High thoughput screening (HTS)
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- Meike Brandt
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1 igh thoughput screening (TS) Urspüngliche Idee: Automatisierter Test von >1000 Verbindungen am target Erfordert die Synthese von entsprechend vielen Verbindungen und die andhabung der Ergebnisse. 1
2 Substanzauswahl für das TS (I) Verschiedene Substanzbibliotheken: general z.b. gegen ganzes Zellassay focused bestimmte Familie von Enzymen targeted ein bestimmtes Enzym Diversität von Substanzbibliotheken Vermeidung von redundanten Verbindungen Verbesserte Trefferwahrscheinlichkeit im TS 2
3 Typische Targets Anteil am menschlichen Genom und Pharmaka am Markt 3
4 Substanzauswahl für das TS (II) Um die Diversität eines Datensatzes bzw. einer erstellten Substanzbibliothek zu berurteilen, muß man die enthaltenen Verbindungen zu Clustern gruppieren diverse library Von einem hit im TS weitere Moleküle desselben Clusters testen. Ein Molekül aus jedem Cluster für TS Die Zuteilung der Moleküle erfolgt anhand ihrer gegenseitigen Ähnlichkeit (Similarität). 4
5 Komponentenauswahl für das igh Throughput Screening (TS) Typischer eadme Filter 5
6 Komponentenauswahl Wieviel Information ist über das target vorhanden? Zunehmende Information X-Ray mit Wirkstoff X-Ray des Proteins Reihe von wirksamen Verbindungen Wenige hits aus TS Kenntnis der Enzymfunktion (z.b. Kinase, GPCR) active site combi chem Docking QSAR, Pharmacophor erstellen TS eadme Filter Erstellen einer virtuellen Bibliothek 6
7 Informationsfluß in einer drug discovery pipeline 7
8 Absorption Wie gelangt der Wirkstoff zum Bestimmungsort? Beim TS wird zunächst die Bioverfügbarkeit vernachlässigt und die volle Dosis der Verbindung im Essay gewährleistet. Dazu werden die Verbindungen in DMS gelöst. 8
9 Klassische und kombinatorische Synthese Klassische Synthese: 2 Me C 3 + Cl Me C 3 1 Edukt * 1 Edukt = 1 Produkt Kombinatorische Synthese: 2 + Cl z.b: 50 Edukte * 20 Edukte = 1000 Produkte Bei mehreren Stufen z.b: 50 * 20 * 20 = Produkte 9
10 Synthesemethoden zur Erzeugung kombinatorischer Bibliotheken (I) Ziel ist es mit derselben chemischen Reaktion möglichst viele Verbindungen zu erhalten. Parallele Synthese (diversity orientiented) S R4 + Cl R4 S + 2, Cl Problem: Viele Reaktionsgefäße notwendig, v.a. wenn die Synthese über mehrere Schritte erfolgt Lösungsansatz: Multikomponentenreaktionen 10
11 istorische Meilensteine (I) A.Strecker (1850) 3 + C + RC R C 2 A.R. antzsch (1890) Cl R CR P. Biginelli (1893) -C
12 istorische Meilensteine (II) C. Mannich (1912) C R4 R4 M. Passerini (1921) C + C + C.T. Bucherer (1934) C C 2 + RC R 12
13 F. Asinger (1958) istorische Meilensteine (III) S R4 R4 S I. Ugi (1959) 2 + C + C + R4C R4 13
14 Synthesemethoden zur Erzeugung kombinatorischer Bibliotheken (II) Ziel ist es mit derselben chemischen Reaktion möglichst viele Verbindungen zu erhalten. Parallele Synthese (diversity orientiented) S R4 + Cl R4 S + 2, Cl Eines der größten Probleme ist die Abtrennung der Produkte aus der Reaktionsmischung, insbesondere bei nicht kristallinen Stoffen und kleinen Mengen. Lösungsansatz: Temporäre Fixierung an einen festen Träger 14
15 Festphasensynthese (I) Fixierung an ein funktionalisiertes Polymerharz (Polystyrolkügelchen) = bead Ph Ph Ph Ph Cl Ph Ph = Cl Cl Quervernetztes Polystyrol (1-1.5% Divinylbenzol) 15
16 Festphasensynthese (II) Ursprünglich entwickelt um langkettige Polypeptide zu erzeugen. Fixierung des Peptids an Polystyrolkügelchen. Ansatz von Merrifield: Cl 1. C-terminale AS Cl AS -geschützt mit Boc 2 + C Lit. R. B. Merrifield J.Am.Chem.Soc. 85 (1963)
17 17 Festphasensynthese (III) Merrifield-Synthese C C F F F DCC TFA 2 F
18 Festphasensynthese (IV) achteile der ursprünglichen Merrifield-Synthese: TFA und F reagieren auch mit manchen Seitenketten Verbesserung: Verwendung von Fmoc anstelle der Boc Schutzgruppe für die Aminosäuren. Fmoc läßt sich mit 20%igem Piperidin abspalten Fmoc Cl Prinzipieller achteil bei langkettigen Peptiden: Unter den wäßrigen Synthesebedingungen kommt es zum hydrophoben Kollaps des Polypeptids was dessen Zugänglichkeit für die Reagentien erschwert. 18
19 Festphasensynthese (V) weitere Linker Cl Merrifield resin Wang resin Me Rink acid linker Me Fmoc Me Me Fmoc geschützter Rink amine linker 19
20 Festphasensynthese(VI) Catch linkers S R S R Base S + R stabil labil R R= ist stabil S Produkt 1. C 2 2 / Et 2 / acetone 2. 3 Kenner safety linker R=C 3 ist labil - Produkt-C Produkt-C 20
21 Festphasensynthese (VII) Abwandlung: split-and-pool strategy Ausgehend von einem Grundgerüst kann so durch splitting in jedem neuen pool das Substitutionsmuster variiert werden Technische Lösung der Abtrennung: magnetic beads 21
22 Synthese von Peptid-Bibliotheken Die Aufteilung der Produkte ermöglicht eine effiziente parallele Synthese, beispielsweise zum Aufbau von orthogonalen Bibliotheken: Systematisches variieren der Aminosäure an der X-ten Position eines Proteins. Erforderlich bei der Epitop-Kartierung an Antikörpern Ac-DVXXXX Peptide Ac-DVPXXX Peptide Ac-DVPDYA-2 Sukzessives Einschränken der aktivesten Aminosäurensequenz (split-and-mix) 22
23 Festphasensynthese (VIII) split-and-mix strategy zum Aufbau von Peptidbibliotheken A B split C A B C combine A B split C AA BA CA AB BB CB CA CB CC Erzeugung von Peptiden mit jeweils gleichem Ende in einer Mischung 23
24 Festphasensynthese (IX) combine A B split C AAA BAA CAA ABA BBA CBA CAA CBA CCA AAB BAB CAB ABB BBB CBB CAB CBB CCB AAC BAC CAC ABC BBC CBC CAC CBC CCC Erzeugung von Peptiden mit jeweils gleichem Ende in einer Mischung 24
25 Synthesemethoden zur Erzeugung kombinatorischer Bibliotheken (II) Für die parallele Synthese zum Aufbau von Substanz- Bibliotheken sind zuverlässige Syntheseschritte erforderlich, die auch von Syntheserobotern ausgeführt werden können, z.b. Reduktive Aminierung Acylierung antzsch-synthese von 2-Aminothiazolen Suzuki-Kopplung (Aufbau einer C-C Bindung) Ugi-Kondensation (Di-Peptide) 25
26 Peptidsynthese / Abfangen an fester Phase (I) Ugi-4-Komponenten Kondensation Die Reaktion eines Isocyanats mit einer Carboxylgruppe und einem Keton führt zu einem α-acyloxy-amid (Passerini Reaktion). Wird zusätzlich ein Amin zugegeben, dann ensteht das entsprechene Bisamid. C 2 C R4 C* - 2 C* R4 achteil: Es gibt nur wenig käufliche Isocyanate Lösung: Verwenden eines universellen Isocyanates, das als Precursor für weitere Produkte dient 26
27 Peptidsynthese / Abfangen an fester Phase (II) Cyclohexenimid als universelles Isocyanid für die Ugi-Kondenation ac / 4 Cl Et 2 / 2 C Ac 2 61% 44% Ermöglicht eine Reihe von Produkten, sowie das Abfangen an einem arz (resin capture) : Keating & Armstrong J.Am.Chem.Soc. 118 (1996) 2574 C tbuk TF Triphosgen DABC, C 2 Cl 2 50% in 2 Stufen C AcCl Me Me 20% TFA Cl / TF C 2 Cl 2 27
28 Peptidsynthese / Abfangen an fester Phase (III) Cyclohexenimid als universelles Isocyanid für die Ugi-Kondenation Weitere Umsetzungsmöglichkeiten der Ugi-Produkte: R5 R6 R5 R6 Cl / Toluene -C 2 2 1,4-Benzodiazepine-2,5-dione Keating & Armstrong J.Am.Chem.Soc. 118 (1996)
29 Anwendungen der Ugi-Kondensation (I) Synthese von lokalen Anesthetica (Morphochem, Munich) + + C Lidocaine C C Lidofenin Pyrrocaine Cl Butanilicaine Cl Clodacaine CMe Tolycaine Trimecaine 29
30 Anwendungen der Ugi-Kondensation (II) Synthese von Thrombin Inhibitoren Insgesamt Produkte aus 12 Aminen, 80 Aldehyden und 16 Isonitrilen C Lit: K. Illgen Chem. Biol. 7 (2000)
31 Kominatorische Dihydropyridine Bibliothek 2 split 10 lots 10 synthons combine pool of 10 enamines split R4 30 lots 3 synthons + Ar-C (10 synthons) Ar R4 TFA Ar screening ipr F CMe R4 deconvolution Me Me 100 products IC 50 (calcium channel) = 14 nm Lit: K.C. icolaou et al. in andbook of Combinatorial Chemistry, VC Wiley (2000) pp
32 Angiotensin converting enzyme (ACE)-emmer Bibliothek Ar-C: C 2 Cl Y: + AAs: Gly Ala Leu Phe R 2 + : Me Me SiMe 2 tbu R Ar + C CMe CMe CtBu CMe R C 3 Y S Ar Cl Thio + Thio: C 2 SAc C 2 C 2 SAc C(Me)C 2 SAc R Thio Ar Y K i (ACE) = 160 pm CMe Lit: M.M. Murphy et al. J.Am.Chem.Soc, 117 (1995)
33 Phosphodiesterase Typ5 (PDE-5)-emmer S sildenafil (Pfizer) S vardenafil (Bayer) tadalafil (Eli Lilly) 33
34 Tamoxifen Synthese B B I Me 2 B PdCl 2 (PPh 3 ) 2 Suzuki-Kopplung Me 2 I TFA PdCl 2 (PPh 3 ) 2 Me 2 2 Tamoxifen 34
35 Reaktionen an stationärer Phase Abfangen von Überschuß an stationärer Phase A + excess B A-B + B X A-B + X B Analog anwendbar zum Abfangen von ebenprodukten äufig werden dazu Ionenaustauschersäulen benutzt Produkt + S 3 - S 3-2 R 3 Amberlite resin + Produkt + R 3 / Me - 2 R S 3 - Polymer-assisitierte Reinigungsverfahren: J.J. Parlow et al. Current pin. Chem. Biol. 3 (1999)
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