprozesse) zusammen: Wir können also im Folgenden davon ausgehen, dass die Geschwindigkeitskonstanten sowie die letztlichen Gleichgewichtslagen bei den Reaktionen bekannte Größen darstellen.

9 Morphogenese 5 Grundprinzip der Biologie: Es besteht ein kausales Verhältnis zwischen DNA und Zellwachstum: DNA Transkription RNA Translation Proteine Genregulation Replikation Dennoch: Gleiches Genom bringt unterschiedliche Phänotypen hervor (-> Zwillinge). Die hier ausgezeichnete Schnittstelle ist diejenige zwischen Protein und Proteinwirkung: Proteine Proteinfunktion Es resultiert eine raumzeitliche Strukturbildung in einem so genannten morphogenetischen Feld: Der Konzentrationsgradient eines Morphogens führt zur Zelldifferenzierung. Morphogenese

10 Aktivator-Inhibitor-Modell 6 Prinzip der Morphogenese: Für die Entwicklung differenzierter Strukturen sind Konzentrationsgradienten wenigstens zweier Steuermoleküle, der Morphogene, notwendig. Diese unterteilen wir in zwei Gruppen: Aktivator erzeugt hemmt Inhibitor (autokatalytisch, d.h. selbstverstärkend) (die Aktivatorproduktion hemmend) Insgesamt: Aktivator regional selbstverstärkend, andernorts selbsthemmend (über Inhibitorproduktion) aufgrund vergleichsweise geringer Diffusionskonstante.

11 Aktivator-Substrat-Modell 7 Ein Substrat dient als Nährboden für die Aktivatorbildung. Bei diesem Prozess wird es lokal verbraucht, es entsteht also ein Konzentrationsgefälle, das durch Diffusion aus umliegenden Gebieten wieder abgebaut wird. Substrat erzeugt verbraucht Aktivator (Nährboden für Aktivator) (Bildung verursacht Substratdiffusion)

12 1. Grundlagen zu Chemie, Biologie, Mathematik 2. Belousov-Zhabotinsky-Reaktionen: Brüsselator 3. Morphogenese: Aktivator-Inhibitor-Modell

13 Der Klassiker 1 Typen oszillierender, chemischer Reaktionen: Biologische / Homogene / Heterogene Systeme Die Belousov-Zhabotinsky-Reaktion ist das klassische Beispiel für einen (zeitlich wie räumlich) homogenen chemischen Oszillator:Hier liegen alle Edukte und Produkte in der gleichen Phase vor. Die Bruttoreaktion ist in mehrere Teilschritte zu untergliedern, die die Betrachtung negativer wie positiver Rückkopplungen der Edukte / Produkte untereinander erfordern. Beispiel: Das System ist in einem gleichgewichtsfernen Zustand zu halten, da sonst der zweite Hauptsatz der Thermodynamik ein rasches Einstellen des chemischen Gleichgewichts erzwingt.

14 Modell ohne Diffusion 2 Zur Vorbereitung betrachten wir ein zweistufiges Modell mit autokatalytischem Schritt (1): (1) A + X 2X (2) B + X C Stoffkonzentrationen: [A]=a ; [B]=b ; [C]=c ; [X]=n. Gemäß unserer Randbedingungen halten wir die Konzentrationen der Moleküle A, B, C fest (Fließgleichgewicht, gegebenenfalls Exzess der Edukte). Wir stellen wie angelernt die Ratengleichungen für [X]=n auf: Anpassen der Einheiten (Normierung von k, a) sowie Einführen praktischer Abkürzungen, führt auf die zu lösende Differentialgleichung:

15 Modell ohne Diffusion 3 Unser Ziel ist, das Zeitverhalten des Systems, d.h. die zeitliche Entwicklung von n zu untersuchen. Dazu zwei häufig anzutreffende Fälle: 1. Fall: für => Für erhalten wir eine Lösungsfunktion, die für große t asymptotisch gegen Null geht: Für wird die Gleichung unhandlicher, wir notieren die Lösung nach Definition von und in der etwas unscheinbaren Form, wodurch wir auf folgendes Zeitverhalten stoßen:.

16 Modell ohne Diffusion 4 2. Fall: für. Die Lösung behält im Grunde die Struktur von Fall 1, wir ändern lediglich die Definition von grafisch veranschaulicht.. Unten ist unser Ergebnis Das System strebt also seinen Gleichgewichtspunkt ohne jegliche Oszillation an.

17 Der Brüsselator 5 Obige Reaktion hat ohne Berücksichtigung von Diffusion noch keine Oszillationen zugelassen. Deswegen wenden wir uns nun einem geeigneteren mathematischen Modell zu, dem so genannten Brüsselator, um dieses auf eine vierstufige Reaktion anzuwenden. Der Brüsselator bezieht sich auf folgende Variante einer Belousov-Zhabotinsky-Reaktion: E D autokatalytisch Konzentrationen [A], [B] konstant; E Die zugeordneten Ratengleichungen führen auf unser zu lösendes DGL-System: ;

18 Der Brüsselator 6 Für dieses DGL-System setzen wir uns die Randbedingungen für wie folgt: oder zu:. Mit ersteren Fixierungen finden wir als eine stationäre Lösung. Ziel ist zunächst eine Stabilitätsanalyse: Dazu betrachten wir Auslenkungen q aus dem obigen stationären Zustand heraus, um die obigen Differentialgleichungen um den Gleichgewichtspunkt herum linearisieren zu können: ;.

19 Der Brüsselator 7 Die auf die Linearisierung abgestimmten Randbedingungen lauten ferner: bzw. endlich für Wir greifen weiterhin auf das Standardverfahren zurück. Mit sowie der Matrix erreichen wir für das DGL-System die elegante kompakte Schreibweise. Die adaptierten Randbedingungen erfüllen wir automatisch durch mit dem Laufparameter und dem für die Stabilität maßgeblichen Faktor.

20 Der Brüsselator 8 Setzen wir in ein, erhalten wir ein homogenes lineares Gleichungssystem, das nur dann nicht-triviale Lösungen besitzt, falls die Determinante der Koeffizientenmatrix verschwindet: Dabei haben wir die Abkürzung Polynom verwendet. Es folgt für das charakteristische, mit. Letztlich kommen wir so in Abhängigkeit von der Fixkonzentration [B]=b auf folgende Fälle: Soft-Mode Instabilität: reell, Hard-Mode : komplex, :

21 Der Brüsselator 9 Wir nutzen dieses Ergebnis, um festzustellen, dass nur innerhalb eines definierten Intervalls für die fixierte Konzentration [B] (Achtung: [A] verwenden wir als Bezugspunkt für die Größenordnung von [B]) Instabilitäten, sprich Oszillationen auftreten. Graphische Darstellung zu einer festen Zeit t: [Y] gerade x ungerade x [X] Oben: Einschwingvorgang bei verschiedenen Anfangsbedingungen Ordnungsparameter

22 Zeitliche Oszillation 10

23 Räumliche Oszillation 11

24 Numerische Lösung 12 Indem wir die weiter oben betrachtete Reaktion unter ständigem Rühren ablaufen lassen, müssen wir im mathematischen Modell keine Ortsableitungen mehr berücksichtigen: ;. Numerische Lösung mit k=1, A=1, B=3; rechts eine Automatensimulation mit Diffusion: Y X Experiment Simulation t mit Diffusion

25 Numerische Lösung 13 Rechts eine Simulation auf Basis des Brüsselators, oben das eigentliche Experiment. Spiralförmige Muster treten bei den Berechnungen nicht auf, dafür allerdings charakteristische Wirbel.

26 Der Oregonator 14 Der Oregonator umfasst ein mathematisches Modell für ein fünfstufige chemische Reaktion. Die Ratengleichungen führen auf die Field-Noyes-Gleichungen:

27 1. Grundlagen zu Chemie, Biologie, Mathematik 2. Belousov-Zhabotinsky-Reaktionen: Brüsselator 3. Morphogenese: Aktivator-Inhibitor-Modell

28 Gierer-Meinhardt-Modell 1 Kerneigenschaft des Aktivator-Inhibitor-Modells: Selbsterregung und Selbsterhaltung eines polaren Aktivatorfeldes Zeitlich oszillierende Felder und Wanderwellen aufgrund von Reaktion und Diffusion Folgende Gleichungen beschreiben den Ausgangspunkt des Gierer-Meinhardt-Modells zur Untersuchung morphogenetischer Felder im Eindimensionalen: Aktivatorgleichung: Zerfallsrate Produktionsrate Diffusionsrate Zerfallsrate Inhibitorgleichung: Produktionsrate Diffusionsrate

29 Gierer-Meinhardt-Modell 2 Nun betrachten wir eine planare Oberfläche in der xy- Ebene, sodass gilt:. Ferner macht man sich das Leben einfacher mit den Abkürzungen Unser Differentialgleichungssystem erhält dadurch die nicht ganz unbekannte Form. ; mit den Gleichgewichtslösungen. Zur Stabilitätsanalyse betrachten wir wieder (kleine) Schritte aus dem gefunden Gleichgewicht heraus:.

30 Gierer-Meinhardt-Modell 3 Wir erhalten dadurch ein noch zu linearisierendesgleichungssystem mit der Koeffizientenmatrix. Durch die Linearisierung fällt der Term weg, sodass der Ansatz rechtfertigt erscheint. ge- Wollen wir Ergebnisse für verschiedene Aktivatortypen erzielen, so genügt es im Wesentlichen, den Parameter als variabel zu betrachten. Für eine Soft-Mode Instabilität führt uns das (siehe Vorgehen beim Brüsselator) auf die Gleichungen: ;.

31 Gierer-Meinhardt-Modell 4 Betrachtet man den kritischen und maximalen Wert für, gelangt man zu einer Aussage über D: Um Oszillationen betrachten zu können, muss also gelten, dass der Inhibitor wenigstens um einen bestimmten Faktor schneller diffundiert als der Aktivator:. Wir nehmen nun als Oberfläche ein Rechteck mit den Seitenlängen, an, sodass wir als Lösung rein qualitativ eine Überlagerung räumlicher ebener Wellen mit zeitabhängigen Amplituden erhalten:. Es gelten dabei die Bestimmungsgleichungen für Konzentrations-und Wellenvektor: ;.

32 Aktivatorfelder 5 n:m = 1:1 m = 0

33 Aktivatorfelder 6 n:m = 1:2 n:m = 1:5

34 Aktivatorfelder 7 Oben: Der Inhibitor diffundiert schneller. Deswegen können sich nach und nach neue Maxima der Aktivatorkonzentration in regelmäßigen Abständen bilden. Aktivatorfeld Inhibitorfeld

35 Schalenmuster 8 Wa achstumsrichtung Wachstumskante Oben: Pigmentierung in regelmäßigen zeitlichen Intervallen => Streifen senkrecht zur Wachstumsrichtung Unten: Pigmentierung in regelmäßigen räumlichen Intervallen => Streifen parallel zur Wachstumsrichtung

36 Schalenmuster 9 Zunahme der Aktivatordiffusionskonstante Zeit Position

37 Tiermuster 10 Oliva Porphyria Rabbit Fish Zebra Zur Beschreibung besonders exotischer Muster ist eventuell eine Kombination zwischen Aktivator-Inhibitor- und Aktivator-Substrat-Modell vonnöten.

38 Tiermuster 11 Wirbeltiere besitzen grundsätzlich eine polare Struktur. Dies macht die Entwicklung von Längsstreifen praktisch unmöglich.

39 Hydra 12 Die Hydra (Süßwasserpolype) wird typischerweise wenige Millimeter lang und besteht aus ca Zellen, die sich in 15 Zelltypen untergliedern lassen. Auch diese Tiere weisen eine polare Struktur (Kopf Rumpf Fuß) auf. Bemerkenswert und im Tierreich praktisch einzigartig: 1.) Die Hydra ist in der Lage, sich ständig zu regenerieren, indem sie über Stammzelldifferenzierung beschädigte Zellen ersetzt. 2.) Zellhaufen, die vom Mutterkörper getrennt wurden, sind in der Lage, neue Polypen zu bilden, bzw. finden wieder zusammen. Erklärung mithilfe des Aktivator-Inhibitor-Modells

40 Hydra 13 Die Hydra besitzt ein Kopf und ein Fuß Aktivator-Inhibitor-Paar, deren Quelldichten entlang des Körpers entgegengesetzt gerichtete Gradienten aufweisen. Durchschneiden => Bildung eines neuen Kopfes Zusammengesetzes System => Mehrere Köpfe

41 Quellen- und Literaturangaben Hermann Haken Synergetics An Introduction [Springer-Verlag 1977] Jan Krieger Oszillierende Reaktionen am Beispiel der Belousov-Zhabotinsky-Reaktion [Facharbeit Chemie, 2001] Peter Atkins, Julio De Paula, Arno Höpfner, Michael Baer Physikalische Chemie [Wiley-VCH 2006] Skripte zur Vorlesung Systembiophysik (LMU München); Dozent: Prof. Dieter Braun [WS 07/08] Hans Meinhardt Wie Schnecken sich in Schale werfen [Springer-Verlag, 1997]