Neues zur Pathophysiologie des septischen AKI

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1 Neues zur Pathophysiologie des septischen AKI DIVI Leipzig 08. Dez Stefan John Internistische Intensivmedizin Medizinische Klinik 8 Klinikum Nürnberg-Süd Universität Erlangen Nürnberg PMU Nürnberg

2 Ein Intensivpatient mit AKI Pathophysiologie Vorgeschichte: langjährige art. Hypertonie + D.m. Typ II CKD III Crea 1,6mg/dl KHK Akuter Myokardinfarkt, EF Cardiorenales Syndrom Typ1 Crea 1,9mg/dl KHK - Herzkatheteruntseruchung Kontrastmittelschädigung Crea 2,2mg/dl ACVB-Op HLM intraop. Blutdruckabfall Inflammation Prärenal oder Ischämie / Reperfusion Crea 2,6mg/dl Postoperative Pneumonie mit septischem Schock Ischämie?, renale Perfusion, septisch-toxisch?, Inflammation RRT Antibiotikatherapie mit nephrotoxischem Antibiotikum Toxische Schädigung RRT Unterschiedliche Ursachen Unterschiedliche Pathophysiologie Repetitive Schädigungen

3 Pathophysiologie AKI Wichtige Mechanismen Gefäße Renale Perfusion Inflammation AKI Toxizität

4 Pathophysiologie Schock / Insult Vasokonstriktion, RBF Hypoperfusion? Hypoxie, Ischämie, ATP? ATN Akute Tubulusnekrose

5 Pathophysiologie Ischämie - ATN Ischämie / Reperfusionsverletzung juxtamedullary efferent arterioles cortex outer medulla 60 mmhg O2 A./ V. arcuatae O 2 counter current po 2 40 mmhg shock systemic po 2 ATN Epitheliale Schädigung inner medulla O2 10 mmhg 0-5 mmhg medullary hypoxia: (1) only 10% of RBF enters medulla (2) oxygen countercurrent diffusion (3) energy and oxygen consuming sodium transport

6 Pathophysiologie GFR (%) Ischämie - ATN Phasen eines ischämischen AKI Ischämie Erholung 100 Initiation Zellverletzung Exfoliation Tubuläre Obstruktion Hypoxie Microvasculäre Entzündung mit Obstruktion, Koagulopathie und Inflammation Dedifferentierung Migration Proliferation Redifferentiation Repolariztion 0 Molitoris B Erhaltungsphase Zeit 10 Days

7 Renale Perfusion Int Care Med 2007: 33:1614 Sepsis hyperdynames Schafmodell mit E. coli Infusion AKI 100%, GFR, RBF Recovery nach 48h RBF, GFR

8 Renale Perfusion bei Sepsis? Renale Perfusion Paradigma einer renalen Vasokonstriktion RBF GFR, ATP bei hypodynamem Schock? bei hyperdynamer Sepsis? Renaler Blutfluss (RBF) schwer im Menschen kontinuierlich zu messen viele tierexperimentelle Studien Literaturanalyse nur 3 Studien zu RBF am Menschen RBF 159 tierexperimentelle Studien 62% RBF 38% RBF or Bei hyperdynamem Kreislauf Renale Hypoperfusion / Ischämie nicht die Norm! Dissoziation von RBF GFR Langenberg C et al. Critical Care 2005; 9:R363-R374

9 Pathophysiologie Renale Autoregulation Vas afferens Vasodilatation PGI 2 Glomerulus NSAID GFR Glomerulärer Filtrationsdruck ACE-Hemmer Vas efferens Vasokonstriktion ANG II

10 Pathophysiologie bei Sepsis GFR Abfall trotz hyperdynamer renaler Perfusion während humanem septischem Schock Vas afferens Septische Vasodilatation Glomerulus P onkotisch P hydrostatisch GFR Funktionelle GFR- Verschlechterung Vas efferens Septische Vasodilation zusätzlich: Umverteilung der renalen Perfusion Effekt könnte erklären warum Vasodilatoren (Dopamin) ohne Effekt bei AKI Vasokonstriktoren (Noradrenalin / Vasopressin) benefiziell bei AKI

11 Pathophysiologie bei Sepsis Renale Perfusion GFR Abfall trotz hyperdynamer renaler Perfusion während humanem septischem Schock Vasodilation Prowle JR, Bellomo R. Semin Nephrol 2015; 35:64-74

12 Renale Perfusion Critical Care 2008; 12:R164 Sepsis hyperdynames Schweinemodell mit fäkaler Peritonitis AKI 100% maintained with NA Fluids resusc.

13 Renale Perfusion! Laser Doppler Flowmetrie: Frühe Verschlechterung der renalen corticalen Mikrozirkulation Critical Care 2008; 12:R164 Keine renale Vasokonstiktion aber: Renale venöse Kongestion! (rechts atrialer Druck, Capillary leak? Abdominal hypertension?)

14 Renale Perfusion venöser Druck arterieller Druck Isolierte Hundenieren hoher venöser Druck reduziert Urinfluß und RBF Winton FR J Physiol 1931

15 Renale Perfusion Bedeutung von interstitiellem Ödem, renal venösem Druck oder intraabdominellem Druck für die GFR Reduzierter kapillärer Druck Interstitielles Ödem, capillary leak Tubulärer Sludge Erhöhter intrakapsulärer Druck 45 mmhg mittlerer glomerulärer Kapillardruck - 10 mmhg intrakapsulärer Druck = 35 mmhg mittlerer hydrostatischer Druckgraadient - 25 mmhg kolloidosmotischer Druck = 10 mmhg mittlerer Druck für Ultrafiltration Venöse Stase Ödeme / Aszites Erhöhter abdomineller Druck Erhöhter extrakapsulärer Druck v.a. funktioneller Schaden reversibel? Chvojka J et al Critical Care 2008, Prowl JR et al Nat Rev Nephrol 2011

16 Intraabdominelle Hypertension Abdominelles Compartmentsyndron Renale Perfusion Normal adult Typical ICU patient Post-laparotomy patient Patient with septic shock Patient with acute abdomen 0-5 mmhg 5-7 mmhg mmhg mmhg mmhg IAP > 15 mmhg kann zu signifikanten Endorganschäden Organversagen und Tod führen! World society of the intraabdominal compartment syndrome

17 Renale Mikrozirkulation Störung der renalen Mikrozirkulation bei septischem AKI quantitative two-photon intravital microscopy Rat model of endotoxemia - LPS markedly reduced peritubular capillary flow Physiologic conditions Gupta A et al. AJP Renal Physiol 2007; 293:F245-F254 LPS at 24 hours Videos: by B. Molitoris

18 Inflammation Endotheliale Dysfunktion, Inflammation und Koagulation bei AKI Endothelial Dysfunction TNF-a IL-1 Il-6 Clot Formation Oxidative Stress Adhesion Rolling Inflammation Apoptose Mitochondriale Dysfunktion Microcirculation Alterations Ischämie Nekrose Zafrani L et al. Semin Nephrol 2015; 35:75-84 Videos: by B. Molitoris

19 Histopathologie am Menschen Bland morphology of ATN in humans Lack of histopathologic information because of risk of (repeated) renal biopsies 1957 First biopsies in human ATN Limited parenchymal damage despite severe organ dysfunction No nephritis 1962 Autopsies from humans with ATN No distinctive lesion at autopsy Limited distal tubular necrosis and regeneration 1979 Biopsies in patients (n=57) with ATN Profound reduction in GFR Renal parenchyma remarkably well preserved Brun & Munk Lancet 1957; 1:603-9, Finckh et al. Q J Med 1962; 31:429-46, Solez K et al Medicine 1979; 58:

20 Histopathologie am Menschen Bland morphology of ATN in humans Lack of histopathologic information because of risk of (repeated) renal biopsies 1957 First biopsies in human ATN Limited parenchymal damage despite severe organ dysfunction No nephritis 1962 Autopsies from humans with ATN No distinctive lesion at autopsy Limited distal tubular necrosis and regeneration 1979 Biopsies in patients (n=57) with ATN Profound reduction in GFR Renal parenchyma remarkably well preserved Brun & Munk Lancet 1957; 1:603-9, Finckh et al. Q J Med 1962; 31:429-46, Solez K et al Medicine 1979; 58:

21 Histopathologie Rat Kidney 24 hrs Post-ischemia (30 min RA clamp) Nekrose Apoptose Apoptose benötigt Energie und ist vorwiegend immunmediiert Cytokines, Chemokines, DAMP s & PAMP s etc. werden filtriert und im UF konzentriert direkte inflammatorische Effekte auf Tubuluszellen Gobe G, et al. J Am Soc Nephrol 11: , 2000

22 Inflammation AKI in Endotoxemia is Mediated by Kidney Inflammation via TNF + + LPS Transplanted TNF receptorpositive TNF receptornegative Renal Failure No sepsis + + LPS Transplanted TNF receptornegative TNF receptorpositive No renal failure Sepsis? Entzündung Induktion von Apoptose wichtiger als Hämodynamik Nekrose in der Pathogenese des septischen AKI? Cunningham PN, et al. J Immunol. 2002;168:

23 Inflammation / Organ Cross Talk Rabbit model of ARDS and mechanical ventilation Noninjurious V T low PEEP high FiO 2 low Injurious V T high PEEP low FiO 2 high soluble Fas ligand responsible

24 Sepsis Schafmodell mit E. coli Infusion Protokoll geführte Flüssigkeits- und Vasopressoren Gabe Messung von RBF etc und Nierenbiopsien alle 24h bzw. wenn Oligurie>2h. n=15 (10 Sepsis,5 Kontrollen) Ergebnis: Sepsis Schock, Oligurie AKI 100%, GFR, RBF unverändert Kaum histopathologische Veränderungen (mesangiale Expansion in EM) Sepsis Schock, Oligurie AKI 100%, GFR, RBF unverändert Maiden MJ et al. AJRCCM 2016; 194: Frühes AKI nicht assoziiert mit Veränderungen des RBF, DO2, oder histopathologischen Veränderungen Andere, vorwiegend funktionelle Mechanismen müssen AKI auslösen Zeit für therapeutische Interventionen!

25 Pathophysiologie Zusammenfassung Gefäß- / Perfusionsebene Störung der Makrozirkulation (z.b. Schock, RR-Abfälle) Vasokonstriktion Ischämie / Reperfusion Nekrose / ATN Inflammation intra- / extrarenal Endotheliale Dysfunktion Oxidativer Stress Gerinnungsstörung Störung der Mikrozirkulation (z.b. Sepsis) AKI Apoptose Störung der Vasoregulation Tubulo-glomerulärer Feedback Perfusions-Umverteilung Venöse Kongestion Vielen Dank! Mitochondriale Dysfunktion Toxizitäten Medikamente (NSAID, Antiinfektiva, Cisplatin) Kontrastmittel Zellfragmente, freies Hämoglobin (ECMO!), Bilirubin HAES

26 Pathophysiologie Zusammenfassung Pathophysiologie auf Gefäß- / Perfusionsebene Vielen Dank! Herzinsuffizienz Volumenmangel Schock Nierenarterie Stenose Thrombose Abklemmen Vaskulitis / GN Inflammation Sklerose Fibrose Vasokonstriktion V. afferens NSAIDS Dilatation V. efferens ACE-I /ARB Sepsis Inflammation Endotheliale Dysfunktion Leukozytenadhäsion Rouleaux Formation Koagulopathie / DIC PLT-Aktivierung Mikrozirkulationsstörung Hoher RVP / ZVD Renales Ödem Hoher interstitieller Druck Abdominelles Kompartment Nach: Verma SK, Molitoris BA. Semin Nephrol 2015; 35:96-107

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