CITRASATE. Die Nierenersatztherapie mit

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1 Die Nierenersatztherapie mit CITRASATE für Ihre Lösungen PATIENTEN Beste Konzentrate aus Neubrandenburg verringert den Heparin-Bedarf verbessert die Verträglichkeit der Behandlung vermindert oxidativen Stress und Inflammation Gustav-Kirchhoff-Straße Neubrandenburg Tel +49(0) Fax +49(0) info@mtn-nb.de

2 Inhalt 1. Was ist Citrasate? 2. Warum wird Citrat anstelle von Acetat im sauren Dialyse-Konzentrat verwendet und welche Vorteile resultieren daraus? 3. Wie ist der Wirkmechanismus von Citrasate im Dialysator? 4. Für welche Patienten ist die Nierenersatz-Therapie mit Citrasate geeignet? 5. Klinische Ergebnisse zur Anwendung von Citrasate 6. Mit welchen Dialysegeräten kann Citrasate verwendet werden? 7. Anwendungshinweise für Citrasate 8. Die Vorteile der Nierenersatz-Therapie mit Citrasate für Patienten und Anwender 9. Literatur Copyright All rights are reserved. No part of this publikation may be reproduced or transmitted in any form or by any means, electonic or mechanical,, including photocopy, recording or any information storage and retrieval system, without the permission in writing from MTN Neubrandenburg GmbH. MTN Neubrandenburg GmbH 2

3 1. Was ist Citrasate? Im Jahre 2003 wurde Citrasate von der Firma Advanced Renal Technologies (ART) U.S.A. als neuartiges innovatives Dialysekonzentrat entwickelt und patentiert*, in welchem 3 mmol/l Essigsäure durch 0,8 mmol/l Citronensäure ersetzt wurden, so dass nur noch 0,3 mmol/l Acetat enthalten sind. Die Verwendung einer schwachen Säure ist in sauren Dialysekonzentraten erforderlich, um das Ausfällen von Calcium- und Magnesium-Carbonat zu verhindern. Tab.1 zeigt die Zusammensetzung von Citrasate im Vergleich zu einem acetathaltigen Standarddialysat. Einheiten Citrasate Standarddialysat Natrium mmol/l Calcium mmol/l 1.25 or Magnesium mmol/l Kalium mmol/l Chlorid mmol/l Acetat mmol/l Citrat mmol/l Glucose g/l Bicarbonate mmol/l Tab.1 Die Zusammensetzung Citrasate im Vergleich zu einem acetathaltigen Standarddialysat *Citrasate ist eine registrierte Handelsmarke der Firma Advanced Renal Technologies (ART) U.S.A. und beruht auf folgenden Patenten der Firma: U.S.Patent und und Eur.Patent

4 2. Warum wird Citrat anstelle von Acetat im sauren Dialyse- Konzentrat verwendet und welche Vorteile resultieren daraus? Mit der Einführung der sogenannten Bicarbonat-Dialyse konnte der Acetatanteil auf 0,8 mmol/l herabgesetzt werden. Die Acetat-Ionen verursachen jedoch während der Dialysebehandlung eine Reihe von unerwünschten physiologischen Nebenwirkungen, die infolge ihres Abbaus zu Kohlendioxid unter Verbrauch von Sauerstoff entstehen können. Die möglichen Nebenwirkungen von Acetat während der Dialyse sind in Tab. 2 zusammengefasst worden: Physiologische Effekte von Acetat beim Metabolismus Vasodilatation erhöhter O 2 -Bedarf Bildung unphysiologischer Stoffwechselzwischenprodukte, z. B. Aldehyde und andere Zytokin-Induktion (IL-1) in Monozyten Mögliche Symptome während und nach der Behandlung >> Blutdruckabfall >> Arrhythmie >> Hypoxämie >> Kopfschmerzen >> Übelkeit >> Stimulation von Langzeitfolgen der Dialysebehandlung wie z. B. Atherosklerose und Inflammation Tab. 2 Mögliche Nebenwirkungen von Acetat bei der Dialyse (1-3) Für eine effektive Dialysebehandlung ist es notwendig, der Blutgerinnung im extrakorporalen Kreislauf durch eine angemessene Antikoagulation vorzubeugen, wozu normalerweise unfraktioniertes Heparin verwendet wird. Die chronische Anwendung von Heparin kann jedoch auch eine Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen besitzen, so dass eine Minimierung der verwendeten Heparindosis anzustreben ist. In kritischen Fällen (z. B. bei HIT II) muss auf Heparin völlig verzichtet werden. Die möglichen Nebenwirkungen von Heparin während der Dialyse sind in Tab. 3 zusammengefasst worden: Mögliche Nebenwirkungen von unfraktioniertem Heparin Erhöhung des Blutungsrisikos Teilweise Blockierung des Lipidstoffwechsels Osteoporose Juckreiz Heparin-induzierte Freisetzung von Myeloperoxidase (MPO) aus atherosklerotischen Gefäßen Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT II) Tab. 3 Mögliche Nebenwirkungen von unfraktioniertem Heparin während der Dialyse (4-8) 4

5 Für das neue alternative saure Konzentrat Citrasate wird mit Citronensäure angesäuert, wodurch im Dialysat Citrat gebildet wird. Citrat-Ionen besitzen aufgrund der Komplexbildung mit Ca-Ionen antikoagulatorische Eigenschaften, die konzentrationsabhängig sind. Die Citratkonzentration im Dialysat ist jedoch bei der Anwendung von Citrasate sehr gering, so dass es bei der High-Flux-Dialyse (HFD) oder online Hämodiafiltration (HDF) nicht nötig ist, den Wert des freien Calciums im Blut generell zu überwachen oder dem Patienten über das zurückgeführte Blut zusätzlich Calcium-Ionen zu verabreichen. Citrat besitzt beim Abbau im Organismus zu Kohlendioxid im Vergleich zu Acetat eine kurze Halbwertszeit. 3. Wie ist der Wirkmechanismus von Citrasate im Dialysator? Dialysat Blut CIT Ca 2+ Ca Ca CIT 3- CIT - CIT 3- Abb. 1 Transportvorgänge im Dialysator Schritt 1 Beim ph-wert des Citrasates von 1,9 verbinden sich die Calcium- und Citrat-Ionen nicht. Die Bildung des Ca-Citrat-Komplexes erfolgt bei der Mischung der von A- u. B-Komponente zur Dialysierflüssigkeit im Dialysegerät. Aufgrund der Konzentrationsgradienten im Dialysator diffundieren freie Citrationen ins Blut und binden dort freie Calcium-Ionen zu einem Ca-Citrat-Komplex. Gleichzeitig diffundieren freie Calcium-Ionen vom Blut auf die Dialysatseite, weil dort durch die Ca- Citrat-Komplexbildung das ionisierte Calcium reduziert ist. Beide Transportvorgänge bewirken eine Absenkung der Konzentration der freien Calcium-Ionen im Blut und damit einen lokalen antikoagulatorischen Effekt. 5

6 Schritt 2 Der wieder in den Blutkreislauf eintretende Calcium-Citrat-Komplex dissoziiert dort in freie Ca 2+ - und Citrat-Ionen, so dass die freien Calcium-Ionen wieder für den Blutpool zur Verfügung stehen. Die Citrat- Ionen werden im KREBS-Zyklus zu Bicarbonat verstoffwechselt. Da Citrat auch von Muskeln verstoffwechselt werden kann, ist Citrasate auch für Patienten mit Leberinsuffizienz anwendbar. CIT 3-2+ Ca Das freie Ca 2+ wird für den Ca- Pool im Blut wieder verfügbar Das Citrat wird im Krebs- Zyklus zu Bicarbonat verstoffwechselt HCO 3 - HCO 3 - Abb. 2 Abbau des Calcium-Citrat-Komplexes im Blut 4. Für welche Patienten ist die Nierenersatz-Therapie mit Citrasate geeignet? Aufgrund der bisher vorliegenden klinischen Erfahrungen ist Citrasate besonders für folgende Patienten geeignet: Prä- oder postoperative Patienten Stark blutungsgefährdete Patienten Patienten mit Cholesterinembolien Patienten mit gastrointestinalen Läsionen Patienten mit hämorrhagischen Retinopathien infolge von Diabetes Patienten mit heparin-bedingten Nebenwirkungen wie z. B. Juckreiz oder Osteoporose Patienten, die heparin-frei behandelt werden müssen wie z. B. mit HIT II Patienten mit acetat-bedingten Nebenwirkungen wie z. B. Blutdruckabfällen oder Übelkeit 6

7 5. Klinische Ergebnisse bei der Anwendung von Citrasate Reduzierung der Thrombusbildung im Dialysotor durch Citrat Abb. 3 Polysulfon-Hohlfasermembran nach 4h Dialyse mit fraktioniertem Heparin als Antikoagulans (9) Abb. 4 Polysulfon-Hohlfasermembran nach 4h Dialyse mit Citrat als Antikoagulans (9) Abb. 5 Dialysator nach Freispülen nach 4 h Dialyse mit acetathaltigem Dialysat (22) Abb. 6 Dialysator nach Freispülen nach 4 h Dialyse mit Citrasate (22) 7

8 Reduzierung der Heparindosis Kossman et al. (10) zeigten erstmalig bei 31 Dialysepatienten, dass die stufenweise Reduzierung der Heparindosis möglich ist, wenn von acetathaltigem Standarddialysat (NCD) auf Citrasate ohne Veränderung der Behandlungsparameter wie Dauer der Sitzung, Größe des Blut- und Dialysatflusses und Art des Dialysators umgestellt wird, ohne dass es zu Clotting-Erscheinungen im extrakorporalen Kreislauf kommt (Abb. 7). Heparin-Dose Abb. 7 Stufenweise Reduzierung der Heparin-Dosis nach Umstellung auf Citrasate Dieser Befund wurde in mehreren Studien bestätigt (12, 14). Darüber hinaus ließ sich zeigen, dass sich auch die Dosis von fraktioniertem Heparin (Fraxiparin ) mit Hilfe von Citrasate um 50 % gegenüber Standard-Dialysat reduzieren lässt, ohne dass es zu Clotting-Erscheinungen im Dialysator und extrakorporalen Kreislauf kommt (12). Die Antikoagulantien-Reduktion war insgesamt bei folgenden Behandlungsverfahren möglich: Low-Flux Dialyse, High-Flux-Dialyse, online-hämodiafiltration (HDF) im Prä- oder Postdilutions-Modus (10 12). Kürzlich bestätigten Sands et al. (15) ebenfalls eine Heparin-Reduktion von % für 277 Patienten bei der Anwendung von Citrasate. Die Autoren beobachteten außerdem eine geringfügige Erhöhung der Harnstoff-Clearance um 1 % bei sonst gleichen Bedingungen ohne Vergrößerung der Clotting-Ereignisse im Dialysator oder extrakorporalen Blutkreislauf. Der Einfluss von Citrasate auf Gerinnungsparameter Da im Citrasate nur 0,8 mmol/l Citrat enthalten sind, kann sich bei der Dialyse nur im Dialysator seine antikoagulatorische Wirkung entfalten, d. h. es ist keine systemische Antikoagulation zu erwarten. Demzufolge war keine drastische Veränderung der Gerinnungsparameter zu erwarten. Von Gabutti et al. (16) wurden bei 25 Patienten und 375 Behandlungen keine signifikanten Veränderungen bei der Bildung der TAT-Komplexe und der F1+ F2 Prothrombin-Fragmente (prä- und postdialytisch) gemessen, wenn von acetathaltigem auf citrathaltiges Dialysat umgestellt wurde. Die gleiche Beobachtung machten für die prä- u. postdialytischen ACT-Werte Leimbach et al. (17 ) bei 7 Patienten. Ahrenholz et al. (14) bestätigten diese Befunde, wobei sie außerdem zeigen konnten, dass sich selbst bei einer Heparinreduktion um 50 % die ACT zwar verringerte, aber keine Clotting-Ereignisse im extrakorporalen Kreislauf auftraten. Bei Verwendung von fraktioniertem Heparin (Fraxiparin ) führte die Dosisreduktion um 50 % ebenfalls nicht zum kritischen Abfall des entsprechenden Gerinnungsparameters (siehe Abb. 8) 8

9 Abb. 8 Postdialytische Veränderungen der ACT bzw. von Antifaktor Xa nach der Umstellung von Standarddialysat auf Citrasate und nachfolgender Dosisreduktion von Heparin bzw. Fraxiparin bei der Low-Flux Dialyse (12) bzw. High-Flux Dialyse (13, 14) Der Einfluss von Citrasate auf die systemische Gerinnungaktivierung wurde von Winkler et al (11) auch bei unterschiedlichen Behandlungsverfahren untersucht. Der Vergleich der aktivierten Prothrombin-Zeiten (appt) während der High-Flux Dialyse oder online-hämodiafiltration im Postdilutionsmodus mit Standarddialysat oder Citrasate auf Abb. 9 zeigt, dass es offensichtlich keinen signifikanten Einfluss des Citrasates auf die systemische Gerinnungsaktivierung gibt. aptt aptt vor vor und nach der Behandlung; n = 7; n=7 aptt vor und nach der Behandlung; n=7 50,00 45,00 40,00 35,00 30,00 sec 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00 appt apttprä pre aptt apttpost post HD Citrasate HDFpost Citrasate HDFpost Acetat Abb. 9 Die aktivierte Prothrombin-Zeit vor und nach der Behandlung mit unterschiedlichen Behandlungsverfahren mit Standarddialysat oder Citrasate Verringerung der postdialytischen Blutungszeit Von Kossmann et al. (10) wurden bei 31 Patienten mit postdialytischen Blutungszeiten > 15 min erstmals ihre Verringerung nach Umstellung von normaler acetathaltiger Dialysierflüssigkeit auf Citrasate ohne erhöhte Clotting-Ereignisse festgestellt. Eine neue quantitative Untersuchung von Weiss et al. (18) mit 13 Patienten und Blutungszeiten >15 min ergab, dass sich diese von 19,7±2,8 min auf 15,8±2,1 min erniedrigten, wenn von acetathaltigem Dialysat auf Citrasate umgestellt und die Heparindosis um 50 % reduziert wurde. Die Signifikanz dieser Verringerung ließ sich mit Hilfe eines Wilcoxon-Rangsummen-Testes mit p=0,005 nachweisen. 9

10 Blutungszeiten (min): Mittelwerte über alle Werte Abb. 10 Abnahme der postdialytischen Blutungszeiten nach Umstellung von acetathaltigem Dialysat auf Citrasate und Reduktion der Heparin-Dosis um 50% während der High-Flux Dialyse Erhalt der Dialyse-Dosis Die auf Abb. 11 dargestellten Ergebnisse von Ahrenholz et al. (11, 14) und Wunderle et al. (12) zeigen, dass trotz der Heparin-Reduktion um 50 % kein signifikanter Abfall der Dialysedosis nach der Umstellung von acetathaltiger Dialysierflüssigkeit auf Citrasate beobachtet werden konnte im Gegensatz zu früheren Untersuchungen von Ahmad et al.(19). Kossmann et al. (24) und Polakovic et al. (20). In einer neuen Multicenterstudie von Schmitz et al. (21) mit einem citrathaltigem Dialysat mit 1mmol/L Citrat, aber ohne Heparinreduktion, konnte ebenfalls keine Erhöhung der Dialysedosis gegenüber acetathaltigem Dialysat festgestellt werden. Abb. 11 Der Vergleich der Dialyse-Dosis (spkt/v) zwischen acetathaltigem Standarddialysat (baseline) und Citrasate zeigt keine signifikanten Unterschiede während der High-Flux Dialyse (links) oder Low-Flux Dialyse (rechts) nach der Reduktion der Heparindosis um 50 %. 10

11 Verbesserung der hämodynamischen Stabilität Von Gabutti et al. (16) wurden 25 Patienten mit normalem acetathaltigen Dialysat (A) bzw. mit citrathaltigem Dialysat mit (C+) und ohne Supplementierung (C) von 0,25 mmol/l Calcium bei insgesamt 375 Dialysen gemäß nachfolgendem Design untersucht. A Essigsäure Dialysat C Citronensäure Dialysat A Essigsäure Dialysat C Citronensäure Dialysat Randominisierung C+ Citronensäure Dialysat mit 0,25 mmol/l Calcium Supplementierung C Citronensäure Dialysat A Essigsäure Dialysat C Citronensäure Dialysat A Essigsäure Dialysat 3 Dialysen 3 Dialysen 3 Dialysen 3 Dialysen 3 Dialysen Bei hypertensiven Patienten bewirkte die Citrat-Dialyse einen signifikant niedrigeren systolischen Blutdruck (Abb. 12) sowie eine Erhöhung des Herzschlagvolumens (Abb. 13) Abb. 12 Systolischer Blutdruck Abb. 13 Herzschlagvolumen 11

12 Kein Einfluss auf Phosphat- und Parathormonspiegel Die Calcium-Phosphat-Bilanz wird wesentlich durch das intakte Parathormon bestimmt. Störungen dieser Bilanz traten nicht auf, da keine signifikanten Unterschiede zwischen Standarddialysat und Citrasate bei unterschiedlichen Behandlungsarten gefunden wurden, wie auf Abb. 14 und Abb. 15 dargestellt. Die mittlere EPO-(Aranesp ) und Eisendosis (Ferrlecit) blieb ebenfalls bei allen Untersuchungsphasen konstant (11). Nach der Umstellung von einem acetathaltigem Standarddialysat auf ein citrathaltiges Dialysat mit 1,0 mmol/l Citrat konnten Schmitz et al. (21) in einer neueren Untersuchung ebenfalls keine signifikante Veränderung der PTH-Werte und der alkalischen Phosphatase feststellen. ipth vor Behandlung; n = 8 100,00 90,00 80,00 70,00 pmol/l 60,00 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 HD Citrasate HDFpost Citrasate HDFpost Acetat Abb. 14 Phosphat vor und nach unterschiedlichen Behandlungsarten Abb. 15 Intaktes Parathormon (ipth) vor unterschiedlichen Behandlungsarten Optimale Metabolisierung von Citrasate Die Verluste des ionisierten Calciums durch Chelatierung mit Citrat-Ionen können durch die Wahl eines erhöhten Dialysat-Calciums um 0,25 mmol/l sowohl bei der High-Flux Dialyse als auch bei der online- HDF im Prä- oder Postdilutionsmodus ausreichend kompensiert werden (11). Wie Abb. 16 und 17 zeigen, pendeln sich die Ca 2+ -Konzentrationen der einzelnen Patienten auf Mittelwerte um 1,10 mmol/l nach Behandlung ein, ebenso wie im Falle der online-hdf mit Standarddialysat mit 1,25 mmol/l Ca 2+. Verluste von chelatiertem Calcium wurden durch die Wahl einer höheren Calciumkonzentration im Dialysat kompensiert. Wie Abb. 17 zeigt, wird das Gesamt-Calcium bei Behandlungen mit HDF-Postdilution mit Standardkonzentrat stärker reduziert als bei HDF-Postdilution mit Citrasate. Dies kann dahingehend interpretiert werden, dass chelatiertes Calcium bei Citrasate -Behandlungen im Laufe der Behandlungszeit durch Metabolisierung des Citrates im Organismus zum größten Teil wieder frei wird. 12

13 1,40 Ca 2+ vor und nach Behandlung; n = 8 2,50 Gesamt-Ca vor und nach Behandlung; n = 8 mmol/l 1,20 1,00 0,80 0,60 mmol/l 2,00 1,50 1,00 0,40 0,20 Ca2+ prä Ca2+ post 0,50 gesamt Ca prä gesamt Ca post corr 0,00 HD Citrasate HDFpre Citrasate HDFpre Acetat 0,00 HD Citrasate HDFpre Citrasate HDFpre Acetat Abb. 16 Mittelwerte der Ca 2+ -Konzentrationen vor und nach Behandlung mit unterschiedlichen Behandlungsarten Abb. 17 Mittelwerte des Gesamt-Calciums vor und nach Behandlung mit unterschiedlichen Behandlungsarten Die Metabolisierung des Citrats im Körper kann durch die Messung der sogenannten Calcium- Lücke ermittelt werden (16). Bei Werten kleiner 0,2 ist sie hinreichend schnell und verbessert dadurch den Basenüberschuss im Blut. Die Ca-Lücke (Ca-GAP) lässt sich nach Gabutti et al. (16) wie folgt berechnen: Ca-GAP = (Total Ca post Total Ca pre ) (Ca 2+ post Ca2+ pre ) 0,30 Calcium-GAP; Calcium-GAP; n=7 n = 7 0,20 0,10 0,00 HD Citrasate HDFpost HDFpost Acetat Citrasate % -0,10-0,20-0,30-0,40 Abb. 18 Vergleich der Mittelwerte der Calcium-Lücke (Ca-GAP) bei der High-Flux Dialyse (HD) und online HDF Postdilution zwischen Standarddialysat mit Acetat und Citrasate. Da in Abb.18 der Wert für die Calcium-Lücke in allen Fällen kleiner 0,2 war, liegt eine vollständige Metabolisierung des Citrates vor (11, 13, 14). Nach Untersuchungen von E. Bauer et al. (23) war das auch zu erwarten. Von den Autoren wurde die Citrat-Kinetik bei der Citrat-Antikoagulation sowohl bei Patienten mit normaler Nierenfunktion als auch bei Hämodialyse-Patienten untersucht. Es zeigte sich, dass Citrat sowohl bei Nierenversagen als auch bei milder Dysfunktion der Leber adäquat metabolisiert wird. Lediglich bei Patienten mit schwerem Leberversagen ist eine Citrat-Antikoagulation nicht angezeigt. Wenn man berücksichtigt, dass bei der Citrat-Antikoagulation die Citrat-Infusionsrate ca. 0,3 mmol/kg/h beträgt, bei der online-hdf in Postdilution mit Citrasate jedoch nur ca. 0,04 mmol/kg/h, waren Probleme wegen unvollständiger Citrat-Metabolisierung auch nicht zu erwarten gewesen. 13

14 Verbesserung der Verträglichkeit der Behandlung Bei der extrakorporalen Nierenersatz-Therapie kommt es zur Wechselwirkung des Blutes mit Fremdoberflächen, wie z. B. der Dialysatormembran, dem Schlauchsystem, den Luftoberflächen in den Tropfkammern sowie mit der Dialysierflüssigkeit über die Membran oder als Substituat. Diese Wechselwirkung führt im Blut zur Aktivierung zahlreicher plasmatischer und zellulärer Abwehrmechanismen, die letztendlich einen Einfluss auf die Verträglichkeit jeder Dialysebehandlung und ihr langfristiges Ergebnis haben. Auf Abb.19 sind diese Zusammenhänge schematisch dargestellt worden, die auf der sogenannten Interleukin-1-Hypothese (25) basieren und Schritte des Entstehungsmechanismus von Plaques und Atherosklerose skizzieren. Entscheidende Schritte sind dabei die Freisetzung von Myeloperoxidase (MPO) durch die aktivierten Monozyten, die als Marker für oxidativen Stress bei Nierenerkrankungen und der Dialyse gilt (31, 32) und die Freisetzung von Interleukinen (35) wie z. B. IL1, die wiederum in der Leber die Synthese von Akut-Phase-Proteinen triggern. Dieser Mechanismus ist auf Abb. 20 schematisch dargestellt worden. Ein Gesamtzusammenhang zwischen Mangelernährung, Inflamamation und Atherosklerose bei chronischem Nierenversagen wurde erstmals von Stenvinkel et al. (26 ) aufgezeigt und als sogenanntes MIA -Syndrom bezeichnet. Zahlreiche weitere Untersuchungen haben ergeben, dass bei Dialysepatienten die Höhe der Plasmaspiegel von Albumin (27, 45) und C-reaktivem Protein (28), wichtige Marker für das Ausmaß der Inflammation sind und dadurch direkte Aussagen über das kardiovaskuläre und/ oder Mortalitätsrisiko (35) erlauben. Entstehungsmechanismus von oxidativem Stress, Mikroinflammation und Artherosklerose durch Dialysemembranen und Acetat Aktivierung von Granulozyten u. Monozyten Acetat Rezeptorexpression Dialysierflüssigkeit IL-I Endothel der Gefäßwände Aktivierung des Komplementsystems Sauerstoff- Radikalbildung Oxidation von Plasmalipiden und Proteinen Zellablagerungen + Lipidablagerungen = Plaquebildung Die Aktivierung von Monozyten und Komplementsystem durch die Membran und Acetat sind Risikofaktoren, die zur Entstehung von Plaques und Artherosklerose führen. O 2 Abb. 19 Schematische Darstellung der molekularen und zellulären Prozesse während der Dialyse, die zur Plaquebildung und Atherosklerose beitragen können Abb. 20 Schematische Darstellung der Induktion der Synthese von Akut-Phase-Proteinen in der Leber durch Cytokine (44) 14

15 Verbesserte Behandlungsqualität durch weniger oxidativen Stress Myeloperoxidase (MPO) gilt als Marker für oxidativen Stress und als Parameter der Inflammation bei Nierenerkrankungen (6) und bei der extrakorporalen Therapie (29). MPO induziert vaskuläre Komplikationen über verschiedene Mechanismen: Hemmung der NO-abhängigen Vasorelaxation Produktion endogener NO-Inhibitoren Oxidation von LDL mit konsekutiver vermehrter Aufnahme in lokale Makrophagen Produktion reaktiver Species. Die Plasma-MPO-Spiegel sind bei Hämodialysepatienten mit atherosklerotischen Gefäßkomplikationen und der Mortalität assoziiert (29). Durch Heparin wird die Freisetzung von MPO aus atherosklerotischen Gefäßen stimuliert und kann so sekundär die Aktivierung von Leukozyten initiieren (30) unabhängig von der Stimulierung durch das Membranmaterial (31). Unter Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin oder niedermolekularem Heparin kommt es unmittelbar nach Beginn der Dialyse zur Freisetzung von MPO und von Plättchenfaktor 4 (32). Bei der regionalen Antikoagulation mit Citrat konnte die MPO- Freisetzung jedoch völlig unterbunden werden (32). Bei kritisch kranken Akutpatienten konnte durch die regionale Citrat-Antikoagulation bei der Behandlung mittels CVVH deren Mortalität signifikant gesenkt werden, weil sich ihre Nierenfunktion besser erholte (33). Von Winkler et al. (11) bzw. Bunia et al. (13) wurden die MPO-Plasmaspiegel und die Leukozytenzahlen prä- und postdialytisch sowie 15 min nach Behandlungsbeginn bei der High-Flux-Dialyse vor und nach der Umstellung von acetathaltigem Standarddialysat auf Citrasate und Reduktion der Heparindosis in 2 Stufen auf 50 % untersucht. Abb. 21 Leukozytenzahl bei der Dialyse mit acetathaltigem Standarddialysat oder Citrasate und stufenweiser Heparin-Reduktion (11) Abb. 22 Zeitlicher Verlauf des MPO-Plasmaspiegels nach Umstellung von acetathaltigem Standarddialysat auf Citrasate und nachfolgender Heparinreduktion (13) 15

16 Aus Abb. 21 geht hervor, dass keine signifikanten Änderungen der Leukozytenzahlen zum jeweiligen Messzeitpunkt in Abhängigkeit vom verwendeten Dialysat und der Heparinmenge auftreten. Wie Abb. 22 zeigt, tritt bei der MPO-Konzentration nach 15 min Dialysedauer sofort ein signifikanter Abfall zwischen acetathaltigem Dialysat und Citrasate auf, währenddessen die Reduzierung der Heparindosis nur noch einen sehr geringen Einfluss hat. Damit wurde erstmalig nachwiesen, dass die Dialyse mit Citrasate für chronische Dialysepatienten bioverträglicher ist, weil durch die Reduktion der Acetat- und Heparin- Konzentration im Dialysat offensichtlich das inflammatorische und oxidative Potential für weiße Blutzellen reduziert wird. Verringerte Inflammation bei Langzeitanwendung Die Langzeitanwendung von Citrasate von über 12 Monaten durch Bunia et al. (37) und Weiss et al. (18) hat ergeben, dass dadurch der Plasmaspiegel von C-reaktivem Protein (CRP) in chronischen Dialysepatienten signifikant gesenkt werden kann, unabhängig vom Antikoagulans, das vor der Umstellung verwendet wurde (Abb. 23, 24). Abb. 23 Abnahme der CRP-Plasmaspiegels nach Umstellung auf Citrasate und 50 % Reduktion der Heparindosis (18, 37) Abb. 24 Der Unterschied der CRP-Mittelwerte aller Patienten, die mit Standarddialysat oder Citrasate behandelt wurden (18, 37), war nach der Reduktion der Heparindosis um 50 % signifikant (p=0.001) Wie auf Abb. 20 schematisch dargestellt wurde, ist CRP ein positiver Akutphase-Reaktant, der negativ korreliert mit Serumproteinen wie Albumin. Die Abweichungen der Plasmaspiegel beider Akut- Phase-Proteine von den Normalwerten Gesunder zeigen das Ausmaß einer chronischen Inflammation an und gelten bei Dialysepatienten als Prädiktoren für ihr kardiovaskuläres Morbiditäts- und/oder Mortalitätsrisiko (35, 38). Auf Abb. 25 und Abb. 26 ist dargestellt worden, wie sich die Mittelwerte von Albumin nach der Umstellung aller Patienten von acetathaltigem Dialysat auf Citrasate signifikant (p=0.032) erhöhten, inklusive einer Heparinreduktion um 50 %. (18). 16

17 Abb. 25 Anstieg der Albumin-Plasmaspiegel nach Umstellung auf Citrasate und Reduktion der Heparindosis um 50% (18) Abb. 26 Der Unterschied der Albumin-Mittelwerte aller Patienten, die mit Standarddialysat oder Citrasate behandelt wurden (18), war nach der Reduktion der Heparindosis um 50% signifikant (p = 0.032). Nach neueren Untersuchungen von Jyh-Chang-Hwang et al. (38) kann das CRP/Albumin-Verhältnis als besserer Prädiktor für das Outcome der Behandlung als die zeitlichen Einzelverläufe von CRP- (27) oder Albumin-Plasmaspiegel (45) verwendet werden. Die Berechnung dieses Quotienten aus den Daten auf Abb. 24 und Abb. 26 ist auf Abb. 27 dargestellt worden. Es zeigt sich, dass sich das CRP/Albumin-Verhältnis für Citrasate signifikant verringert im Vergleich zu acetathaltigem Dialysat. Abb. 27 Veränderung des CRP/Albumin-Quotienten berechnet aus Werten von Abb. 24 und Abb. 26 als Prädiktor für das Outcome der Behandlung nach Umstellung von acetathaltigem Dialysat auf Citrasate Insgesamt erlauben die Ergebnisse der bisherigen Langzeituntersuchungen von Bunia et al. (37) und Weiss et al. (18) die Schlussfolgerung, dass Citrasate geeignet ist, den Einfluss des Dialysats als proinflammatorischen Faktor zu reduzieren. Es bedarf weiterer Langzeit-Untersuchungen mit größeren Patientenzahlen, ob diese Reduktion letztendlich zu einer Verringerung der Morbidität und/oder Mortalität führt. 17

18 Die heparinfreie Behandlung mit Citrasate Die heparinfreie Dialyse spielt eine wichtige Rolle bei der Behandlung von kritisch kranken Patienten mit hohem Blutungsrisiko. Als wichtige Methode hat sich die regionale Citrat-Antikoagulation etabliert, die allerdings einen hohen apparativen und arbeitsintensiven Aufwand erfordert, weil ein calciumfreies Dialysat und zusätzlich Citratlösung und Calciumchloridlösung infundiert werden müssen. Außerdem muss die Konzentration des freien Calciums im Blut ständig überwacht werden. Zusätzlich sind für dieses Verfahren spezielle Geräte erforderlich (39). Es war daher naheliegend, die Verwendung von Citrasate auch zur akuten heparinfreien Behandlung von stark blutungsgefährdeten Patienten zu überprüfen, da letztere weniger arbeits- und kostenintensiv ist als die regionale Citrat-Antikoagulation und kein Akutgerät zur Behandlung benötigt wird. Die bisherigen Ergebnisse der heparinfreien Behandlung mit Citrasate mit unterschiedlichen Verfahren sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengefasst worden. Methoden, Patienten, Ergebnis und Schlussfolgerung Slow Low Efficiency Dialysis (SLED) (36) 31 Patienten, insgesamt 117 heparinfreie Behandlungen Q B = 200± 50 ml/min, Q D = 290 ±70 ml/min, Dauer: 12 h Ergebnisse: Schlussfolgerung: 90 % beendet ohne Clotting, keine Veränderung der Konzentration des freien Calciums. SLED ist für die heparinfreie Behandlung kritisch kranker, hämodynamisch instabiler Patienten auch mit Lebererkrankungen geeignet. Methoden, Patienten, Ergebnis und Schlussfolgerung Online Hemodiafiltration Postdilution (40) 10 chronisch kranke Patienten, insgesamt 120 heparinfreie Behandlungen mit Citrasate, Dauer: 4 h Kontrolle: Ergebnisse: Schlussfolgerung: 10 Patienten mit acetathaltigem Dialysat und üblicher Heparindosis 1x Clotting nach Fistelstenose, keine Veränderungen von spkt/v und prädialytischem Bicarbonat, Phosphat, ß2-Mikroglobulin und PTH. Citrasate ist für die heparinfreie online HDF sicher und erlaubt die Behandlung der meisten Patienten. 18

19 Methoden, Patienten, Ergebnis und Schlussfolgerung 0nline Hemodialfitration Prädilution (41) 10 Patienten, heparinfreie Behandlungen mit Citrasate Kontrolle: Ergebnisse: Schlussfolgerung: 10 Patienten mit acetathaltigem Dialysat und üblicher Dosis von fraktioniertem Heparin, Dauer: 4 h 1x Clotting nach Fistelstenose, keine Veränderungen von spkt/v und prädialytischem Bicarbonat, freiem Calcium und die TAT Werte sind im Vergleich zum Standarddialysat nach 4 h Dialyse stark erhöht. Citrasate ist für die heparinfreie online HDF eine Alternative, wenn die regionale Citrat-Antikoagulation vermieden werden muss. Methoden, Patienten, Ergebnis und Schlussfolgerung Intermittierende Hämodialyse mit heparinbeschichteten Polyacrylnitril-Membranen (42) Insgesamt 309 heparinfreie Behandlungen mit Citrasate Dauer: Ergebnisse: Schlussfolgerung: bis 4 h 19 % Clotting im extrakorporalen Kreislauf, das die Dialysedauer um ca. 15 % reduzierte. 4,2 % totales Clotting. Verwendung der o. g. Membranen und von Citrasate zur heparinfreien Behandlung verursacht weniger Clotting als bei den bisher angewendeten Verfahren (Kochsalz-Flush). Methoden, Patienten, Ergebnis und Schlussfolgerung Heparinfreie Hämodialyse (43) 24 Patienten: Kontrolle: je 1 heparinfreie Behandlungen mit citrathaltigem Dialysat mit 1,0 mmol/l Citrate, Dauer: 4 h je 1 Behandlung mit acetathaltigem Dialysat und vorheriger Dialysatorspülung mit Kochsalz und 3000 i.e. Heparin, Dauer: 4 h Ergebnisse: Schlussfolgerung: 8% der Behandlungen konnten nicht beendet werden wegen Clotting. Bei den Kontrollen trat eine signifikant höhere Thrombusbildung in den Tropfkammern auf. Hypocalcämie trat nicht auf, aber 0,5 h postdialytisch war in der Citratgruppe das freie Calcium leicht verringert. Die heparinfreie Hämodialyse erscheint machbar und viel einfacher als die konventionelle intermittierende Methode mit Kochsalzspülung. 19

20 6. Mit welchen Dialysegeräten kann Citrasate verwendet werden? Methoden Von Polakovic et al. (20) wurden Doppelmessungen mit A-Konzentraten mit Essigsäure (AA) oder Citronensäure (CA) mit 7 unterschiedlichen Dialysegeräten von 4 Herstellern durchgeführt, die für konventionelle acetathaltige A-Konzentrate voreingestellt waren. Das hergestellte Dialysat wurde untersucht bezüglich der Na + -, K + -, Ca 2+ - und HCO - -Konzentration, letztere berechnet aus ph- und pco -Werten. 3 2 Die Messungen wurden immer für 4 unterschiedliche Na + /HCO - -Presets (132/28, 132/39, 3 148/28 und 148/39 mmol/l) durchgeführt, um die Konzentrationseinstellung bei den üblicherweise verwendeten Konzentrationen zu überprüfen (20) Ergebnisse 1. Es sind keine Leitfähigkeitsalarme aufgetreten. 2. Die Regulierung der Na + - und HCO 3- -Konzentration war voll funktionsfähig über dem gesamten Konzentrationsbereich für alle getesteten Geräte. 3. Die Konzentration des ionisierten Calciums ist in der Dialysierflüssigkeit mit Citrasate ca. 0,35-0,55 mmol/l niedriger als in der acetathaltigen Dialysierflüssigkeit. 4. Die Konzentration von Bicarbonat-Ionen tendiert in der mit Citrasate hergestellten Dialysierflüssigkeit um 0,5 bis 2,5 mmol/l höher zu sein als in der acetathaltigen Dialysierflüssigkeit in Abhängigkeit vom Mischsystem im Gerät (volumetrisch oder konduktometrisch) Schlussfolgerung Bisher mit Citrasate erfolgreich getestete Geräte (20) Dialog (BBraun) 4008/5008 (Fresenius) AK 100/ 200/200S (Gambro) DBB05/07 (Nikkiso) 7. Anwendungshinweise für Citrasate Bisher erfolgreich verwendete Behandlungverfahren Low-Flux-Dialyse (12) (10, 11, 13-19) High-Flux-Dialyse (11, 40, 41) online-hämodiafiltration im Prä-oder Postdilutionmodus Slow Low Efficiency Dialysis (SLED) (36) 20

21 Empfehlungen* bei der Umstellung auf Citrasate Art der Behandlung Low-Flux-Dialyse High-Flux-Dialyse Online-HDF Prädilation oder Postdilution Ca 2+ -Konzentration im Dialysat wie im Standard-Dialysat 0,25 mmol/l höher als im Standard-Dialysat 0,25 mmol/l höher als im Standard-Dialysat *basierend auf den Ergebnissen der zitierten Studien (11-14, 18, 20) Zeitschema* zur Heparin-Reduktion mit Citrasate Antikoagulans Woche 0 nach Woche 2 nach Woche 4 unfraktioniertes Heparin fraktioniertes Heparin wie bisher 50% im Bolus 50 % im Bolus + 50 % in kontinuierlicher Gabe wie bisher 25% im Bolus 50% im Bolus * Die schrittweise Reduktion von Heparin wurde in den genannten Untersuchungen gewählt, um Clotting-Komplikationen bei eventuell nicht geeigneten Patienten zu vermeiden (11-14, 18). 8. Die Vorteile der Nierenersaztherapie mit Citrasate für Patienten und Anwender Mittels Citrasate kann die Dosis von unfraktioniertem oder fraktioniertem Heparin ohne Clotting- Ereignisse im Dialysator und/oder extrakorporalen Kreislauf und ohne Verringerung der verordneten Dialysedosis für folgende Behandlungsverfahren um ca. 50 % gesenkt werden: Low- und High-Flux Dialyse und Online-Hämodiafiltration im Prä- oder Postdilutionsmodus. Postdialytische Blutungszeiten >15 min können um ca. 20 % gesenkt werden. Die Calcium-Phosphat-Balance bleibt bei allen Behandlungsverfahren im physiologisch optimalen Bereich ohne Citrat-Überladung. Die Citrasate -Anwendung erhöht die hämodynamische Stabilität von hypertensiven Patienten. Die Verträglichkeit der Behandlung wird verbessert durch die Reduktion der Acetat- und Heparinkonzentration im Blut. Dadurch kommt es zu einer signifikanten Senkung des oxidativen Stresses und der chronischen Inflammation innerhalb der Patienten, wodurch behandlungsbedingte Langzeitkomplikationen reduziert und das Outcome verbessert werden können. Die erfolgreiche Anwendung von Citrasate wurde bisher an folgenden Dialysegeräten nachgewiesen: Dialog BBraun, 4008/5008 Fresenius, AK 100/ 200/200S Gambro und DBB05/07 Nikkiso. Durch die Einsparung von Antikoagulantien bei der chronischen Nierenersatztherapie um ca. 50 % oder bei der heparinfreien Akutbehandlung wird für die Anwender ein ökonomischer Nutzen erzielt. Auch der Arbeits- und Materialaufwand wird verringert. 21

22 9. Literatur 1. Vanay P. Acetate metabolism during dialysis: metabolic considerations. Am J Nephrol 1987; 7: Bingel M et al. Enhancement of in vitro human Interleukin I production by sodium acetate. The Lancet 1987; 329: Diamon S. et al. Comparison of acetate free citrate hemodialysis and bicarbonate hemodialysis regarding effects of intradialytic hypotension and malaise. Therapeutic Apheresis and Dialysis 2011;15: Elisaf MS et al. Effects of conventional and low molecular weight heparin on lipid profile in hemodialysis patients. Am J Nephrol 1997;17: Sela S. Oxidative stress during hemodialysis: Effect of heparin. Kidney Int 2001;59: Maruyama Y. et al. Inflammation and oxidative stress in ESRD - the role of myeloperoxidase. J. Nephrol 2004, Suppl.8: Sackler JP et al. Heparin-induced osteoporosis. Brit J of Radiology 1973;46: Asmis LM et al. Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT). Schweiz. Med. Forum 2004; 4: Hofbauer R et al. 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ERA-EDTA Congress Istanbul 2013, Poster/ Abstract MP Ahrenholz P et al. Heparin reduction and improved compatibility using citrate enriched dialysate. EDTA Congress, Paris 2012, Abstract and Poster Sands JJ, P. Kotanko, J. H. Segal et al: Effects of citrate acid (Citrasate ) on Heparin N Requirements and hemodialysis Adequacy: A multicenter prospective non-inferiority trial. Blood. Purif. 2012;33: Gabutti L et al. Citrate vs. Acetate-based dialysate in bicarbonate haemodialysis: consequences on haemodynamics, coagulation, acid-base status and electrolytes. BMC Nephrology 2009; 10: /10/7 17. Leimbach et al. Heparin-Einsparung durch Verwendung von citrathaltigem Dialysat, Kongress für Nephrologie 2011, Berlin, Poster Weiss W, J. Bunia, H. Wolf, P. Ahrenholz: Decrease of inflammation and bleeding times in chronic dialysis patients by long-term use of citrate-enriched dialysate. ERA-EDTA Congress Madrid 2017, Abstract and Poster SP Ahmad S, R. Callan, JJ Cole, CR Blagg: Dialysate made from dry chemicals using citric acid increases dialysis dose Am. J. Kidney Disease 2000; 33: Polakovic V et al. Bicarbonate hemodialysis and haemodialfiltration using citric-acid containing A-concentrate. 9th International Nephrological Symposium: Metabolic changes in chronic renal failure, Aktuality v Nefrologii 2010; 16:13 (abstract) 21. Schmitz M et al. Effects of citrate dialysate in chronic dialysis: a multicentre randomized crossover study. Nephrol Dial Transplant 2015:0-1-8; doi: Advanced Renal Technologies Inc. USA 2008, persönliche Mitteilung 23. E. Bauer E. et al. Citrate kinetics in patients receiving long-term hemodialysis therapy. Am J Kidney Dis Nov;46(5): Kossmann RJ et al. Increased efficiency of hemodialysis with citrate dialysate, A prospective controlled study. CJASN 2009; 4: Dinarello CA Interleukin 1 Its Multiple Biological Effects and Its Association with Hemodialysis Blood Purif. 1968; 6: Stenvinkel P et al. 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23 39. Metha RL et al. Regional citrate anticoagulation for continuous arterio-venous hemodialysis in critically ill patients. Kidney Int.1990; 38: Anoirt J, T. Peticlerc, Caroline Creput: Safe use of citric acid based dialysate and heparin removal in postdilution online HDF. Blood Purif. 2012;34: Richtrova R et al. Citrate buffered dialysis solution (Citrasate ) allows avoidance of anticoagulation during intermitted hemofiltration. Artificial Organs doi:10.111/aor Francious K et al. Avoidance of systemic anticoagulation during intermitted haemodialysis with heparin-graphted polyacrilonitrile membrane and citrate-enriched dialysate: a retrospective cohort study. BMC Nephrology 2014;15: Yuk-Lun Cheng et al. Anticoagulation during hemodialysis using a citrate enriched dialysate: a feasibility study. Nephrol. Dial. Transplant 2011; 26: Gabay C, I.Kushner. Acute-Phase-Proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med. 1999; 340: Iseki K et al. Serum albumin is a strong predictor of death in chronic dialysis patients. Kidney Int. 1993; 44: Lieferformen Citrasate kann folgenden Abpackungsgrößen von der Firma MTN Neubrandenburg GmbH geliefert werden*: Kanister von 5, 6, 8 und 10 Litern, Beutel von 3,8, 4,5 sowie 5,5 Litern, Container von 300, 500 und 800 Litern sowie in Bag in Boxsystemen von 300 und 500 Litern. Citrasate ist auch als Pulverset für 100, 500 und 1000 Liter Selbstmischanlagen lieferbar. Na-Acetate Citric acid CaCl 2 NaCl MgCl 2 KCl 6 L Kanister Pulverset für 500 l Selbstmischanlagen * Die Fa. MTN Neubrandenburg GmbH ist ein von Advanced Renal Technologies ausgewähltes Herstellungs- und Vertriebsunternehmen für Citrasate in Deutschland und zahlreichen anderen europäischen und asiatischen Ländern. 23

24 MTN Neubrandenburg GmbH Gustav-Kirchhoff-Straße Neubrandenburg Tel +49(0) Fax +49(0) info@mtn-nb.de MTN Neubrandenburg GmbH, 08/2017