Retrospektive Qualifizierung eines Reinraums worauf kommt es an?

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1 Retrospektive Qualifizierung eines Reinraums worauf kommt es an? Dipl-.-Ing. (FH) Claudia Pachl AVANTALION Consulting Switzerland AG

2 Inhaltsverzeichnis Begriffe und Abgrenzung Definition prozesskritischer Parameter Was tun bei einer retrospektiven Qualifizierung eines Reinraums? Anforderungen und Messungen im Reinraum Durchführung einer retrospektiven Qualifizierung eines Reinraums Fallbeispiel: Retrospektive Qualifizierung eines neuen Reinraums Lessons Learned 2

3 Begriffe und Abgrenzung (1) Qualifizierung Retrospektive Qualifizierung Requalifizierung Nachweis der fortlaufenden Übereinstimmung 3

4 Begriffe und Abgrenzung (2) Qualifizierung Beweisführung, dass Ausrüstungsgegenstände einwandfrei arbeiten und tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führen. Der Begriff Validierung wird manchmal um das Konzept der Qualifizierung erweitert. (GMP-Leitfaden) Die Qualifizierung ist ein mehrstufiger Prozess, der aus folgenden Teilen besteht: Designqualifizierung (DQ) Installationsqualifizierung (IQ) Funktionsqualifizierung (OQ) Leistungsqualifizierung (PQ) (Aide Mémoire Qual/Val) Prospektiv, Begleitend, Retrospektiv Soweit die Betriebsräume und ihre Ausrüstungen für Herstellungsvorgänge bei Produkten der Abschnitte 3 und 5 verwendet werden, die für die Produktqualität von entscheidender Bedeutung sind, müssen sie auf ihre Eignung überprüft werden (Qualifizierung). (AMWHV: 5 (2)) 4

5 Begriffe und Abgrenzung (3) Retrospektive Qualifizierung (1/2) Wird im Annex 15 und im Aide Mémoire Qual/Val erwähnt, keine explizite Begriffsdefinition, sondern als Qualifizierung bestehender (in Gebrauch befindlicher) Einrichtungen, Anlagen und Ausrüstung bzw. Qualifizierung von bereits bestehenden Räumen, Geräten und Anlagen umschrieben. Einzig das AíM verwendet den Begriff retrospektive Qualifizierung Es sollten Daten verfügbar sein, die die Betriebsparameter und Grenzwerte für die kritischen Variablen der Betriebsausrüstung stützen und verifizieren. Weiterhin sollten die Verfahren und Aufzeichnungen für Kalibrierung, Reinigung, vorbeugende Wartung, Betriebsvorgänge und Schulungen des Bedienpersonals dokumentiert werden. (Annex 15, Punkt 19) As part of a quality risk management system, decisions on the scope and extent of qualification and validation should be based on a justified and documented risk assessment of the facilities, equipment, utilities and processes. Retrospective validation is no longer considered an acceptable approach. (Annex 15 neu) 5

6 Begriffe und Abgrenzung (4) Retrospektive Qualifizierung (2/2) Generell sind Geräte/Anlagen und Systeme prospektiv zu qualifizieren. Für den Fall, dass z.b. bisher nicht GMP-relevantes Equipment aufgrund von neuen Erkenntnissen als nunmehr qualifizierungspflichtig eingestuft wird, kann eine retrospektive Qualifizierung erfolgen. Auch bestehende Alt-Anlagen/-Geräte sind zu qualifizieren. Für eine retrospektive Qualifizierung können Erfahrungsberichte zugrunde gelegt werden. (AiM Qual/Val) Grundsätzlich gilt, dass die Eignung der Räume vor Aufnahme der Routineherstellung belegt sein muss. (AiM Qual/Val) GMP-Leitfaden, Annex1 und Aide Mémoire steril: Keine Angaben 6

7 Begriffe und Abgrenzung (5) Requalifizierung (1/2) Durchführung des für die Anlage festgelegten Prüfablaufs zum Nachweis der fortlaufenden Übereinstimmung mit ISO entsprechend der Klassifizierung der Anlage. Dies schließt die Nachprüfung der ausgewählten, vor der Prüfung zu erfüllenden Bedingungen, ein. (ISO ) E: keine Definition für Requalifizierung; spricht nur noch von Überwachung und periodischer Prüfung, Ziel ist der Nachweis der fortlaufenden Übereinstimmung mit der Klassifizierung nach Anlagen und Geräte sollten in bestimmten Zeitabständen bewertet werden, um zu gewährleisten, dass sie sich weiterhin in einem qualifizierten Zustand befinden. Für zugelassene Produkte wird diese Überprüfung im Rahmen der Produktqualitätsüberprüfung gefordert. Wurden am Qualifizierungsstatus keine bedeutenden Änderungen vorgenommen, erfüllt eine Überprüfung, die den Nachweis erbringt, dass die Anlagen und Geräte den vorgeschriebenen Anforderungen entsprechen, die Notwendigkeit einer Requalifizierung. (AiM Qual/Val) Aide Mémoire steril: (7) Es sind Intervalle für die Requalifizierung auf Basis einer Risikobewertung zu definieren., Verweis auf

8 Begriffe und Abgrenzung (6) Requalifizierung (2/2) Annex 15: keine Definition, tauch nur einmal in Punkt 44. auf: Der Bedarf und das Ausmaß einer Requalifizierung oder Revalidierung sollten bestimmt werden. Annex 15 neu: im Zusammenhang mit dem QRM, and to plan for any necessary process validation, verification or requalification efforts. GMP-Leitfaden und Annex 1: keine Angaben 8

9 Begriffe und Abgrenzung (7) Nachweis der fortlaufenden Übereinstimmung Unterschied Überwachung (Monitoring) und periodische Prüfung (Requalifizierung) Überwachung: messtechnische Beobachtungen nach einem definierten Verfahren und Plan zum Nachweis der Leistung einer Anlage (ISO ) routinemäßiges, durch Messung und oder Beobachtung kritischer Parameter erfolgendes Sammeln nach einem definierten Verfahren und Plan zum Nachweis der Leistung oder des Zustandes eines Reinraums oder reinen Bereiches (ISO E), Beispiel: Verwendung eines festen Partikelüberwachungssystems für Probenahmen an bestimmten, ausgewählten kritischen Probenahmeorten Für die Überwachung des Differenzdrucks und der Konzentration luftgetragener Partikel müssen automatisierte Systeme in Erwägung gezogen werden. Vorgabe: Partikel (A und B), Differenzdruckkaskade, incl. Schleusen Individuell: kritische Prozessparameter, basierend auf Risikobewertung 9

10 Definition prozesskritischer Parameter (1) Die Überwachungspunkte sollten auf einer formalen Risikoanalyse und den Ergebnissen, die bei der Klassifizierung der Räume und/oder Reinluftanlagen erhalten wurden, basieren. (Annex 1) Clean room / clean air device classification: Monitoring, on the other hand, does not need to be performed according to EN ISO It can be performed for a reduced number of sampling points and sampling volumes. A formal risk analysis study based on experiments and analysis of the monitoring data (over at least 6 month operation) should provide a basis for the determination of frequencies and limits. Frequencies and limits should be process-based and the results of the initial qualification and on going monitoring should be taken into account when setting operational alert and action limits. These limits and sample locations should be periodically reviewed for on-going validity of the risks initially considered. Those frequencies and limits should be process-based and the results of the qualification should be taken into account. (PIC/S Interpretation to Annex 1) Frequency, location and number of monitoring locations should be based on a formal risk assessment and not on ISO Data obtained during classification and previous monitoring data should be considered. Critical locations should be covered. (PIC/S Interpretation to Annex 1) 10

11 Definition prozesskritischer Parameter (2) ISO E 6.2 Die Überwachungsprogramme für die Partikelreinheit der Luft und für den Differenzdruck sind auf der Grundlage einer Risikobewertung des Reinraums oder reinen Bereichs und dessen Betriebs zu erstellen. 6.3 Die Überwachung weiterer Parameter, z. B. Durchflussrate, Temperatur und Feuchte, darf ebenfalls auf der Grundlage einer Risikobewertung des Reinraum oder reinen Bereichs und dessen Betriebs erfolgen. 11

12 Was tun bei einer retrospektiven Qualifizierung eines Reinraums? (1) Problem: Reinraum, noch nie vollständig qualifiziert Aber: retrospektive Qualifizierung gibt es an sich ja eigentlich garnicht (mehr) Und: Raum grundsätzlich in Ordnung, keine Änderungen / Erweiterungen geplant Idee: Erfassung des Istzustands (nicht qualifizierter Reinraum) im Rahmen des Abweichungsmanagements Bewertung Ableitung der erforderlichen Massnahmen Durchführung der Qualifizierung 12

13 Was tun bei einer retrospektiven Qualifizierung eines Reinraums? (2) Voraussetzungen für eine retrospektive Qualifizierung: Vorhandene und brauchbare Daten! Es sollten Daten verfügbar sein, die die Betriebsparameter und Grenzwerte für die kritischen Variablen der Betriebsausrüstung stützen und verifizieren. Weiterhin sollten die Verfahren und Aufzeichnungen für Kalibrierung, Reinigung, vorbeugende Wartung, Betriebsvorgänge und Schulungen des Bedienpersonals dokumentiert werden. (Annex 15) Eine rein retrospektive Vorgehensweise ist nicht möglich, wenn Rohdaten fehlen, die Daten nicht den aktuellen Bereich der Betriebsparameter abdecken, wesentliche Änderungen im Betrachtungszeitraum aufgetreten sind sowie ungeklärte Abweichungen und Trends dokumentiert wurden. (AiM Qual/Val) 13

14 Anforderungen und Messungen im Reinraum: ISO Zählung der luftgetragenen Partikel zur Klassifizierung und Prüfung von Reinräumen und Reinlufteinrichtungen (Reinraumklassifizierung, Partikelmessung, 0,5 und 5 µm) Strömungsprüfung Filterlecktest Differenzdruck Luftströmungsrichtung und Strömungsvisualisierung Temperatur Feuchte Erholzeit.. 14

15 Anforderungen und Messungen im Reinraum: Sonstige Visuelle Prüfungen der Filter Druckverlust an Schwebstofffilter Visuelle Prüfungen von Decken, Böden, Wänden Beleuchtung Schallpegel Mikrobiologische Aspekte SOPs und Arbeitsanweisungen (Reinigung, Verhalten, Abläufe, etc.) Wartung / Instandhaltung / Kalibrierung Technische Dokumentation Sonstige interne Anforderungen 15

16 Anforderungen und Messungen im Reinraum: GMP-Leitfaden Annex 1: 60. Die gesamte Ausrüstung, einschließlich der Sterilisatoren, der Systeme zur Luftaufbereitung und Filtration der Abluft und der Gasfilter sowie Systeme zur Wasserbehandlung, Wasseraufbereitung, Wasserlagerung und Verteilung sollten nach Plan gewartet und validiert werden. Annex 15 neu: 8.2. The period and extent of qualification should reflect any seasonal variations, if applicable, and the intended use of the utility A risk assessment should be carried out where there may be direct contact with the product, e.g. heating, ventilation and air-conditioning (HVAC) systems, or indirect contact such as through heat exchangers to mitigate any risks of failure. 16

17 Durchführung einer retrospektiven Qualifizierung eines Reinraums (1) Variante 1: historische Daten vorhanden Risikoanalyse und Identifikation der relevanten Parameter und Messungen (kritisch und fakultativ) Prüfung der vorhandenen Daten (Qualität, Aussagekraft, Rückführbarkeit, etc.) Sind für alle identifizierten Parameter Daten vorhanden? Wurden die Daten mit Messgeräten erzeugt, die rückführbar kalibriert sind / waren? Qualifizierungsplan Datenauswertung und Erstellung eines Erfahrungsberichts Einbeziehung sonstiger relevanter Aspekte (SOPs, Dokumentation zu Reinigung, Wartung / IH, Technische Dokumentation, etc.) Überprüfung bzw. Festlegung der Massnahmen zur Überwachung und periodischen Prüfung Abschluss (Qualifizierungsbericht) 17

18 Durchführung einer retrospektiven Qualifizierung eines Reinraums (2) Variante 2: nur teilweise Daten vorhanden Risikoanalyse und Identifikation der relevanten Parameter und Messungen (kritisch und fakultativ) Prüfung der vorhandenen Daten (Qualität, Aussagekraft, Rückführbarkeit, etc.) Für welche identifizierten Parameter sind Daten vorhanden? Wurden die Daten mit Messgeräten erzeugt, die rückführbar kalibriert sind / waren? Qualifizierungsplan Datenauswertung und Erstellung eines Erfahrungsberichts für die vorhandenen Daten Durchführung von Messungen und Prüfungen, wo keine Daten vorhanden sind Ideal: Durchführung aller erforderlichen Messungen mit aktuellem Stand Einbeziehung sonstiger relevanter Aspekte (SOPs, Dokumentation zu Reinigung, Wartung / IH, Technische Dokumentation, etc.) Überprüfung bzw. Festlegung der Massnahmen zur Überwachung und periodischen Prüfung Abschluss (Qualifizierungsbericht) 18

19 Durchführung einer retrospektiven Qualifizierung eines Reinraums Variante 3: keine Daten vorhanden Rein retrospektive Qualifizierung nicht möglich (siehe Definition aus AiM Qual/Val) Retrospektiv, da Eignung des Raums nicht im Rahmen einer Erstqualifizierung vor der Routineherstellung nachgewiesen wurde Retrospektiv, jedoch Ansatz wie bei Erstqualifizierung Risikoanalyse und Identifikation der relevanten Parameter und Messungen (kritisch und fakultativ) Planung, Durchführung und Auswertung, vollständige Qualifizierung Festlegung der Massnahmen zur Überwachung und periodischen Prüfung Qualifizierungsbericht Dieser Fall sollte eigentlich nie eintreten!! 19

20 Fallbeispiel: Retrospektive Qualifizierung eines neuen Reinraums Ausgangssituation Problemstellung Lösungsansatz Umsetzung der Massnahmen Ergebnis 20

21 Fallbeispiel: Retrospektive Qualifizierung eines neuen Reinraums Ausgangssituation: Neuer Reinraum in bestehendem Gebäude errichtet Endreinigung und Verpackung von Zahnimplantaten und Werkzeug Endprodukt: steril, endotoxinfrei, Werkzeug nicht steril Für die Verpackung des Werkzeugs wurde der Raum bereits genutzt, deshalb als bereits in Betrieb befindliche Anlage Mehrere FFUs (H13) Reinigung (Waschmaschine) mittels Lamellenvorhang zum Schwarzbereich abgetrennt Einbringung der gereinigten Implantate über Durchreiche in den Produktionsraum zur Verpackung Separate Personal- und Materialschleuse 21

22 Fallbeispiel: Retrospektive Qualifizierung eines neuen Reinraums Problemstellung: Keine Anforderungen zur Auslegung des Reinraums Garantie des Herstellers: Reinraum Klasse A Keine erforderlichen Dokumente (Lastenheft, Pflichtenheft, Risikoanalyse) Keine Anforderungen und Spezifikationen des Reinraums vorhanden Unvollständige Ausstattung der Schleusen Gesamtkonzept nicht stimmig und auf den Prozess abgestimmt 22

23 Fallbeispiel: Retrospektive Qualifizierung eines neuen Reinraums Lösungsansatz: Gründliche Analyse der Gesamtsituation Bestandsanalyse des Reinraums und der technischen Möglichkeiten in Zusammenarbeit mit dem Hersteller Spezifikationsfindung der Mindestanforderungen für die Reinraumparameter (ISO-Klassen, Hygienezonen, T, r.f., p, Strömunsrichtungen ) Abgrenzung der Bereiche mit offenem Produkthandling Definition der Prozessabläufe Festlegung der Produktspezifikation zusammen mit dem Inverkehrbringer Durchführung verschiedener Risikoanalysen (FMEA) für alle betroffenen Bereiche (Reinraum, Produkt, Prozesse) 23

24 Fallbeispiel: Retrospektive Qualifizierung eines neuen Reinraums Umsetzung der Massnahmen, Ergebnis (1): Straffes Projektmanagement zeitliche und finanzielle Ressourcen Basis für Entscheidungen (Fachebene) Kommunikation mit dem Management Abgrenzung der Bereiche mit offenem Produkthandling als TAV-Bereiche Zusätzliche Schleuse im Bereich der Endreinigung (Lamellenvorhang) Optimierung und Einregeln der gesamten Anlage auf Basis der spezifizierten Reinraumparameter und anforderungen Kontrollierte Abluftführung aus dem Produktionsraum Installation entsprechender Gitter und Filter für die Abluft bzw. Überströmung zwischen den Räumen Umsetzung der Konzepte für Hygiene, Personal- und Materialfluss Nachrüsten der fehlenden Ausstattung in den Räumen, besonders in der Personalschleuse Pest Control 24

25 Fallbeispiel: Retrospektive Qualifizierung eines neuen Reinraums Umsetzung der Massnahmen, Ergebnis (2): Erstellung der erforderlichen Basisdokumentation Risikoanalysen Funktionsspezifikation Raumbuch Stärkere Einbeziehung des Umgebungsraums Festlegung als Graubereich mit definiertem Hygienestatus Zusätzliche Personalschleuse von Schwarz nach Grau mit erweitertem Bekleidungskonzept Stillegung verschiedener Verkehrswege und starke Limitierung der Zutrittsberechtigungen 25

26 Fallbeispiel: Retrospektive Qualifizierung eines neuen Reinraums Umsetzung der Massnahmen (3): Elemente der DQ in Qualifizierung integriert IQ OQ PQ über 1 Jahr mit verstärkter Datenerfassung, anschliessend Reduktion der Messpunkte und Aufzeichnungsintervalle für Routine 26

27 Lessons Learned Retrospektive Qualifizierung eines Reinraums ist nicht zulässig! Wie stellen Sie sicher, dass es vorher korrekt funktioniert hat und die erforderlichen Kriterien eingehalten wurden? Dokumentation im Rahmen des Abweichungsmanagements (Deviations, CAPA) Umfangreiche Risikobewertung notwendig (Zustand vor und nach Qualifizierung) Festlegung von Intervallen und Prüfungen zur fortlaufenden Übereinstimmung (Überwachung und periodische Prüfung) Beim nächsten Reinraum gleich richtig machen! 27

28 Vielen Dank! Fragen, Anmerkungen? 28

29 Unsere Standorte Ihre Kontakte Claudia Pachl AVANTALION Consulting Group Partner