Interdisziplinäres Management von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom PD Dr. Wolfgang Sieghart Medizinische Universität Wien Abteilung f. Gastroenterologie und Hepatologie
Inzidenz des Hepatozellulären Karzinoms: Sechsthäufigste Krebs weltweit 1 Lung Breast Colon/Rectal Stomach Prostate Liver Cervix Uteri Esophagus Leukemia Bladder Ovary Corpus Uteri Oral Cavity Non-Hodgkin's Lymphoma 330,963 314,256 230,555 226,787 200,774 196,298 782,647 711,128 559,094 529,283 1,066,543 1,167,020 1,301,867 1,549,121 0 200,000 400,000 600,000 800,000 1,000,000 1,200,000 1,400,000 1,600,000 1,800,000
altersstandardisierte Inzidenz/100.000 Personen HCC-Inzidenz Österreich 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 ASI Männer ASI Frauen Quelle: Statistik Austria
Risikopopulation Leberzirrhose 1 7% / Jahr (Ø 3% / Jahr) Hoher Alkoholkonsum Chronische Virushepatitis (B, C) NASH Hämochromatose chronische Hepatitis B ohne Zirrhose Chronische Hepatitis 0.4 0.6% / Jahr EASL Practice guidelines, J. Hepatol. 2013;
Surveillance der Risikopopulationen Niedergelassene InternistIn/ RadiologIn Ziel: Ziel: HCC Früherkennung kurative Therapie Mittel der Wahl: Ultraschall alle 6 Monate Vorteile: billig, sicher, Evidenz basiert Nachteile: Untersucher abhängig, limitierte Sensitivität, schwierig bei Adipositas AFP Bestimmung: wenig sensitiv, nicht Kosten-effektiv, jedoch manchmal hilfreich Ultraschall mit kleinem hypoechogener RF Wilson SR, et al. Radiology. 2010;257:24-39.
Diagnose- dynamische Bildgebung RadiologIn HCCs sind hypervaskularisiert Blutversorgung des Tumors: quasi 100% A. hepatica Blutversorgung der Leber: 30% A. hepatica 70% Portalvene Dynamische Bildgebung (MRI, CT) (triphasisch) Arterielle Hypervaskularisation portal-venöses washout Phänomen arterielle Phase portalvenöse Phase
Diagnose Algorithmus Radiologie Pathologie DD: Dyspl. Knoten vs. HCC Färbung auf : -- glypican-3 -- HSP 70 -- glutamin synthase 2 positiv: - sensitivity:72% -specificity:100% DD: HCC vs. CCC CCC: CK7+ CK20- EASL Practice guidelines, J. Hepatol. 2012; Hepatology 2009;49:658-664
Therapieentscheidung Gastroenterologie/Hepatologie Chirurgie Interdisziplinäres Team Interventionelle Radiologie Radiologie
Grundlage der Therapieentscheidung Tumorlast Zahl der Tumorknoten Größe der HCC Läsionen Gefäßinvasion Metastasierung Leberfunktion Child Pugh score (Aszites, PTZ, Albumin, Bilirubin, HE) (MELD Score) (Bilirubin, INR, Kreatinin Performance Status Ko-Morbiditäten
Barcelona Clinic Liver Cancer Classification (BCLC) Kurativ Palliativ ca 25% ca 20% ca 40% ca 15% - Resektion - Transplantation - Radiofrequenzablation - Transarterielle Chemoembolisation - Sorafenib J Hepatol. 2012
Barcelona Clinic Liver Cancer Classification (BCLC) Palliativ J Hepatol. 2012
Intermediate stage HCC (BCLC-Stadium-B) Single large nodule ( 5 cm) or multifocal disease Preserved liver function (Child Pugh A or B) Intermediate HCC 1,2 Asymptomatic (ECOG 0) No vascular invasion or extrahepatic spread HCC, hepatocellular carcinoma 1. Forner A et al. Lancet 2012;379:1245 55; 2. Piscaglia F et al. Dig Liver Dis 2010;42(Suppl 3)S258 63
Behandlung des intermediären HCC: BCLC-B Team-Work Gastroenterologie/Hepatologie Chirurgie Interdisziplinäres Team Interventionelle Radiologie Radiologie
Transarterielle Chemoembolisation (TACE) Wirkmechanismus DC- BEADS Lipiodol + Doxorubicin Hypoxie (Embolization) Apoptose Chemotherapie (meist Doxorubicin)
Meta-Analysis of TACE for HCC Study Patients Odds ratio (95% CI) Lin, Gastroenterology 1998 63 GETCH, NEJM 1995 96 Bruix, Hepatology 1998 80 Expected median OS vs. BSC: 20 vs. 16 months 3-year overall survival (OS): 26% 29% P = 0.086 Pelletier, J Hepatol 1998 73 Lo, Hepatology 2002 79 Llovet, Lancet 2002 112 P = 0.017 Overall 503 Outcome assessed = 2-year survival - Child-Pugh B <10 % of all patients - Around 10% had tumor portal vein thrombosis - In most trials no selective TAE 0.01 0.1 0.5 1 2 10 100 Favours treatment Favours control OR = 0.53 [95% CI, 0.32 0.89] P = 0.017 Llovet JM, et al. Lancet 2003; 362: 1907 1917
Behandlung des intermediären HCC: BCLC-B Team-Work Gastroenterologie/Hepatologie Chirurgie Interdisziplinäres Team Interventionelle Radiologie Radiologie
Bestimmung des radiologischen Ansprechens CR Assessment of target X lesion response for HCC EASL RECIST 1.1 mrecist Disappearance of any intratumoural enhancement in all arterially enhancing lesions Disappearance of all target lesions Disappearance of any intratumoural enhancement in all target lesions PR 50% decrease in the sum of the product of viable (enhancement in the arterial phase) target lesions from baseline 30% decrease in the sum of diameters from baseline SD Neither PR nor PD criteria met Neither PR nor PD criteria met 30% decrease in the sum of diameters of viable (enhancement in the arterial phase) target lesions from baseline Neither PR nor PD criteria met PD 25% increase in the sum of diameters of viable (enhancing) target lesions from smallest sum of viable (enhancing) target lesions recorded since start of treatment 20% increase in the sum of diameters from smallest sum recorded since start of treatment 20% increase in the sum of diameters of viable (enhancing) target lesions from smallest sum of viable (enhancing) target lesions recorded since start of treatment CR, complete response; EASL, European Association for the Study of the Liver; HCC, hepatocellular carcinoma; mrecist, modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease Gillmore R et al. J Hepatol 2011;55:1309 16
Bestimmung des radiologischen Ansprechens RECIST: SD mrecist: PR HCC, hepatocellular carcinoma; mrecist, modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors; SD, stable disease; PR, partial response Lencioni R et al. Semin Liver Dis 2010;30:52 60
Prognostische Bedeutung des radiologischen Ansprechens RECIST EASL mrecist EASL, European Association for the Study of the Liver; mrecist, modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Gillmore R et al. J Hepatol 2011;55:1309 16
Behandlung des intermediären HCC: Team-Work Gastroenterologie/Hepatologie Chirurgie Interdisziplinäres Team Interventionelle Radiologie Radiologie
cumulative survival Wie oft TACE wiederholen? Eine TACE Behandlung selten genug Wiederholte TACE könnte Lebefunktion gefährden 0-1.5 points 2.5 points 0-1.5 points 2.5 points 24 vs 7 mo. 28 vs. 8 mo. P=0.001 P=0.001 months months Sieghart W et al. Hepatology 2013
EASL-EORTC HCC Guidelines Palliativ J Hepatol. 2012
Fortgeschrittenes HCC: BCLC-C Single large nodule ( 5 cm) or multifocal disease Preserved liver function (Child Pugh A or B) Advanced HCC 1,2 ECOG 0-2 Vascular invasion or extrahepatic spread
Sorafenib für das forgeschrittene HCC SHARP-Trial Median OS 10.7 vs. 7.9 HR: 0.69 [95% CI 0.55 0.87]; p<0.001 Asia-Pacific-Trial Median OS 6.5 vs. 4.2 HR: 0.68 [95% CI 0.50 0.93]; p=0.014 Median TTP 5.5 vs. 2.8 HR: 0.58 [95% CI 0.45 0.74]; p<0.001 Median TTP 2.8 vs. 1.4 HR: 0.57 [95% CI 0.42 0.79]; p=0.0005 Llovet et al; NEJM 2008 Cheng et al; Lancet Oncology 2009
Neue Therapien für das fortgeschrittene HCC?
Sunitinib - VEGFR, PDGFR, KIT - 1 st line: Phase III vs. Sorafenib - 1073 Pts. 1:1 randomisiert, -OS: 8 vs. 10 Monate -HR: 1.3, p=0.0019 - mehr Toxizität (Leber!) Linifanib - VEGFR, PDGFR - 1 st line Phase III vs. Sorafenib - Studie abgebrochen - Daten noch nicht präsentiert - Kein OS Unterschied - mehr Toxizität Abbot Study Information 26.12. 2011 Everolimus -mtor inhibitor, Phase 3, 2 nd line vs. Placebo -kein OS unterschied R.I.P. Das Drama Sorafenib + Erlotinib - BRAF, VEGFR, PDGFR + EGFR - 1 st line Phase III vs. Sorafenib - prim. EP nicht erreicht - OS: 9.5 vs. 8.5 Monate - HR: 0.9, p=0.3 - mehr Toxizität - in keiner dieser Studien war die Tumorbiopsie verpflichtend Cheng et al. J Clin Oncol 29: - daher keine molekulare Subgruppenanalyse für Zhu individualisierte et al. ESMO 2012 2011 (suppl; abstr 4000) Therapie möglich Brivanib - FGFR, VEGFR, PDGFR - 1 st line: Phase III vs. Sorafenib - primärer EP (non inferiority) nicht erreicht (p=0.3) - gleiches OS: 9.5 vs. 9.9 Monate - 2 nd line vs. Placebo - TTP: 4.2 vs. 2.7 Monate, HR 0.57, p= 0.0001 - primärer EP nicht erreicht: HR: 0.87, p=0.3 - OS: 9.4 vs. 8.2 Monate, Johnson et al. AASLD 2012
Zukunft? Gastroenterologie/Hepatologie Chirurgie Pathologie Interventionelle Radiologie Radiologie
Take home Patienten mit hepatozellulärem Karzinom leiden meist auch an einer Leberzirrhose Diese Dualität macht das Management komplex und erfordert ein erfahrenes interdisziplinäres Team Bei jeder therapeutischen Intervention muss die Leberfunktion berücksichtigt werden
Vielen Dank! wolfgang.sieghart@meduniwien.ac.at