Statistische Analyse eines multivariaten Continuation Ratio-Models mit Standardwerkzeugen

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1 Statistische Analyse eines multivariaten Continuation Ratio-Models mit Standardwerkzeugen Ein Regressionsmodell für korrelierte ordinale Daten Jürgen Wellmann Institut für Epidemiologie und Sozialmedizin, Universität Münster 20. November 2009

für korrelierte ordinale Daten Jürgen Wellmann Institut für

2 Hintergrund Altersabhängige Makuladegeneration Münsteraner Altern- und Retina Studie (MARS) Die»Werkzeuge«Alternating Logistic Regression Continuation Ratio Modell (CRM) Ein bivariates CRM Ein Beispiel aus MARS Versuch einer Simulation Erweiterungen Mehr als zwei Beobachtungen pro Cluster Wiederholte Cluster

Ratio Modell (CRM) Ein bivariates CRM Ein Beispiel aus MARS Versuch einer

3 Altersabhängige Makuladegeneration (AMD) Degenerative Erkrankung der Netzhaut, insbesondere der Makula (Gelber Fleck) Häuge Ursache von Einschränkungen der Sehfähigkeit in höherem Alter (in industrialisierten Ländern) Wird in verschiedene Stadien eingeteilt, etwa gesund, Frühform, Spätform Verlauf der Erkrankung: Verschlechterung von Stadium zu Stadium oder Stillstand, aber (unbehandelt) keine Verbesserung

industrialisierten Ländern) Wird in verschiedene Stadien eingeteilt, etwa gesund, Frühform, Spätform

4 Abbildung: Healthy retina

5 Abbildung: Early ARM with drusen

6 Abbildung: Late ARM (choroidal neovascularization)

7 Abbildung: Late ARM (geographic atrophy)

8 Abbildung: Range of vision of an AMD patient

9 Münsteraner Altern- und Retina Studie (MARS) Ziel Risikofaktoren für Fortschreiten der AMD identizieren Ort Münster und Umgebung Teilnmehmer 1,063 Probanden zu Anfang, 5882 Jahre alt Überwiegend Patienten aus Augenarztpraxen mit Anzeichen von AMD etwa 20% gesunde Probanden Ausschlusskriterium: Engwinkelglaukom Principal investigators Prof. Dr. Hense (Uni Münster), Prof. Dr. Pauleikho (St. Franziskus-Hospital Münster)

Augenarztpraxen mit Anzeichen von AMD etwa 20% gesunde Probanden Ausschlusskriterium: Engwinkelglaukom

10 Erhebungen bei MARS MARS 1 Juni 2001 Nov. 2003, n = MARS 2 Nov Juni 2006, n = 828 MARS 3 Feb Ende 2009, n = 425+ Wiederholte Erhebungen an denselben Probanden Unter anderem Befundung des AMD-Status

11 Alternating Logistic Regression (ALR) Regressionsansatz für korrelierte binäre Zielvariablen aus dem Bereich Generalized Estimation Equation (GEE) Verwendet zwei Regressionsmodelle Generalisiertes Lineares Modell (GLM) für Eekt von festen Einussgröÿen auf Zielvariable Modell für Odds Ratios innerhalb der Cluster (entspricht der working correlation matrix bei GEE) [Carey et al., 1993]

Generalisiertes Lineares Modell (GLM) für Eekt von festen Einussgröÿen auf Zielvariable Modell

12 Notation für ALR Binäre Zielvariablen Y ij (j-te Beobachtung aus Cluster i, i = 1,..., m, j = 1,..., n i ), Cluster unabhängig Einussvariablen x ij, Parametervektor β, Linkfunktion g (etwa g(u) = ln( u /1 u) = logit(u) logistische Regression). Einussvariablen z ijk, Parametervektor α OR i(j,k) = Pr(Y ij = 0, Y ik = 0) Pr(Y ij = 1, Y ik = 1) Pr(Y ij = 1, Y ik = 0) Pr(Y ij = 0, Y ik = 1) Modellgleichungen ALR g(pr(y ij = 1)) = x ij β, j = 1,..., n i ) ln (OR i(j,k) = z ijk α, j, k = 1,..., n i, j < k, i = 1,..., m

13 Unabhängige ordinale Beobachtungen [Moers, 1999]

14 Continuation Ratio Model (CRM) Modell für ordinale Zufallsvariable Y Diskrete Überlebenszeiten Hazardrate von Y ist h(s) = Pr(Y = s Y s). Cox [1972]: h(s) 1 h(s) = h 0(s) 1 h 0 (s) exp(x β) mit baseline hazard h 0 (s). Continuation Ratio model (Forward) Continuation Ratio c(s) = 1 h(s) = Pr(Y > s Y s) Modell logit(c(s)) = β s + x β oder mit anderer Linkfunktion g

Cox [1972]: h(s) 1 h(s) = h 0(s) 1 h 0 (s) exp(x β) mit baseline hazard h 0 (s).

15 Likelihood für CRM Ausprägungen von Y sind s = 1,..., C + 1. c(s) = Pr(Y s + 1 Y s), s = 1,..., C, c(c + 1) := 0 Pr(Y = s) = Pr(Y 1,..., Y s, Y < s + 1) Satz von der totalen Wahrscheinlichkeit = Pr(Y 1) Pr(Y 2 Y 1) Pr(Y 3 Y 2, Y 1) Pr(Y s Y s 1,..., Y 1) Pr(Y < s + 1 Y s,..., Y 1) s 1 = (1 c(s)) c(t), s = 1,..., C + 1. t=1

16 Berechnung des ML-Schätzers für CRM mittels»data expansion«seien Y 1,..., Y m unabhängige ordinale ZVen. Für Analyse mit CRM erstelle von jeder Beobachtung (Y i, x i ) Kopien mit bedingt unabhängigen Hilfsvariablen { 1, Y W i (s) = i > s 0, Y i = s, s = 1,..., min{c, Y i} als binären Zielvariablen und identischen Einussvariablen. Wende darauf GLM für unabhängige binäre Variablen an, wobei Stadium s weitere, kategorielle Einussvariable ist (sorgt für Parameter β s ).

W i (s) = i > s 0, Y i = s, s = 1,..., min{c, Y i} als binären Zielvariablen und identischen Einussvariablen.

17 Data expansion für Zielvariable mit vier Kategorien Stadium Y i s W i (1) W i (2) W i (3) 3 0 1

18 Zwei Beobachtungen pro Cluster

19 Odds Ratios für mehrere ordinale Zufallsvariablen Outcomes Y ij {1,..., C + 1}, i = 1,..., m, j = 1,..., n i OR i(j,k) (s, t) = Pr(Y ij = s, Y ik = t) Pr(Y ij > s, Y ik > t) Pr(Y ij > s, Y ik = t) Pr(Y ij = s, Y ik > t) i = 1,..., m, j, k = 1,..., n i, j < k, s, t = 1,..., C Clayton-Oakes cross-product ratios [Heagerty and Zeger, 2000]

20 Beispiel aus MARS Verteilung der AMD-Stadien nach Auge linkes rechtes Auge Auge gesund früh spät Summe gesund früh spät Summe ( ) ÔR(1, 1) = ( )(73 + 5) 73( ) ÔR(1, 2) = ( )5 6,3 22,7

428 spät 10 87 89 186 Summe 238 462 173 873 181(302 + 79 + 87 + 89)

21 Beispiel Mars, Odds Ratios roh rechts, t CRM+ALR links, s ,7 6,3 22,7 3,9 (95% KI) (15,533,2) (2,515,9) (15,533,2) (2,75,6) 2 2,2 3,9 1,7 3,9 (95% KI) (1,14,4) (2,75,8) (1,22,3) (2,65,8)

22 SAS-Code PROC GENMOD DATA=crm DESCENDING; CLASS id seite stage; MODEL worse = seite stage seite*stage / DIST=BIN; REPEATED SUBJECT=id / WITHINSUBJECT=seite*stage LOGOR=ZREP( (1 2) , /* Links >1, Links >2 */ (1 3) , /* Links >1, Rechts>1 */ (1 4) , /* Links >1, Rechts>2 */ (2 3) , /* Links >2, Rechts>1 */ (2 4) , /* Links >2, Rechts>2 */ (3 4) ); /* Rechts>1, Rechts>2 */ RUN;

23 Daten simulieren Vierfeldertafel: Aus Randhäugkeiten und Odds Ratio lassen sich die einzelnen W.-keiten berechnen (Dale, 1986) Random Walk Starte mit gesundem Augenpaar, Generiere Indikator für Verschlechterung links und Verschlechterung rechts anhand der W.-keiten einer Vierfeldertafel (s. o.) mit continuation ratios (als Randwahrscheinlichkeiten) und Odds Ratio aus Modell. Generiere weitere Verschlechterungen, wenn zugelassen Stopp, wenn keine Verschlechterung mehr zugelassen

24 Beispiel für Simulationslauf Berechne Pr(Y i1 = 1, Y i2 = 1), Pr(Y i1 = 1, Y i2 > 1), Pr(Y i1 > 1, Y i2 = 1), Pr(Y i1 > 1, Y i2 > 1). Erzeuge W i1 (1) und W i2 (1), etwa W i1 (1) = 0 und W i2 (1) = 1. Damit liegt Y i1 = 1 fest. Brauche Pr(Y i2 = 2 Y i2 2, Y i1 = 1) = Pr(Y i2 = 2, Y i1 = 1) Pr(Y i1 = 1) Pr(Y i2 > 2 Y i2 2, Y i1 = 1) = Pr(Y i2 > 2, Y i1 = 1) Pr(Y i1 = 1) Entscheide damit, ob weitere Verschlechterung von Y i2 möglich ist

25 Mehr als zwei Beobachtungen pro Cluster [Moers, 1999]

26 »Map data«psychologisches Experiment mit m = 89 Kindern Versuchsaufbau: Eine Reihe von Verstecken, in einem ist ein Spielzeug. Alle Verstecke sind auf Karte eingezeichnet, inklusive Lage des Spielzeugs Exposition: 43 Kinder erhalten auf Kopf stehende Karte, 46 korrekte Karte Outcome Y = s, Kind ndet Spielzeug bei Versuch s {1, 2, 3}; Y = 4: Nicht erfolgreich in drei Versuchen n i = 10 Durchgänge pro Kind Frage: Ändert sich Erfolg mit Anzahl der Durchgänge?

27 Modell für log-odds-ratios, identisch für alle (j, k) ( ) γ i(j,k) (s, t) = ln OR i(j,k) (s, t) j, k s, t γ(1, 1) γ(1, 2) γ(1, 3) γ(1, 1) γ(1, 2) γ(1, 3) γ(2, 1) γ(2, 2) γ(2, 3) γ(2, 1) γ(2, 2) γ(2, 3) 3 γ(3, 1) γ(3, 2) γ(3, 3) γ(3, 1) γ(3, 2) γ(3, 3) γ(1, 1) γ(1, 2) γ(1, 3) γ(2, 1) γ(2, 2) γ(2, 3) 3 γ(3, 1) γ(3, 2) γ(3, 3)

28 SAS-Code für Z-Matrix Sei n = max i n i der Umfang des gröÿten Clusters DATA zrep; ARRAY z { C, C } z11 - zcc; DO j=1 TO n ; DO s=1 TO C ; DO k=j TO n ; DO t=1 TO C ; IF (t>s OR k>j) THEN DO; DO u = 1 TO C ; DO v = 1 TO C ; IF k>j THEN z{u,v}=(u=s)*(v=t); ELSE z{u,v}=0; END; END; OUTPUT; END; END; END; END; END; RUN;

29 Modellierung der map data Modell für Outcome Unterschiedliche Intercepts für Stadium Quadratische Funktion von j = Nummer des Durchgangs Jeweils andere Parameter für Karte richtig herum und auf Kopf Modelle für Odds Ratios 1. γ(s, t) α 2. γ(s, t) = α 1 + α 2 s t 3. γ(s, t) = γ(t, s)

30 Ergebnisse Modell 1 Heagerty/Zeger CRM-ALR Schätzer StdErr Schätzer StdErr r0.c r0.c r0.c r0.trial r0.trial r1.c r1.c r1.c r1.trial r1.trial Alpha

31 Ergebnisse Modell 2 Heagerty/Zeger CRM-ALR Schätzer StdErr Schätzer StdErr r0.c r0.c r0.c r0.trial r0.trial r1.c r1.c r1.c r1.trial r1.trial Alpha Alpha

32 Ergebnisse Modell 3 Heagerty/Zeger CRM-ALR Schätzer StdErr Schätzer StdErr r0.c r0.c r0.c r0.trial r0.trial r1.c r1.c r1.c r1.trial r1.trial Alpha Alpha Alpha Alpha Alpha Alpha

33 Wiederholte Erhebungen an Probanden (Augenpaaren)

34 Ausblick MARS erhebt Cluster (Augenpaare) drei mal Modelliere serielle Korrelation durch Markow-Modell: Status zur letzten Ergebung ist Einussvariable für aktuelle Erhebung Erste Ergebung liefert somit keine Outcomes Da AMD irreversibel, fange Reiher der Indikatorvariablen für Verschlechterung immer erst bei Stadium der letzten Erhebung an ALR-Teil wie bisher

35 Diskussion Modell interessant, da continuation ratios interpretierbar, besonders bei irreversibler Erkrankung Modell erweiterbar mit Wechselwirkungen Stadium Einussvariablen Programmierung mit Standardsoftware scheint praktikable Approximation an Heagerty and Zeger [2000] zu sein. Genaueres noch unklar

36 V. Carey, S. L. Zeger, and P. Diggle. Modelling multivariate binary data with alternating logistic regressions. Biometrika, 80(3): , D. R. Cox. Regression models and life-tables (with discussion). J R Statist Soc B, 34(2):187220, P. J. Heagerty and S. L. Zeger. Multivariate continuation ratio models: Connections and caveats. Biometrics, 56(3):719732, Sept doi: /j X x. W. Moers. Die 13 1 /2 Leben des Käpt'n Blaubär. Eichborn Verlag, Frankfurt a. M., ISBN

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