Thema: Behandlung des CV Risikos bei Typ 2 Diabetes Sicht des Kardiologen

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1 OmniaMed AKADEMIE Thema: Behandlung des CV Risikos bei Typ 2 Diabetes Sicht des Kardiologen Autor: Prof. Dr. med. Christian A. Schneider Stand: November 2016 Sponsor: Boehringer Ingelheim GmbH & Co. KG Prof. Dr. med. Christian A. Schneider ist niedergelassener Kardiologe an der PAN Klinik in Köln. 1 Einleitung Die Behandlung von Patienten mit Typ 2 Diabetes mit einem kardiovaskulären Risiko ist in der kardiologischen Facharztpraxis ein wichtiges Thema. Oftmals steht dabei die kardiologische Therapie im Vordergrund und die Behandlung des Diabetes wird eher dem Hausarzt oder dem Diabetologen zugeordnet. In letzter Zeit wurden Ergebnisse aus Endpunktstudien zur Diabetestherapie veröffentlicht, die auch für den Kardiologen sehr interessant sind. Es gibt moderne Therapieoptionen, die erwartungsgemäß nicht nur den Blutzuckerspiegel günstig beeinflussen, sondern auch das kardiovaskuläre Risiko der Patienten deutlich reduzieren können. 2 Statement Ich glaube es ist wichtig, wenn man als Arzt und Referent über ein solches Thema spricht, ganz klar die Grenzen zu sehen. Ich habe für Sie deshalb ein meiner Meinung nach sehr interessantes Zitat von Herrn Watzlawik ausgesucht: Der Glaube, dass die eigene Sicht der Wirklichkeit die Wirklichkeit schlechthin bedeute, ist eine gefährliche Wahnidee. Das ist natürlich meine Meinung, die ich Ihnen vorab anbiete. Man muss als Wissenschaftler immer vorsichtig sein in der Formulierung, aber ich glaube die Dinge, die ich Ihnen jetzt zeige, sind von immenser Bedeutung für Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und auch für uns als Kardiologen. 3 Typ 2 Diabetes und Risiko 3.1 Multimorbidität und Mortalität Wenn man sich der Frage nähert, warum Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus so ein hohes Risiko haben, sind zwei Studien interessant, die ich Ihnen zeigen möchte. Die erste Studie ist eine große epidemiologische Analyse, die im Jahr 2015 im JAMA veröffentlicht worden ist [18]. Abb.1 Modeling of years of life lost by disease status of participants at baseline compared with those free of Diabetes, Stroke and Myocardial infarction (MI) Quelle: adaptiert nach The emerging risk factor collaboration [18] 1

2 Was wir in Abbildung 1 sehen können, sind Analysen über die Anzahl von Lebensjahren, die ein Patient verliert, wenn er eine der aufgezeigten Erkrankungen hat. Als Beispiel haben wir auf der linken Seite die Analysen für Männer und rechts für Frauen. Wenn wir uns jetzt einmal auf die Graphen mit den offenen Kreisen konzentrieren: es handelt sich um Männer und Frauen mit Diabetes mellitus. Auf der x-achse ist das Lebensalter aufgetragen, in dem die Erkrankung dokumentiert wurde. Beispiel: Wir sehen einen Patienten mit 55 Jahren, der allein durch die Diagnose Diabetes mellitus 5 bis 7 Jahre seiner Lebenszeit verliert im Vergleich zu Personen, die diese Erkrankung nicht haben. Schaut man weiter oben, das sind hier die Graphen mit den gefüllten Kreisen, das sind Patienten mit Diabetes mellitus, sie bereits einen Herzinfarkt erlitten haben. Und bleiben wir wieder bei dem Beispiel des 55jährigen, der bei der Diagnose Diabetes und Myocardinfarkt 55 Jahre alt war, dann verliert er durch diese Erkrankungen sage und schreibe 10 bis 15 Jahre an Lebenserwartung. Ich denke, das sollte uns wirklich zum Nachdenken bringen und dazu, dass wir überlegen, wie wir solche Erkrankungen möglichst frühzeitig diagnostizieren und behandeln und was wir tun können, damit sich die Prognose dieser Patienten verbessert. Das gleiche gilt natürlich auch für Frauen, wie Sie an der Grafik auf der rechten Seite erkennen können. Auch da finden sich dramatische Reduktionen der Lebenserwartung bis zu einem Alter von 80 bis 85 Jahren hinauf. Das heißt, der Patient mit Diabetes mellitus, insbesondere mit Diabetes mellitus und Myocardinfarkt oder Schlaganfall hat ein massiv erhöhtes Risiko, frühzeitig und zu früh zu versterben. 3.2 PARADIGM: Diabetes und Herzinsuffizienz Die Reduktion der Lebenserwartung ist der eine Aspekt. Und ein weiterer interessanter Aspekt, über den in den letzten zwei bis drei Jahren besonders intensiv diskutiert wird, ist der Zusammenhang zwischen Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz. Dazu gibt es eine ganz aktuelle Untersuchung, die ich Ihnen hier einmal mitgebracht habe und die in diesem Jahr veröffentlicht wurde [11]. Es sind Daten aus der PARADIGM-Studie und es handelt sich um ein modernes Therapiekonzept für Patienten mit symptomatischer systolischer Herzinsuffizienz, auf das ich hier nicht näher eingehen möchte. Ich möchte Ihnen aber eine Analyse aus dem PARADIGM-Kollektiv zur Gesamtsterblichkeit in unterschiedlichen Patientengruppen zeigen. Abb.2 Risk related to Pre-Diabetes mellitus and Diabetes mellitus in Heart failure with reduced Ejection Fraction insights from prospektive comparison of ARNI with ACEi to determine impact on global Martaity and Morbidity in Heart Failure Trial (PARADIGM Study) Quelle: adaptiert nach Kristensen et al [11] 2

3 Sie sehen in Abbildung 2 eine gelbe und eine grüne Linie und Sie erkennen, dass die Gesamtsterblichkeit dieser Patienten mit diagnostiziertem oder nicht diagnostiziertem Diabetes mellitus nach drei Jahren etwa 25 Prozent beträgt. Das heißt, acht Prozent Sterblichkeit pro Jahr bei Patienten mit Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz. Das sind sehr beeindruckende Zahlen, die an die Sterblichkeit bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen heranreichen. Nicht nur der Myocardinfarkt und der Schlaganfall, sondern auch die Herzinsuffizienz limitiert massiv die Lebenserwartung der Patienten mit Diabetes mellitus. Ich glaube, das sollte man im Kopf behalten, wenn man über moderne Therapieoptionen von Patienten mit Diabetes mellitus spricht, dass auch die bei diesen Patienten sehr häufig vorkommende Herzinsuffizienz ein relevanter Parameter für die Entscheidung ist, welche Therapieoption bei diesen Patienten eingesetzt werden soll. 3.3 Risikoreduktion bei Typ 2 Diabetes Es geht ja um das kardiovaskuläre Risiko und darum, wie ich durch eine optimierte Therapie dieses Risiko der Patienten vermindern kann. Es gibt verschiedene Optionen für eine optimale Therapie. Es geht natürlich um Verhaltensänderung, es geht um die Hemmung von Thrombocyten, es geht um Blutdrucksenkung. Alles wichtige Dinge, auf die ich jetzt im Einzelnen aber nicht eingehen werde. Es geht natürlich zur Prognoseoptimierung um LDL-Cholesterinsenkung und um Blutzuckersenkung. Manche unserer Patienten haben eine so schwere koronare Herzerkrankung, dass sie revaskularisiert werden müssen. Auch diese Patienten profitieren prognostisch von einer Revaskularisation. Ich möchte mich im folgenden auf zwei Aspekte konzentrieren: der eine ist die Senkung des LDL-Cholesterins und der andere die Blutzuckersenkung. Von beiden Optionen wissen wir, dass sie die Prognose von Patienten mit Diabetes mellitus deutlich verbessern können. 4. Option LDL-Cholesterinsenkung 4.1 ESC Guidelines und Zielwerte Hyperlipidämie Wir wissen seit langem, dass Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen von einer intensiven Senkung des LDL-Cholesterins profitieren. In den europäischen Leitlinien zur Prävention, 2016 in Rom vorgestellt, ist das noch einmal zusammengefasst [4]. Bei Patienten mit Diabetes mellitus und Endorganschäden wird ein LDL-Cholesterin von kleiner 70 mg/dl gefordert, bei Diabetikern ohne weitere Risikofaktoren von kleiner 100 mg/dl. Wir wissen das, die Umsetzung ist nicht optimal, aber wenn man über Risikoreduktion beim Diabetiker spricht, muss man ganz klar auch über das LDL-Cholesterin sprechen. Dazu noch ein weiteres Chart und dann wenden wir uns der Option Blutzuckersenkung zu. 4.2 IMPROVE-IT Abbildung 3 zeigt Daten aus der IMPROVE-IT-Studie. In dieser Studie wurde die Risikoreduktion durch intensive LDL-Cholesterinsenkung bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom analysiert. Der eine Arm wurde mit Simvastatin behandelt, der andere Arm mit Simvastatin plus Ezetimib. Der beeindruckende Unterschied zwischen Patienten mit und ohne Diabetes mellitus ist in der Mitte der Abbildung dargestellt. Es wurde gezeigt, dass die Kombination aus Simvastatin und Ezetimib gegenüber Simvastatin alleine das Risiko signifikant um absolut 5,5 Prozentpunkte reduziert. Wichtig an dieser Darstellung ist aber, dass selbst wenn der Patient mit Diabetes mellitus eine optimale Kombinationstherapie zur Senkung des LDL- Cholesterins hat in der IMPROVE-IT-Studie hatte die Kombigruppe ein LDL-Cholesterin von ungefähr 52 mg/dl bleibt trotzdem ein residuales Risiko von 40 Prozent Ereignisrate in den nächsten 7 Jahren oder von 5 bis 6 Prozent pro Jahr übrig. Wir können also nicht sagen, dass sich für den Patienten bei einem hyper-optimalen LDL-Cholesterin das Thema kardiovaskuläre Ereignisse erledigt hat, das stimmt also auf keinen Fall. 3

4 Abb.3 Die wichtigsten vordefinierten Subgruppen aus IMPROVE-IT Quelle: adaptiert nach Cannon et al [1] Und hier ist jetzt die Frage, was passieren muss, um das Risiko noch weiter zu reduzieren? Können wir noch etwas dazu beitragen? Natürlich wird unter dem Stichwort PCSK9-Inhibitoren versucht, mit noch stärkerer LDL-Cholesterinsenkung in diesen Kontext einzugreifen und wir werden hierzu im nächsten Jahr Daten sehen. Im Moment ist das aber unklar. Wir können jetzt nur sagen, dass bei 50 bzw. 52 mg/dl LDL-Cholesterin noch ein veritables Restrisiko übrigbleibt. Wie können wir damit umgehen? Ich finde es spannend, das in den letzten zwei Jahren zwei große Studien veröffentlicht wurden, die LEADER-Studie und die EMPA-REG-OUTCOME -Studie, die gezeigt haben, dass wir auch mit blutzuckersenkenden Medikamenten das Risiko günstig beeinflussen können. Die LDL-Senkung ist also gesetzt und findet sich in allen Leitlinien wieder. Wir sind darin noch nicht sehr gut, wenn man sich dazu die Daten zur Versorgung in Deutschland anschaut, aber jetzt wenden wir uns der Blutzuckersenkung zu und was wir damit für die Risikopatienten gegebenenfalls erreichen können. 5 Option Blutzuckersenkung 5.1 Diabetestherapie und Herzinsuffizienzrisiko Es gibt sehr viele blutzuckersenkende Medikamente, die in unterschiedliche Wirkstoffklassen eingeteilt werden. Eine ganz aktuelle Arbeit aus dem British Medical Journal zeigt, wie wir das kardiovaskuläre Risiko von Patienten mit Diabetes mellitus durch die Wahl des blutzuckersenkenden Medikaments beeinflussen können [8]. Es handelt sich um eine Datenbankanalyse der Hausärzte in England. Wir reden hier über 1243 Hausarztpraxen und fast Personen die analysiert wurden. Das Alter betrug im Mittel 63 Jahre, 5 Jahre davon mit Diabetesmedikation. Also Parameter, die auch unser Patientenkollektiv gut widerspiegeln. Die Fragestellung war, wie beeinflussen unterschiedliche Medikamentenklassen zur Blutzuckersenkung das Risiko der Patienten? Es zeigte sich, dass wir die Prognose sehr wohl günstig als auch ungünstig beeinflussen können. Für Sulfonylharnstoffe und für Insuline ergab sich ein signifikant erhöhtes Risiko für die Gesamtsterblichkeit. Die adjusted hazard-ratio betrug 1,10 oder 1,47. Auf der anderen Seite geht die Therapie mit Glitazonen, Gliptinen und Metformin mit einem deutlich niedrigeren Sterberisiko einher. Das ist für den einen oder anderen vielleicht eine Überraschung, der sich sagt na ja, diese Medikamente senken ja alle mehr oder weniger gut die Blutzuckerwerte, da wird es schon keine Unterschiede geben. Wir wissen seit vielen Jahren und das hier ist die aktuellste dieser Untersuchungen, dass das einfach nicht stimmt: wir können durch die Wahl der blutzuckersenkenden Medikamente die Prognose sehr wohl beeinflussen! Das gilt für die Gesamtsterblichkeit, das gilt aber auch für die Herzschwäche und das gilt auch für weiter gefasste kardiovaskuläre Erkrankungen. Das Muster ist immer 4

5 gleich. Die insulinotrope Therapie mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin bei den britischen Patienten durch ihre Hausärzte hat in dieser sehr großen Analyse offensichtlich einen ungünstigen Effekt. Nun ist das keine prospektive randomisierte Studie, aber sie soll uns für die Frage sensibilisieren, ob wir durch blutzuckersenkende Medikamente die Prognose günstig oder ungünstig beeinflussen können. Wir können nicht einfach über diese Daten hinweggehen und sagen, egal womit, Hauptsache der Blutzucker ist gesenkt. 5.2 Endpunktstudien bei Diabetes mellitus Ich hatte bereits erwähnt, dass es eine Reihe von Studien gibt, die sich mit der Frage beschäftigt haben, ob wir bei Patienten mit Diabetes mellitus die Prognose günstig beeinflussen können. In den letzten Jahren haben wir viele neutrale Studienergebnisse ertragen müssen [7,12,15,16,17,19]. Mit Ausnahme der UKPDS-Studie [9] und der PROactive-Studie [3] haben alle anderen Studien nicht zeigen können, dass die zusätzliche Therapie mit moderneren blutzuckersenkenden Medikamenten die Prognose günstig oder ungünstig beeinflusst. Sie sind neutral. Natürlich waren diese Studien primär als sogenannte Sicherheitsstudien angelegt, aber wir reden über wirklich große Kollektive und wenn man in die Publikationen hineinschaut sieht man, dass in diesen Studien natürlich auch eine Überlegenheitsanalyse mit angelegt war. Das war in den letzten Jahren also eher enttäuschend, so dass gerade auch viele Kardiologen gesagt haben, dass die Blutzuckersenkung für mikrovaskuläre Endpunkte gut sein mag, aber nicht für makrovaskuläre Endpunkte oder für die Gesamtüberlebensrate. 5.3 LEADER-Studie Jetzt sind wir meines Erachtens in einer deutlich komfortableren Lage. In den letzten 12 Monaten wurden zwei Studien veröffentlicht, die LEADER-Studie mit Liraglutid [13], also einem zu injizierenden GLP-1- Agonisten und die EMPA-REG-OUTCOME -Studie mit Empagliflozin [20], einem oral einzunehmenden SGLT2-Rezeptorantagonisten. Über diese beiden Studien möchte ich berichten. Die LEADER-Studie hat zum ersten Mal gezeigt, dass wir die Prognose mit einem zu injizierenden GLP1-Agonisten günstig beeinflussen können. Dass Interessante sowohl an der LEADER-, als auch an der EMPA-REG-OUTCOME - Studie ist, dass diese Risikoreduktion nicht mit massiven Senkungen des HbA 1c einhergeht. In Abbildung 4 sieht man die Veränderungen des HbA 1c über 54 Monate in der Liraglutid- und in der Placebogruppe sehr schön. Initial kommt es zu einer deutlichen Senkung und dann im weiteren Verlauf über die vielen Monate zu einer Annäherung der beiden Kurven. Zum Schluss bleibt nur noch ein kleiner Unterschied von 0,4 Prozent im HbA 1c übrig. 5

6 Abb.4 HbA 1c-Verlauf in der LEADER-Studie (Daten sind geschätzte Mittelwerte vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Studienende (EOT). Δ, geschätzter Behandlungsunterschied; EOT, end of trial/studienende; HbA 1c, glykiertes Hämoglobin; KI, Konfidenzintervall) Quelle: modifiziert nach Marso et al [13] Und obwohl das so ist, ist die Prognose der Patienten deutlich besser, die mit Liraglutid behandelt wurden. Die Gesamtsterblichkeit wurde in dieser Studie durch Liraglutid deutlich und statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo um 15% reduziert. Das sind gute Nachrichten für Patienten mit kardiovaskulären Begleiterkrankungen, die in der LEADER-Studie untersucht wurden. Allerdings gehen die Sterblichkeitskurven von Placebo- und die Liraglutid erst nach 18 Monaten auseinander, wie man am blauen Pfeil in Abbildung 5 sieht. Es vergehen also anderthalb Jahre, bis die Wirksamkeit von Liraglutide sichtbar wird. Das ist interessant im Vergleich zur EMPA-REG-OUTCOME -Studie. Abb.5 Liraglutide and cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes Quelle: modifiziert nach Marso et al [13] Für die LEADER-Studie ist es vielleicht noch interessant, nach dem möglichen Mechanismus für den günstigen Effekt auf die Prognose zu fragen. Hier wird derzeit viel diskutiert. Ich finde interessant, dass die Inzidenz der Hypoglykämien bei den Patienten, die mit Liraglutid behandelt wurden, signifikant niedriger war und ich glaube, dass das eine Teilursache des günstigen Effektes ist. Diabetiker, die weniger Hypoglykämien erleiden müssen, haben eine günstigere Prognose, weil wir wissen, dass Hypoglykämien mit tödlichen Rhythmusstörungen und mit Herzinfarkten einhergehen können, die durch die Aktivierung der adrenergen Systeme induziert werden. Das ist ein möglicher Effekt, der auch beim Empagliflozin wichtig sein könnte. 6

7 5.4 EMPA-REG OUTCOME Die EMPA-REG-OUTCOME -Studie hat jetzt noch einmal nachdrücklich gezeigt, dass wir durch eine orale blutzuckersenkende Therapie die Prognose deutlich beeinflussen können. Die Studie wurde im September 2015 im New England Journal of Medicine veröffentlicht [20] Studiendesign Die Frage in dieser Studie war wieder, wenn wir den erhöhten Blutzucker in diesem Fall mit einem oral einzunehmenden SGLT2-Rezeptorantagonisten behandelt, der ja letztlich zu einer vermehrten Glucoseausscheidung führt, können wir dadurch die Prognose der Patienten günstig oder ungünstig beeinflussen? Es wurden über Patienten eingeschlossen, randomisiert und jeweils zusätzlich zu einer Standard of Care Behandlung entweder mit Placebo, Empagliflozin 10mg oder Empagliflozin 25mg behandelt. Ab der 12. Woche erfolgte eine Anpassung der blutzuckersenkenden Hintergrund-Therapie an die regionalen Leitlinien Ein- und Ausschlusskriterien Es handelte sich um erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die einen HbA 1c Wert zwischen 7 und 10 Prozent und eine bestehende kardiovaskuläre Vorerkrankung haben sollten. Es handelt sich also wirklich um Risikopatienten. Sie erinnern sich an Abbildung 1 und die 15 Jahre Reduktion der Lebenserwartung nur durch die Kombination von Diabetes mellitus und Myocardinfarkt. Solche Risikopatienten wurden in diese Studie eingeschlossen. Es wurden keine Patienten eingeschlossen, die eine glomeruläre Filtrationsrate von unter 30 ml/min hatten. Das ist natürlich klar, weil SGLT2- Rezeptorantagonisten ihre Wirkung durch die vermehrte Glucoseausscheidung durch die Niere entfalten Endpunkte Folgende Endpunkte wurden in der EMPA-REG-OUTCOME -Studie analysiert: Entweder der 3P-MACE, also der 3-Punkt Major Adverse Cardiac Events oder 4P-MACE einschließlich der Berücksichtigung von Krankenhauseinweisungen wegen instabiler Angina pectoris. Die Hypothese war also, dass Empagliflozin diese Endpunkte günstig beeinflusst Baseline-Charakteristika Um die Patienten besser einschätzen zu können, ein paar Charakteristika im Detail. Die Patienten waren im Mittel 63 Jahre alt, zwei Drittel der Patienten waren männlich und etwa 40 Prozent kamen aus Europa. Die Patienten hatten einen Ausgangs-HbA 1c von 8,0 Prozent. Die meisten dieser Patienten, nämlich 57 Prozent, hatten ihren Typ-2-Diabetes mellitus bereits seit über 10 Jahren. Das ist ein wichtiges Detail, denn wir wissen, dass gerade Patienten mit einem Diabetes mellitus und einer Laufzeit der Erkrankung von über 10 Jahren ein besonders hohes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, für Koronarverkalkungen et cetera haben. Das zeigt, dass für die EMPA-REG-OUTCOME -Studie ein Kollektiv ausgesucht und randomisiert wurde, das inhärent sowohl über die Einschlusskriterien als auch über die Dauer des Diabetes mellitus ein Hochrisikokollektiv darstellt. 74 Prozent der Patienten wurden mit Metformin behandelt, ungefähr jeder zweite Patient hatte Insulin. Die mittlere Dosis von 65 Einheiten war zwischen den Gruppen vergleichbar Risikofaktoren und CV Komplikationen Noch ein paar kardiovaskuläre Risikofaktoren: der systolische Blutdruck lag bei 135 mmhg. Interessant, das LDL-Cholesterin lag bei etwa 85 mg/dl. Das finde ich deswegen beeindruckend, weil das in einem schon niedrigeren Bereich liegt. Ich hatte Ihnen ja vorher bereits gesagt, ein LDL-Cholesterin von kleiner 70 mg/dl wäre für diese Klientel optimal. Wir wissen, dass dieses Optimum in großen Studien häufig nicht umzusetzen ist, aber in der EMPA-REG-OUTCOME -Studie haben wir schon ein LDL-Cholesterin, das mit 85 mg/dl schon in der Nähe des erstrebenswerten Zielwertes ist. Etwa ein Viertel der Patienten hatten eine glomeruläre Filtrationsrate von kleiner 60 ml/min. Es gibt aus dieser Studie interessante Daten zur Niereninsuffizienz, auf die ich jetzt aber nicht näher eingehen werde. 7

8 Ganz wichtig, um die Frage zu klären, ob es sich um Patienten handelt, die wir in unseren Sprechstunden auch sehen, oder ob es sich um Orchideen handelt, die ich als Kardiologe nie sehen werde: Welche kardiovaskulären Begleiterkrankungen hatten die Patienten? Es fällt auf, dass drei Viertel der Patienten eine koronare Herzerkrankung hatten, entweder als Mehrgefäßerkrankung oder als Bypass-Patienten. Drei von vier Patienten hatten eine koronare Herzerkrankung und damit handelt es sich um ein Hochrisikokollektiv. Es ist auch interessant, dass 10 Prozent der Patienten eine Herzinsuffizienz hatte. Ich hatte Ihnen bereits gezeigt, dass gerade diese Patienten eine besonders ungünstige Prognose haben und auch diese Patienten sind mit einem veritablen Abteil in der EMPA-REG-OUTCOME -Studie vertreten Medikation Was haben die Patienten in der EMPA-REG-OUTCOME -Studie für Medikamente bekommen? Es handelte sich ja um schwer kranke Patienten, deswegen kam ein breites Arsenal an Medikation zum Einsatz: zum Beispiel erhielten 80 Prozent der Patienten ACE-Hemmer, immerhin 6 Prozent Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten wir erinnern uns, 10 Prozent der Patienten hatten eine Herzinsuffizienz. Es handelt sich also um Medikamente, die wir gut kennen und mit denen wir gut umgehen können und die für ein solches Kollektiv auch absoluter Standard sind. Die Häufigkeit der Lipidsenkenden Medikation ist auch interessant: fast 80 Prozent der Patienten wurde damit behandelt, was auch den Standards entspricht. Die Behandlung von 76% der Patienten mit Statinen würde man in einem solchen Kollektiv auch erwarten. 3,5 Prozent der Patienten erhielten Ezetimib. Acetylsalizylsäure als Thrombocytenaggregationshemmer wurde bei mehr als 80 Prozent der Patienten gegeben Ergebnisse: HbA 1c-Verlauf Abb.6 HbA 1c-Verlauf in der EMPA-REG-OUTCOME -Studie Quelle: modifiziert nach Zinman et al [20] Nun schauen wir uns die Ergebnisse an. Auch die Ergebnisse zum Verlauf des HbA 1c sind im Vergleich zu den schon gezeigten LEADER-Daten wieder hochinteressant. Wir sehen in Abbildung 6 zwei Dinge: zum einen fällt das HbA 1c im Empagliflozin-Arm initial ab von 8 Prozent auf ungefähr 7,4 Prozent und auch hier nähern sich die beiden Kurven im weiteren Verlauf der Studie bis zu deren Ende nach 206 Wochen immer weiter an. Zum Schluss ist trotzdem noch ein signifikanter Unterschied vorhanden, der aber mit einer Größenordnung von 0,5 Prozent gering ist. Auch hier haben wir also eine Blutzuckersenkung, die aber nicht besonders ausgeprägt ist. Zum anderen sehen wir fast deckungsgleiche Kurven bezüglich der HbA 1c- Senkung mit Empagliflozin 10mg und 25mg Ergebnisse: Endpunkte 8

9 Wie sieht es mit den Endpunkten aus? Der Dreipunkt-Endpunkt wurde signifikant reduziert aber insbesondere, und das finde ich bemerkenswert, wurde durch die zusätzliche Gabe von Empagliflozin die Inzidenz des kardiovaskulären Tods mit einer relativen Risikoreduktion von 38% gegenüber Placebo signifikant reduziert. Wir haben hier zum ersten Mal den Beweis, dass eine blutzuckersenkende Therapie mit einer Tablette im kardiovaskulären Hochrisikobereich die Prognose der Patienten tatsächlich günstig beeinflusst. Schauen wir uns die Ergebnisse etwas im Detail an. Als erstes Abbildung 7 mit der Kaplan-Meyer-Analyse der Gesamtmortalität. Sie sehen, dass die Kurven zwischen Empagliflozin und Placebo deutlich auseinandergehen. Das relative Risiko wird für Empagliflozin 10mg ungefähr um 30 Prozent gesenkt und um 33 Prozent für 25 mg. Sie sehen aber auch, dass diese Kurven sehr früh innerhalb der ersten Monate auseinandergehen. Das ist anders, als bei den LEADER-Daten. Das heißt, irgendetwas passiert hier ganz früh, was die Gesamtmortalität günstig beeinflusst. Abb.7 Überlebenskurve nach Kaplan-Meier (HR, Hazard Ratio) aus der EMPA-REG-OUTCOME -Studie Quelle: modifiziert nach Zinman et al [20] Das ist etwas, worüber alle Fachleute und auch wir als klinisch tätige Ärzte im praktischen Bereich wirklich staunen und denken, wie kann das denn sein, dass eine blutzuckersenkende Substanz innerhalb der ersten Monate die Prognose dieser Hochrisikopatienten deutlich reduziert? Und dass das wirklich Hochrisikopatienten waren, sieht man ja an der Placebogruppe: nach 4 Jahren (48 Monaten) sind knapp 13 Prozent der Patienten verstorben. Also eine Mortalität von etwa 3-4 Prozent, das ist wirklich erstaunlich. Die Einschlusskriterien wurden also so gut gewählt, dass in dieser Studie wirklich ein Hochrisikokollektiv untersucht wurde. Ein weiteres verblüffendes Ergebnis ist, dass die Wahrscheinlichkeit wegen einer Herzinsuffizienz stationär aufgenommen werden zu müssen, dramatisch ab dem ersten Monat der Behandlung signifikant reduziert wurde. Auch hier gibt es wieder keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Empagliflozin-Dosierungen, aber eine signifikante Risikoreduktion um ungefähr 35 Prozent im Vergleich zu Placebo. Die Wahrscheinlichkeit im Gesamtkollektiv, innerhalb von 48 Monaten ins Krankenhaus aufgenommen zu werden, lag bei 7 Prozent. Auch das ist ein Zeichen dafür, dass es wirklich kranke Patienten waren. Ich hatte gesagt, dass initial 10 Prozent der Patienten eine Herzinsuffizienz hatten und die Frage liegt auf der Hand, wie es bei diesen Patienten mit der Hospitalisierungsrate im Studienverlauf aussieht. Gibt es hier Signale, dass auch diese Patienten profitieren? Man muss sagen, dass in dieser EMPA-REG- OUTCOME -Studie das größte prospektiv randomisierte Kollektiv von Patienten mit Diabetes mellitus mit Herzinsuffizienz untersucht wurde. Auf der linken Seite von Abbildung 8 sehen Sie die Wahrscheinlichkeit der Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz bei Patienten ohne vorbestehende Herzinsuffizienz: signifikant von 3,1 Prozent ohne auf 1,8 Prozent mit Empagliflozin reduziert. Auf der rechten Seite die 9

10 gleiche Analyse bei Patienten mit vorbestehender Herzinsuffizienz. Hier ist die Wahrscheinlichkeit, im Laufe der Studie wegen einer Herzinsuffizienz hospitalisiert zu werden, um dem Faktor 4 höher. Abb.8 Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz ohne vs. mit bestehender Herzinsuffizienz (Cox-Regressionsanalyse, HR, Hazard Ratio) Quelle: modifiziert nach Fitchett et al [6] Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz haben ein deutlich höheres Risiko, wegen einer Herzinsuffizienz erneut ins Krankenhaus zu kommen. Abbildung 8 zeigt eine relative Risikoreduktion um 25 Prozent mit einem Konfidenzintervall von 0,48 bis 1,19, nicht signifikant, aber es ist genau das gleiche Muster wie bei den Patienten ohne eine bestehende Herzinsuffizienz zu Studienbeginn [6]. Es ist zu wünschen und zu hoffen, dass diese Daten alle in diesem Bereich tätigen Ärzte aktivieren, tatsächlich mal eine prospektiv randomisierte Studie nur mit solchen Patienten zu starten, um zu sehen, wie können wir diesen Hochrisikopatienten mit Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz helfen. Ich glaube, da werden wir in den nächsten Jahren große Entdeckungen machen. In der EMPA-REG-OUTCOME -Studie wurde auch beim kardiovaskulären Tod bereits nach wenigen Wochen eine deutliche Trendwende gesehen. Das relative Risiko wurde durch Empagliflozin um 38 Prozent reduziert. Abb.9 EMPA-REG OUTCOME : Categories of cardiovascular death Quelle: modifiziert nach Zinman et al [20] Nun fragt sich der Kardiologe beim Outcome-Parameter kardiovaskulärer Tod natürlich, um was handelt es sich da, um plötzlichen Herztod, an Herzinfarkt, an rhythmogene Ursachen? Deswegen habe ich Ihnen 10

11 hier aus dem Supplement der Studienpublikation mal eine Auswertung mitgebracht (Abbildung 9), die die Ursachen für den kardiovaskulären Tod aufschlüsselt. Ich glaube, hier liegt eine der Erklärungen, warum Empagliflozin die Prognose verbessert. In der Placebogruppe sind zum Beispiel plötzlicher Herztod und Verschlechterung der Herzinsuffizienz aufgeführt. Sie sehen, dass es hier deutliche Unterschiede zugunsten des Empagliflozin gibt. Wenn wir nämlich die Inzidenz des plötzlichen Herztodes und der Verschlechterung der Herzinsuffizienz zusammenfassen, dann ergibt sich hier eine signifikante Risikoreduktion von 2,4 Prozent auf 1,3 Prozent, also ungefähr eine 50prozentige Risikoreduktion in diesen beiden Ursachen, die dann zum kardiovaskulären Tod geführt haben, also der Verschlechterung der Herzinsuffizienz und dem plötzlichen Herztod. Und bei plötzlichem Herztod denken wir natürlich sofort an Elektrolyte, an Rhythmusstörungen, an ventrikuläre Tachykardien, die hier offensichtlich seltener auftreten. Bei der Verschlechterung der Herzinsuffizienz denken wir daran, ob es beim Empagliflozin irgendeinen Mechanismus gibt, der die Pumpfunktion der Patienten vielleicht verbessert oder unterstützt, weswegen Sie seltener ins Krankenhaus eingewiesen werden müssen und weswegen sie seltener an einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz versterben. Auf diese Mechanismen möchte ich in den letzten Minuten kurz eingehen. 5.5 Endpunktstudien im Vergleich Bevor wir das tun, vielleicht die Frage, wie vergleichen sich die Daten der LEADER-Studie und von EMPA- REG OUTCOME -Studie mit den großen Outcome-Studien, mit denen wir als Kardiologen sozusagen aufgewachsen sind: 4S-Studie, HOPE-Studie, Prove-It-Studie? Die Daten habe ich in Abbildung 10 einmal zusammengefasst. Abb.10 NNT Gesamtsterblichkeit in Studien mit kardiovaskulären Risikopatienten (ARR = Absolute Risikoreduktion, Ator = Atorvastatin, BZ = Blutzucker, FU = Follow up, M-A = Meta- Analyse, Albertsen et al., n.a. = nicht anwendbar, NNT= number needed to treat, Prava = Pravastatin, *=kein Placebo, ** pro 1 mmol/l LDL Senkung) Ganz hinten sehen Sie die absolute Risikoreduktion oder die Number needed to treat pro Jahr für die Reduktion der Gesamtsterblichkeit. Wir kommen hier auf eine NNT pro Jahr, also die Anzahl der zu behandelnden Patienten, um einen Todesfall zu vermeiden, von ungefähr 135 in der 4S-Studie und 244 in der HOPE-Studie. Wenn man jetzt die beiden gerade diskutierten Studien, also die LEADER- und die EMPA-REG OUTCOME -Studie dazu nimmt, dann sieht man, dass diese beiden Studien mit blutzuckersenkenden Medikamenten sich im Vergleich zu den großen Outcome-Studien extrem gut darstellen, die mit Medikamenten durchgeführt wurden, mit denen wir unsere Patienten seit Jahren behandeln. Das heißt, die Therapie mit einem blutzuckersenkenden Medikament ist ähnlich gut oder vielleicht sogar besser, als mit einem Statin in der 4S- oder mit Ramipril in der HOPE-Studie. Natürlich ist es so, dass diese Medikamente zusätzlich zur Standardtherapie gegeben werden. Ich hatte Ihnen vorhin gezeigt, dass die meisten der Patienten in der EMPA-REG OUTCOME -Studie bereits ein Statin und einen ACE-Hemmer bekommen haben. Das heißt, wir haben durch die zusätzliche Gabe von blutzuckersenkenden 11

12 Medikamenten die Möglichkeit, die Prognose zu verbessern und hier insbesondere durch das Empagliflozin. 6 Mögliche Wirkungsmechanismen 6.1 Biochemischer Ansatz Eine Sache, die ganz aktuell diskutiert wird, führt uns zurück in unser Biochemie-Praktikum. Sie erinnern sich vielleicht an die große Karte der verschiedenen Stoffwechselprozesse mit den Um- und Abbauwegen innerhalb unserer Zellen und was im Moment diskutiert wird, ist tatsächlich die Frage, ob die milde Ketonämie bei Patienten, die mit einem SGLT2-Rezeptorantagonisten behandelt werden, vielleicht günstig wirksam sein könnte. Die Frage, ob zum Beispiel Hydroxybutyrat oder der verstärkte Anfall von Ketonkörpern irgendeinen Einfluss auf den myocardialen Metabolismus hat, wird im Moment intensiv diskutiert. Sicher ist das Buch hier noch nicht geschlossen, aber es ist eine spannende neue Diskussion bezüglich der Verbesserung der Prognose durch eine Umstellung des diabetischen Metabolismus im Myocard. Das ist eine neue Dimension in der Diskussion weit weg vom HbA 1c, die der Frage nachgeht, wie wir mitochondrial oder in der Myocardzelle selbst den Metabolismus beeinflussen können. 6.2 Kardiale Arbeitseffizienz Wie das aussehen kann, ist hier in einer ganz aktuellen Übersichtsarbeit mal analysiert worden [14]. Ich möchte jetzt nicht im Detail darauf eingehen. Wir wissen ja, dass der Stoffwechsel im Herzen des Patienten mit Diabetes mellitus im Vergleich zum Stoffwechsel in einem gesunden Herzen eine Vielzahl von Unterschieden aufweist. Wir haben zum Beispiel eine Zunahme der Fettoxidation, die Glucoseoxidation ist reduziert, die myocardiale Effizienz ist deutlich reduziert. Und eine der Hypothesen ist, dass durch eine verstärkte Oxidation von Ketonkörpern hier die kardiale Arbeitseffizienz des Herzens gebessert wird. Das ist hochspannend und wäre ein Erklärungsansatz. Ich persönlich glaube aber, dass wir weit davon entfernt sind, es wirklich im Detail zu verstehen 7 Konsequenzen für den Arbeitsalltag Zum Schluss noch: Wie sieht es im Alltag aus und was sagen die Leitlinien? Vielleicht ganz interessant, der gemeinsame Bundesausschuss hat sich im September 2016 zum Empagliflozin geäußert und kommt aufgrund der Daten, die ich Ihnen gerade vorgestellt habe zu dem Schluss, und das finde ich wirklich auch für die Verordnung bedeutsam, dass es Anhaltspunkte für einen beträchtlichen Zusatznutzen in der Behandlung von Patienten mit manifesten kardiovaskulären Erkrankungen gibt. Wir können hier also auf der ganz sicheren Seite sein und müssen nicht befürchten, dass es irgendwelche Regressdiskussionen gibt. Zwei Leitlinien möchte ich noch erwähnen. Die Daten sind so spannend und interessant, dass die modernen Therapiekonzepte insbesondere mit dem SGLT2-Rezeptorantagonist bereits in den aktuellen europäischen Leitlinien Eingang gefunden haben. Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen soll bereits sehr früh im Krankheitsverlauf die Therapie mit einem SGLT2-Inhibitor überlegt werden [4]. Ich bin mit dieser Formulierung nicht ganz einverstanden, weil es im Moment bezüglich der Prognoseverbesserung nur Daten für Empagliflozin gibt. Die Studien mit den anderen Substanzen dieser Wirkstoffgruppe laufen noch. Die zweite aktuelle Leitlinie betrifft die Behandlung von Patienten mit akuter und chronischer Herzinsuffizienz [5] und hier wird ganz klar gesagt, dass Patienten mit Herzinsuffizienz und Typ-2- Diabetes mellitus Empagliflozin bekommen sollten. Ich glaube, dass diese Empfehlung durch die Daten gestützt wird, die ich Ihnen gerade gezeigt habe. Es sind die besten Daten, die wir im Moment für dieses Patientenkollektiv haben. 7 Zusammenfassung Meine Damen und Herren, ich habe Ihnen eine Vielzahl von sehr interessanten und spannenden Daten gezeigt und möchte das noch einmal zusammenfassen. Ich glaube, es ist ganz wichtig zu verstehen, dass Patienten mit Diabetes mellitus eine deutlich verkürzte Lebenserwartung haben. Bei einem 55jährigen Patienten mit Diabetes mellitus und einem Herzinfarkt ist die Lebenserwartung um 12 bis 15 Jahre reduziert. Die Sterblichkeit von Patienten mit Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus ist sehr hoch und beträgt bis zu 8 Prozent pro Jahr. Ich glaube, das sind Herausforderungen, denen wir uns als Kardiologen 12

13 stellen müssen und wo wir überlegen müssen, was wir diesen Patienten an Therapieoptionen anbieten können. Ich glaube, es ist bei diesen Patienten wichtig, eine intensive multifaktorielle Therapie zu indizieren und zu beginnen. Dass heißt, es geht nicht nur um Acetylsalizylsäure, um Thrombozytenaggregationshemmer und um LDL-Cholesterinsenkung, sondern es geht auch ganz dezidiert darum, Patienten mit Diabetes mellitus mit speziellen blutzuckersenkenden Medikamenten zu behandeln, die die Prognose verbessern. Ich glaube, dieser multifaktorielle Ansatz ist wichtig, denn wir als Kardiologen sind ja häufig darauf trainiert, überwiegend die Koronarien zu behandeln und uns um den Rest nicht zu kümmern. Hier vergeben wir Potential für unsere Patienten. Ich hatte Ihnen gezeigt, dass blutzuckersenkende Medikamente die Prognose durchaus günstig und ungünstig beeinflussen können. Es ist wichtig, in der Diskussion zu berücksichtigen, dass es eben nicht nur um Blutzuckersenkung geht, das machen alle Medikamente mehr oder weniger gut, sondern es geht um die entscheidende und essentielle Frage, was die Prognose meines Patienten verbessert und die können wir durch die Wahl des blutzuckersenkenden Medikamentes beeinflussen. Ich hatte Ihnen zum Schluss die wirklich spannenden Daten zum Empagliflozin gezeigt. Das Empagliflozin ist das erste orale Medikament, das die Prognose von Patienten mit Diabetes mellitus und kardiovaskulären Begleiterkrankungen, wie zum Beispiel Myocardinfarkt deutlich verbessert. Und das Medikament bewirkt das innerhalb der ersten Monate, das ist besonders interessant und zeigt, wie effektiv eine solche Therapie sein kann. Literaturverzeichnis 1. Cannon CP et al.; IMPROVE-IT Investigators. N Engl J Med Jun 18;372(25): (Appendix) 2. Catapano et al., ESC/EAS Dyslipidämie Leitlinie 2016, European Heart Journal, doi: /eurheartj/ehw Dormandy JA et al. Lancet. 2005; 366(9493): European Guideline 2016 on cardiavascular disease prevention in clinical practice, Eur Heart J June 8, 2016 (doi: /eurheartj/ehw ESC Guidelines 2016 for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, European Heart Journal epub ahead of print 20May2016, Education/Clinical-Practice-Guidelines/Acute-and-Chronic-Heart-Failure 6. Fitchett et al European Heart Journal doi: /eurheartj/ehv Green JB et al. N Engl J Med. 2015; 373(3): Hippisley-Cox J, Coupland C BMJ 2016;354:i Holman RR et al. N Engl J Med. 2008; 359(15): Inzucchi SE, Zinman, B, Wanner, C et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12: Kristensen S et al. (Circ Heart Fail. 2016;9:e DOI: /CIRCHEARTFAILURE ) 12. Look AHEAD Research Group. N Engl J Med 2013; 369(2): Marso SP et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa Mundaliar S et al Diabetes Care 2016; 39: ORIGIN Trial Investigators, N Engl J Med. 2012; 367(4): Pfeffer M et al. N Engl J Med. 2015; 373(23), Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013; 369(14): The emerging risk factor collaboration JAMA 2015; 314: White WB et al. N Engl J Med. 2013; 369(14): Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa