Interaktive Fallbeispiele oder wie sehr braucht der Kliniker den Pathologen?

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1 18. Summerschool Transplantationsnephrologie September 2018 Interaktive Fallbeispiele oder wie sehr braucht der Kliniker den Pathologen? Anja Gäckler Thorsten Feldkamp Jan Hinrich Bräsen Klinik für Nephrologie Klinik für Innere Medizin IV Nephropathologie Universitätsklinikum Essen Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Institut für Pathologie Campus Kiel Medizinische Hochschule Hannover

2 1. Patient (81 Jahre) TNI bei ADPKD seit 02/2016 Nierentransplantation ( full house ) Induktion mit IL-2 Antagonist IS: Tacrolimus, MMF, Prednisolon Gute Primärfunktion mit Kreatinin bei Entlassung von: 148 µmol/l Auftreten eines Posttransplant-Diabetes Behandlung mit Insulin, später mit Metformin Reduktion des Prednisolon

3 1. Patient (81 Jahre) Bei BK-Nachweis und Posttransplantationsdiabetes Umstellung von Tacrolimus auf Ciclosporin Gute Funktion (Kreatinin: 126 µmol/l) Insulin kann abgesetzt werden BK-Viren nicht mehr nachweisbar Auftreten postdiastolischer Nullflüsse

4 Patientin 81 Jahre

5 Patient 81 Jahre Was würden Sie tun? 1) Zunächst Abwarten 2) Sofortige PS und Immunglobulingabe 3) Biopsie 4) Erhöhung der Basisimmunsuppression 5) Was ganz anderes

6 Lösung: Wir brauchen kompetente Hilfe!

7 44 G, 0 gs, 0 FSGS 8 Arterien 7%TAIF 30% Infiltration

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13 Patient 1 Diagnose1: Akute zelluläre tubulointerstitielle Abstoßung mit mehrfach arterieller Endothelialitis. Deutlicher akuter potentiell reversibler Tubulusepithelschaden. Geringe Tubulusatrophie und interstitielle Fibrose (ca. 7% TAIF). Geringe Arterio- und Arteriolosklerose C4d und SV40 negativ Banff-Klassifikation: Kategorie 4, Typ IIA Kodierung: g0, i2, t2, ti2, v1, ptc0, ah1, mm0, C4d0, cg0, ci1, ct1, iifta3, cv1

14 Banff Klassifikation: Kategorien! 1: normal 2: Antikörper-vermittelt (Typ I-III) 3: borderline Abstoßung (zellulär) 4: T-Zell-vermittelt (Typ IA/B, IIA/B, III), ctcmr (2018) 5: Tubulusatrophie und interstitelle Fibrose (Grad I-III) 6: nicht Rejektions-bedingte Veränderungen z.b.: Banff (2013) Kategorie 2, Typ II Kategorie 4, Typ IIA, Kategorie 5, Grad II Codierung: g2, i2, t3, ti3, v1, ptc2, mm2, aah1, c4d2 cg1, ci2, ct2, iifta3, cv0 Racusen LC et al. Kidney International 1999;55: Haas M et al., Am J Transplant 2014;14: Solez K et al. Am J Transplant 2008;8: Loupy A et al. Am J Transplant 2017 Sis B et al. Am J Transplant 2010;10: Haas M et al. Am J Transplant 2018 Mengel M et al. Am, J Transplant 2012

15 Kategorie 4: T-Zell-vermittelte Rejektion Typ IA: i2/3 (>25/50%), t2 Typ IB: i2/3 (>25/50%), t3 Typ IIA: v1 ctcmr: Grad IA, Grad IB, Grad II Typ IIB: v2 Typ III: v3 Racusen LC et al. Kidney International 1999;55: Haas M et al., Am J Transplant 2014;14: Solez K et al. Am J Transplant 2008;8: Loupy A et al. Am J Transplant 2017 Sis B et al. Am J Transplant 2010;10: Haas M et al. Am J Transplant 2018 Mengel M et al. Am, J Transplant 2012

16 Banff Codierung I i = Interstitielle Infiltration: Rindengewebe ohne Vernarbung - i0: <10% - i1: 10-25% - i2: 26-50% - i3: >50% ti = Gesamtinfiltration: gesamtes Rindengewebe - ti0: <10% - ti1: 10-25% - ti2: 26-50% - ti3: >50% t = Tubulitis (T-Zellen/10 Epithelien): - t0: 0 - t1: t2: t3: >10 g = Glomerulitis (% Glom. mit vermehrt Leukozyten) - g0: 0 - g1: <25% - g2: 25-75% - g3: >75% v = arterielle Endothelialitis/Arteriitis (1 Zelle/1Arterie): - v0: 0 - v1: <25% Stenose - v2: >=25% - v3: transmurale Arteriitis / fibrinoide Nekrose ptc = Peritubuläre Kapillaritis (% PTC mit Leukozyten, 5 HPF): - ptc0: <10% PTC mit Zellen - ptc1: >10%<5 Zellen - ptc2: >10% 5-10Zellen - ptc3: >10% >10 Zellen Racusen LC et al. Kidney International 1999;55: Haas M et al., Am J Transplant 2014;14: Solez K et al. Am J Transplant 2008;8: Loupy A et al. Am J Transplant 2017 Sis B et al. Am J Transplant 2010;10: Haas M et al. Am J Transplant 2018 Mengel M et al. Am, J Transplant 2012

17 Banff Codierung II C4d (%PTC in 5 HPF Paraffin vs. Cryo) - C4d0: 0 - C4d1: 1-9% - C4d2: 10-50% - C4d3: >50% mm (% Glomeruli mit >2 Zellen Breite des Mesangiums) - mm0: 0 - mm1: <25% - mm2: 26-50% - mm3: >50% ah (arterioläre Hyalinose periphere noduläre Hyalinose?) - ah0: 0 (keine hyalinisierte Arteriole) - ah1: 1 Arteriole nicht zirkumferentiell - ah2: 1 Arteriole nicht zirkumferenteill - ah3: 1 Arteriole zirkumferentiell i-ifta (Infiltration vernarbtes Rindengewebe) - i-ifta 0: 10% - i-ifta 1: 6-25% - i-ifta 2: 26-50% - i-ifta 3: >50% ci (% der Rinde fibrosiert) - ci0: 5% - ci1: 6-25% - ci2: 26-50% - ci3: >50% ct (% atrophierte Tubuli der Rinde) - ct0: 0% - ct1: 25% - ct2: 26-50% - ct3: >50% cg (% Doppelkonturen des am stärksten betroffenen Glom.) - cg0: <10% - cg1: 10-25% - cg2: 26-50% - cg3: >50% cv (% Stenose der am stärksten betr. Arterie) - cv0: 0 - cv1: 25% - cv2: 26-50% - cv3: >50% Racusen LC et al. Kidney International 1999;55: Haas M et al., Am J Transplant 2014;14: Solez K et al. Am J Transplant 2008;8: Loupy A et al. Am J Transplant 2017 Sis B et al. Am J Transplant 2010;10: Haas M et al. Am J Transplant 2018 Mengel M et al. Am, J Transplant 2012

18 Banff Kategorie 2: humorale Rejektion (ABMR) Typ I: ATN-like, C4d+/- (DSA+), min. Entzündung Typ II: mikrovaskuläre Entzündung/Thromben, C4d+/- Typ III: Arteriitis v3, transmurale Arterienwandnekrose, C4d+/- Racusen LC et al. Kidney International 1999;55: Haas M et al., Am J Transplant 2014;14: Solez K et al. Am J Transplant 2008;8: Loupy A et al. Am J Transplant 2017 Sis B et al. Am J Transplant 2010;10: Haas M et al. Am J Transplant 2018 Mengel M et al. Am, J Transplant 2012

19 Banff Codierung II Entzündung in der Tubulusatrophie und interstitiellen Fibrose : i-ifta score - i-ifta0: keine oder <10% Entzündung in der TA/IF - i-ifta1: Entzündung in 10 25% der TA/IF - i-ifta2: Entzündung in 26 50% der TA/IF - i-ifta3: Entzündung in >50% der TA/IF C4d (%PTC in 5 HPF Paraffin vs. Cryo) - C4d0: 0 - C4d1: 1-9% - C4d2: 10-50% - C4d3: >50% mm (% Glomeruli mit >2 Zellen Breite des Mesangiums) - mm0: 0 - mm1: <25% - mm2: 26-50% - mm3: >50% ah (arterioläre Hyalinose periphere noduläre Hyalinose?) - ah0: 0 (keine hyalinisierte Arteriole) - ah1: 1 Arteriole nicht zirkumferentiell - ah2: 1 Arteriole nicht zirkumferenteill - ah3: 1 Arteriole zirkumferentiell ci (% der Rinde fibrosiert) - ci0: 5% - ci1: 6-25% - ci2: 26-50% - ci3: >50% ct (% atrophierte Tubuli der Rinde) - ct0: 0% - ct1: 25% - ct2: 26-50% - ct3: >50% cg (% Doppelkonturen des am stärksten betroffenen Glom.) - cg0: <10% - cg1: 10-25% - cg2: 26-50% - cg3: >50% cv (% Stenose der am stärksten betr. Arterie) - cv0: 0 - cv1: 25% - cv2: 26-50% - cv3: >50% Racusen LC et al. Kidney International 1999;55: Haas M et al., Am J Transplant 2014;14: Solez K et al. Am J Transplant 2008;8: Loupy A et al. Am J Transplant 2017 Sis B et al. Am J Transplant 2010;10: Haas M et al. Am J Transplant 2018 Mengel M et al. Am, J Transplant 2012

20

21 C4d

22

23 cg3

24 cg1a

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26 ist noch nicht zu Ende! Patient 1 (81 Jahre)

27 IgM CD138 kappa lambda CD20

28 EBER Molekularpathologie: - mrna: lambda Leichtketten Restriktion - DNA: Klonalität nachgewiesen, MYD88: kein Anhalt für ein Immunozytom - DNA-Typisierung (Blut des Pat. Im Vergleich mit Paraffin-Gewebe mit/ohne Infiltrat: mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit Infiltrat des Spenders (Chimärismus)

29 Patient 1 Diagnose2: Akute zelluläre tubulointerstitielle Abstoßung mit mehrfach arterieller Endothelialitis. Deutlicher akuter potentiell reversibler Tubulusepithelschaden. Geringe Tubulusatrophie und interstitielle Fibrose (ca. 7% TAIF). Geringe Arterio- und Arteriolosklerose Im Mark Infiltrat eines niedrig malignen indolenten non-hodgkin-lymphoms, überwiegend plasmazellulär differenziert mit lambda-leichtkettenrestriktion und IgM- Positivität, i.e.l. lymphoplasmozytisch differenziertes Marginalzonenlymphom Banff-Klassifikation: Kategorie 4, Typ IIA und Kategorie 6 Kodierung: g0, i2, t2, ti2, v1, ptc0, ah1, mm0, C4d0, cg0, ci1, ct1, iifta3, cv1

30 Transplantatüberleben, % Die Antikörper vermittelte Rejektion hat eine schlechte Prognose Keine Rejektion T-Zell vermittelte Rejektion Antikörper vermittelte Rejektion Log-rank P< Zeit nach Rejektion in Monaten Keine Rejektion T-Zell vermittelte Rejektion Antikörper vermittelte Rejektion Lefaucheur et al. Lancet

31 Therapie der Rejektion T-Zelle Unterdrückung der T-Zell Antwort Steroide Anti-T-Lymphozyten-Antikörper Rejektionstherapie Antikörper Unterdrückung der B-Zell Antwort Steroide Immunglobulin-Therapie Anti-CD20 Antikörper Unterdrückung der Antikörper Antwort Apherese/Adsorption Immunglobulin-Therapie Eliminierung der Plasmazellen Anti-C5 Antikörper

32 1. Patient (81 Jahre) Keine DSA nachweisbar Steroidstoßtherapie für 3 Tage (500; 250; 250 mg) Verbesserung der Perfusion

33 Kommentare?

34 Patient 2: Herr A.W. geb. 07/1997 IgA-Nephropathie und Epidermolysis bullosa dystrophica HU-Transplantation am bei fehlenden Zugangsmöglichkeiten und chronischer Staph. aureus-bakteriämie HLA-Mismatch: max. 35% PRA CMV: S+/E+ Immunsuppression: Basiliximab, Tacrolimus, CellCept, Prednison bestpractice.bmj.com Baseline-Kreatinin nach NTX: ca. 0,5 mg/dl Folie 34 Titel

35 Patient 2: Herr A.W. geb. 07/1997 Transplantatbiopsie! Folie 35 Titel

36 9G, 0gs/FSGS, Herr A.W. TAIF<2%, geb. 1 Arterie 07/1997 Biopsie Folie 36 Titel

37 Patient 2 Diagnose1: Akuter potentiell reversibler Tubulusepithelschaden Minimale Tubulusatrophie und interstitielle Fibrose (<2%) Minimale Arteriosklerose Banff-Klassifikation: Kategorie 6 Kodierung: g0, i0, t0, ti0, v0, ptc0, ah0, mm0, C4d0, cg0, ci0, ct1, iifta0, cv0

38 Patient 2: Herr A.W. geb. 07/1997 Wiederholte Infektepisoden Chronische Besiedlung der Haut mit Pseudomonas aeroginosa und Staph. aureus Folie 38 Titel

39 Patient 2: Herr A.W. geb. 07/1997 Chronische Diarrhöen vs. Mycophenolatinduziert? Folie 39 Titel

40 Patient 2: Herr A.W. geb. 07/1997 Umstellung der Immunsuppression 11/2017: Tacrolimus, Sirolimus, Prednison Folie 40 Titel

41 Patient 2: Herr A.W. geb. 07/ Piperacillin/Tazobactam und Oseltamivir Folie 41 Titel

42 Patient 2: Herr A.W. geb. 07/1997 Biopsie G, 0gs/FSGS, TAIF 10%, 3 Arterien, Infiltrat 60(70)% Folie 42 Titel

43 Folie 43 Titel

44 Folie 44 Titel

45 Folie 45 Titel

46 Folie 46 Titel

47 SV40 Folie 47 Titel

48 c4d Folie 48 Titel

49 Patient 2 Diagnose2: Ausgedehnte interstitielle T-Zell-dominierte Entzündung mit fokaler Tubulitis Schwerer diffuser Tubulusepithelschaden (flächenhaft CNI-typisch) Umschriebener glomerulärer Mikrothrombus Geringe Tubulusatrophie und interstitielle Fibrose (10%) Mäßige Arterio- und hyaline Arteriolosklerose Im Mark ebenfalls T-Zell Infiltration mit peritubulärer Kapillaritis Banff-Klassifikation: Kategorie 4, Typ IA (initial V.a. Infekt, SV40, CMV, EBV negativ) Kategorie 6 Kodierung: g0, i3, t2, ti3, v0, ptc0, ah2, mm1, C4d0, cg0, ci1, ct1, iifta3, cv0 Formal akute T-Zell Rejektion + CNI-Toxizität, EM ohne weitere TMA-Kriterien, kein Anhalt für cabmr

50 Herr A.W. geb. 07/1997 Thymoglobulin 25 mg am 09. und SDH 50 mg am 11. und mg am Kumulativ 20 g Intratect Folie 50 Titel

51 Herr A.W. geb. 07/1997 LDH Anstieg auf 1900 U/l Haptoglobin unterhalb der Nachweisgrenze 1,4% Fragmentozyten Verdacht auf Influenza-getriggertes ahus 600 mg Eculizumab am (gewichtsadaptiert) Folie 51 Titel 13. und Plasmapherese

52 Herr A.W. geb. 07/1997 Biopsie Folie 52 Titel

53 Folie 53 Titel

54 Folie 54 Titel

55 Folie 55 Titel

56 Folie 56 Titel

57 Folie 57 Titel

58 Folie 58 Titel

59 Folie 59 Titel

60 Folie 60 Titel c4d Schmitz J,. Bräsen JH: Vortrag Congress ESP 2018

61 Patient 2 Diagnose2: Thrombotische Mikroangiopathie mit ausgedehnter glomerulärer und auch arteriolärer Manifestation. Deutlicher akuter Tubulusepithelschaden (abschnittsweise CNI-typisch) Kleinherdige tubulointerstitielle Entzündung (nicht ausreichend für eine Borderline- Rejektion) Geringe TAIF (15%), in Entwicklung befindlich Vereinzelt schwere hyaline Arteriolosklerose (geringe Arteriosklerose) Banff-Klassifikation: Kategorie 6 Kodierung: g0, i1, t1, ti1, v0, ptc0, ah3, mm1, C4d0, cg0, ci1, ct1, iifta3, cv0

62 Differenzialdiagnosen bei thrombotischer Mikroangiopathie Thrombocytopenia Platelet count <150,000 Or >25% Decrease from baseline + Microangiopathic Hemolysis Elevated LDH, Haptoglobin and Schistocytes Plus One or More of the Following: Neurological Symptoms Confusion and/or Seizures Renal Involvement Elevated Creatinine and/or Decreased egfr and/or Abnormal Urinalysis Gastrointestinal Symptoms Diarrhea and/or Nausea/Vomiting and/or Abdominal Pain and/or Gastroenteritis Evaluate ADAMTS13 Activity and Shiga-toxin/EHEC Test 5-10% ADAMTS13 activity >5-10% ADAMTS13 activity Shiga Toxin/STEC positive TTP Secondary TMA Plasmapherese, ggf. Immunsuppression??? Folie 62 Titel Modified from Campistol JM, et al. Nefrologia 2013; 33: ahus Eculizumab STEC-HUS Ggf. Antibiose

63 Chronische unkontrollierte Komplementaktivierung Thrombozyten-, Endothelzellen-, und Leukozytenaktivierung resultieren in Entzündungen, Thrombosen und systemischer Okklusion von Mikrogefäßen Endothelaktivierung Endothel- schwellung/- zerstörung Chronische unkontrollierte Komplementaktivierung Thrombozytenverbrauch Mechanische Hämolyse (Schistozyten) Thrombozyten Thrombozytenaktivierung Leukozytenaktivierung Thrombozytenaggregation Blutgerinnsel Entzündung Okklusion Ischämie Hypoxie Adaptiert nach Licht C et al Blood : ; Markiewski M et al. Trends Imm. 2007; 28: ; Noris et al NEJM. 2009; 361: ; Desch et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18: ; Stahl et al. Blood. 2008;111; Folie 63 Titel

64 Atypisches Hämolytisch-urämisches Syndrom (D - ) 10% alle Fälle auch Erwachsene Aktivierung des alternativen Komplementsystems: Mutationen in Komplementgenen (CFH, CFI, MCP, C3, etc.) Antikörper gegen Komplementfaktoren (Faktor H) Folie 64 Titel modif. nach Beneke, Bräsen, Menne: Der Nephrologe 2016

65 Wirkmechanismus Eculizumab Eculizumab Modifiziert nach Merle NS et al. (2015). Front Immunol 6: 257 Folie 65 Titel

66 1 st vaccination 2 nd vaccination ID# A C W Y A C W Y Folie 66 Titel Protective Titers Titerkontrollen Booster-Impfungen (Reduktion Immunsuppression) Antibiotische Prophylaxe Initial: Ciprofloxacin (2 Wo) Dauerhaft: Penicillin V (Stand-by: Amoxicillin/Clavulansäure) Cave: Impftiter Men B nicht messbar! 36% 56% 40% 52% Gäckler et al. NDT 2018

67 Herr A.W. geb. 07/1997 Letzte Hämodialyse Folie 67 Titel

68 Herr A.W. geb. 07/ Folie 68 Titel

69 TMA (Niere): Klassifikation nach Entitäten unknown (26%) ahus (33%) pregnancy scleroderma vasculitis IgA chol. emb. lupus hypertension CMV humoral rejection Malaria tropica HUS lymphoma/leukemia HSCT cryofibrinogenemia CNI tox. factor V Leiden glycocalyx (MBL2) hyperhomocysteinemia TTP antiviral medication cancer therapy contrast agent thrombophilia Schmitz J,. Bräsen JH: Vortrag Congress ESP 2018

70 C4d positivity (%) C3d positivity (%) TMA und Complement-Färbung glomerulus glomerulus * * * ** ABMR (DSA-positive) ABMR + TMA (DSA-positive) ahus + TMA chemotherapy + TMA 0 ABMR (DSA-positive) ABMR + TMA (DSA-positive) ahus + TMA chemotherapy + TMA Schmitz J,. Bräsen JH: Vortrag Congress ESP 2018

71 Lectin stains control tx biopsy (normal tx kidney without any obvious pathology) SNA SNA + Neu PNA+ Neu PNA MAL II MAL II + Neu tx biopsy for cause (ABMR + TMA; positive for DSA) SNA PNA+ Neu MAL II native renal biopsy (TMA due to cancer chemotherapy with gemcitabine) SNA PNA+ Neu MAL II Schmitz J,. Bräsen JH: Vortrag Congress ESP 2018

72 Einen haben wir noch

73 Herr A.E. geb. 12/1948 Chronische Niereninsuffizienz bei V.a. IgG4-assoziierte interstitielle Nephritis sowie Retroperitonealfibrose 1. Dialyse 02/2015 NTX am im Rahmen des old-to-old-programms HLA-Mismatch: keine PRA CMV: S-/E+ Immunsuppression: Basiliximab, Tacrolimus, Myfortic, Prednison Folie 73 Titel

74 Herr A.E. geb. 12/1948 Baseline-Kreatinin nach NTX ca. 1,7 mg/dl Revisions-OP am (Tag 10) zur Hämatomausräumung Drainage bis Folie 74 Titel

75 Herr A.E. geb. 12/1948 Stationärer Aufenthalt Diarrhöen ohne Erregernachweis Leukopenie bis 1,9 /nl Myfortic Pause Cotrim abgesetzt => Pentacarinat inhalativ Folie 75 Titel

76 Herr A.E. geb. 12/1948 Nächtliche Vorstellung über die Notaufnahme bei Vigilanzminderung, Nausea und Emesis am Anlage eines NFKs bei Ektasie des Nierenbeckens Folie 76 Titel

77 Herr A.E. geb. 12/1948 Biopsie vom Folie 77 Titel

78 Folie 78 Titel

79 Folie 79 Titel

80 Folie 80 Titel

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83 Patient 3 Diagnose: Schwerer akuter potentiell reversibler Tubulusepithelschaden (fokal mit Hinweisen auf eine Kalzineurininhibitor-Toxizität), multifokal assoziiert mit kristallinen Ausfällungen vom Oxalat-Typ (Oxalose). Minimale Tubulusatrophie und interstitielle Fibrose. Geringe Arterio- und mäßige hyaline Arteriolosklerose. Banff-Klassifikation: Kategorie 6 Kodierung: g0, i0, t0, ti0, v0, ptc0, ah2, mm0, C4d0, cg0, ci1, ct1, iifta3, cv0

84 Herr A.E. geb. 12/1948 Folie 84 Titel

85 Primäre Hyperoxalurie Die Primäre Hyperoxalurie ist eine seltene Störung des Glykoxylat-Stoffwechsels. Sie ist gekennzeichnet durch einen Oxalatüberschuss. Die daraus resultierenden Symptome reichen von gelegentlichen Nierensteinen über rezidivierende Nephrolithiasis und Nephrokalzinose bis zu terminaler Nierenerkrankung und systemischer Oxalose. Die ersten Symptome können von der Neugeborenenzeit bis hin zum Erwachsenenalter auftreten. Die Erkrankung wird in drei unterschiedliche Typen aufgeteilt: Primäre Hyperoxalurie Typ 1, Typ 2 und Typ 3 (siehe jeweils dort). Prävalenz: 1-9 / Erbgang: autosomal-rezessiv Patient: Mutationssuche inkl. NGS für Nephrokalzinose ohne wegweisenden Befund! Folie 85 Titel

86 Vermeidung renaler Oxalatablagerungen Transplantation bei Oxalose Bevorzugt: Leber- und Nierentransplantation Intensivierte prä-operative Hämodialyse, vorgezogene Transplantation (GFR<20ml/min) Isolierte Nierentransplantation: 3-Jahres-Transplantatüberleben 17-23% Alscher, Böhler, Kuhlmann et al. Nephrologie, 6. Auflage, Thieme 2015 Folie 86 Titel Latta et al. Eur J Pediatr 1990

87 Herr A.E. geb. 12/1948 Trotz intensivierter Dialyse und supportiven Maßnahmen keine Erholung der Transplantatfunktion Rezidivierende pneumogene Septitiden mit Intubationspflichtigkeit Transplantatnephrektomie am Grundkrankheit kennen kann dem Patienten nicht schaden! Folie 87 Titel

88 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Welche Fragen?