Palliative Therapie des kolorektalen Karzinoms Susanna Hegewisch-Becker Onkologische Schwerpunktpraxis Hamburg-Eppendorf
Disclosure of Potential Conflicts of Interest Advisory Role Roche, Novartis, Pfizer, Merck-Serono
Irinotecan, 5-FU,Leucoverin (IFL) +/- Bevacizumab Hurwitz et al. NEJM 2004
Irinotecan, 5-FU,Leucoverin (IFL) +/- Bevacizumab Hurwitz et al. NEJM 2004
FOLFOX / XELOX +/- Bevacizumab Saltz et al. JCO 2008 NO16966
p<0.001 p=0.0023
CRYSTAL Studie FOLFIRI N = 1198 EGFR exprimierendes mcrc Stratifizierungsfaktor: ECOG PS 0-1, 2 R Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI (q2w) ERBITUX Irinotecan 180 mg/m 2, Tag 1 400 mg/m 2 Initialdosis, dann 250 mg/m 2 wöchentlich 5-FU 400 mg/m 2 Bolus, dann 600 mg/m 2 Infusion, Tag 1 und 2 LV 200 mg/m 2, Tag 1 ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; 5-FU: 5-Fluorouracil; LV: Leucovorin Behandlung bis zur Progression, symptomatischen Verschlechterung oder nicht-akzeptablen Nebenwirkungen
OPUS Studie FOLFOX4 N = 337 EGFR exprimierendes mcrc Stratifizierungsfaktor: ECOG PS 0-1, 2 R Cetuximab + FOLFOX4 FOLFOX4 (q2w) ERBITUX Oxaliplatin 85 mg/m 2, Tag 1 400 mg/m 2 Initialdosis, dann 250 mg/m 2 wöchentlich 5-FU 400 mg/m 2 Bolus, dann 600 mg/m 2 Infusion, Tag 1 und 2 LV 200 mg/m 2, Tag 1 ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; 5-FU: 5-Fluorouracil; LV: Leucovorin Behandlung bis zur Progression, symptomatischen Verschlechterung oder nicht-akzeptablen Nebenwirkungen
Response: CRYSTAL und OPUS im Vergleich KRAS Wildtyp +16% +24% xxxxx xxxxx
CRYSTAL und OPUS: Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren PFS Anzahl Patienten 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 + 2 Mon. KRAS Wildtyp HR [95% KI]: 0,66 [0,55 0,80] p<0,0001 FOLFIRI / FOLFOX4 + Cetuximab: (n=398) Median 9,6 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=447) Median 7,6 Monate 0 4 8 12 16 20 Zeit (Monate) CT + ERBITUX 398 286 154 46 9 1 CT 447 298 128 24 4 0 Bokemeyer ASCO 2010
CRYSTAL und OPUS: Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren Anzahl Patienten CT + ERBITUX 398 356 296 246 177 128 83 65 21 4 0 CT OS 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 + 4 Mon. KRAS Wildtyp HR [95% KI]: 0,81 [0,69 0,94] p=0,0062 FOLFIRI/FOLFOX4 + Cetuximab: (n=398) Median 23,5 Monate FOLFIRI/FOLFOX4: (n=447) Median 19,5 Monate 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Zeit (Monate) 447 395 313 227 159 112 67 48 18 2 0
PRIME-Studie
PRIME-Studie: KRAS-Wildtyp: Signifikante Verbesserung des PFS Proportion Event-Free 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% Ereignisse n (%) Median (95% KI) Monate Panitumumab + FOLFOX 199 (61) 9.6 (9.2 11.1) FOLFOX 215 (65) 8.0 (7.5 9.3) HR = 0.80 (95% KI: 0.66 0.97) p-wert = 0.02 20% 10% 0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Months Patients at risk: Panitumumab Plus FOLFOX 325 313 294 284 254 243 204 187 156 145 111 94 73 57 39 28 22 14 10 4 1 0 0 0 FOLFOX alone 331 321 296 281 242 231 185 172 127 113 82 65 41 36 29 22 16 12 10 2 2 1 1 0 Douillard JY, et al. Eur J Cancer 2009;7(3suppl):10LBA, Vortrag
PRIME-Studie KRAS-Wildtyp: Positiver Trend auf das Gesamtüberleben Überlebenswahrscheinlichkeit 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% Panitumumab + FOLFOX4 FOLFOX4 Ereignisse n (%) 165 (51) 190 (57) Median (95% KI) Monate 23,9 (20.3-28,3) 19,7 (17.6-22,6) HR=0.83 (95% KI: 0.67-1.02) p=0.07 10% 0 Patients at risk: Panitumumab +FOLFOX4 FOLFOX4 alone 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Monate 325 315 310 288 266 242 227 217 207 189 164 135 104 74 55 29 9 2 0 331 320 301 281 265 242 223 207 188 170 145 116 77 56 36 21 9 3 0 Siena S, et al. ASCO-GI 2010, #283, Vortrag
COIN - ARM A und ARM B Studiendesign 815 815 ARM A KONTINUIERLICHE CHEMOTHERAPIE (CT) Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie (OxFp)* Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nichtakzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses ARM B KONTINUIERLICHE CT + Cetuximab OxFp Chemotherapie + wöchentlich Cetuximab Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses *5-FU oder Capecitabin Irinotecanhaltige Zweitlinienchemotherapie Einschlusskriterien: fortgeschrittenes CRC, 1st Line Therapie, keine vorausgegangene CT für metastasierte Erkrankung, keine EGFR IHC, Fit für CT Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502
COIN-Studie: PFS für Patienten mit KRAS-wt PFS
COIN-Studie: OS für Patienten mit KRAS-wt
Verlängerung des PFS u. OS Anti-EGFR Strategie N Regime PFS (months) OS (months) CRYSTAL (KRAS-wt) 666 FOLFIRI +/- Cetuximab + 1.5 (9.9) + 3.5 (23.5) OPUS (KRAS-wt) 179 FOLFOX +/- Cetuximab + 0.5 (7.7) ND CRYSTAL + OPUS Gepoolt (KRAS-wt) 845 FOLFOX/FOLFIRI +/- Cetuximab + 2.0 (9.6) + 4.0 (23.5) COIN (KRAS-wt) 729 XELOX/FOLFOX +/- Cet. + 0.4 (9.2) - 0.2 (17.0) Prime (KRAS-wt) 656 FOLFOX +/- Panitumumab + 1.6 (9.6) + 4.2 (23.9) Antiangiogenese N Regime PFS (months) OS (months) Hurwitz 813 IFL +/- Bevacizumab + 4.4 (10.6) + 4.7 (20.3) Saltz NO16966 1401 FOLFOX/XELOX +/- Bev + 1.4 (9.4) + 1.4 (21.3) Schmiegel AIO 0604 127 CapOx + Bev (10.4) (24.4) Schmiegel AIO 0604 120 mcapiri + Bev (12.1) (26.9) Rot = nicht signifikant Blau = nicht randomisiert
Warum sind die Daten der COIN-Studie so schlecht?
COIN-Studie: Patientencharakteristika zu Studienbeginn Maughan et al. ASCO 2010, # 3502
Anteil Patienten, die eine Zweitlinientherapie erhielten Patienten mit Zweitlinientherapie (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 62% 56% p=0,015 Alle Patienten 50% Arm A Arm B 44% p=0,032 Patienten mit Zweitlinientherapie (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 65% KRAS wt Patienten p=0,006 54% 53% Arm A Arm B 42% p=0,008 Beliebige Therapie Irinotecan Beliebige Therapie Irinotecan Signifikant weniger Zweitlinientherapien im ERBITUX-Arm Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502
Vorab definierte Subgruppenanalysen KRAS/NRAS/BRAF-wt Subgruppe n HR (95% KI) Interaktionsp-Wert Alle Patienten 581 0,92 (0,78-1,10) Geschlecht männlich weiblich 408 173 0,87 (0,71-1,07) 1,02 (0,74-1,41) 0,381 Alter 65 Jahre >65 Jahre 338 243 1,00 (0,80-1,26) 0,81 (0,62-1,06) 0,222 Metastasen 0/1 230 0,73 (0,55-0,97) 2 351 1,07 (0,86-1,33) 0,036 Fp Therapie XELOX OxMdG 391 190 1,02 (0,82-1,26) 0,72 (0,53-0,98) 0,103 Leukozyten <10.000/l 10.000/l 428 153 0,88 (0,72-1,08) 1,05 (0,75-1,46) 0,411 0,25 0,5 1 2 4 Vorteil zugunsten von ERBITUX Kein Vorteil zugunsten von ERBITUX Um die Empfindlichkeit zu optimieren, wurden als Fallzahl gesamte wt Population und als Ergebnis PFS gewählt Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502
Warum sind die Daten der COIN-Studie so schlecht? Im Vergleich zu anderen Studien Ältere Patienten Kränkere Patienten, hoher Anteil an synchroner Metastasierung Niedriger Anteil an Zweitlinien-Therapien Fazit: die Studie spiegelt englische Behandlungsrealität, ist aber nicht auf die europäische Situation übertragbar
Definition der Therapiestrategie und des Therapieziels Zielgruppen: Primär resektable Metastasen Potentiell resektable Metastasen 20-40% Nie resektabel (> 2 Organe) 60-80%
Indikation: Konversionstherapie 1st line Therapie Anti-EGFR Strategie N Regime ORR CRYSTAL (KRAS-wt) 666 FOLFIRI +/- Cetuximab + 18% (59%) OPUS (KRAS-wt) 179 FOLFOX +/- Cetuximab + 13% (61%) COIN (KRAS-wt) 729 XELOX/FOLFOX +/- Cet. + 7% (64%) Prime (KRAS-wt) 656 FOLFOX +/- Panitumumab + 7% (55%) Antiangiogenese N Regime ORR Hurwitz 813 IFL +/- Bevacizumab +10% (45%) Saltz NO16966 1401 FOLFOX/XELOX +/- Bev + 2% (49%) Schmiegel AIO 0604 127 CapOx + Bev (53%) Schmiegel AIO 0604 120 mcapiri + Bev (56%) Rot = nicht signifikant Blau = nicht randomisiert
Gibt es bei den KRAS-wt Patienten Subgruppen, die stärker oder schlechter von einer Anti-EGFR-Strategie profitieren? Analysen aus OPUS, Crystal, COIN
BRAF Analayse: CRYSTAL und OPUS Die Serin-Threonin-Kinase BRAF ist ein direkter Downstream Effektor von KRAS, BRAF-Mutation prädiktiv? KRAS-Status evaluierbaren Proben: - 1063 (89%) aus der CRYSTAL Studie - 315 (93%) aus der OPUS Studie BRAF-Status in der KRAS Wildtyp Population 625/666 - - - 94% aus der CRYSTAL Studie - 98% aus der OPAL-Studie Ergebnis: BRAF Mutationen in 8,8% der KRAS Wildtyp Population 1 Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2 Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27, 663-671
Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren nach BRAF-Status PFS Anzahl Patienten CT + ERBITUX CT CT + ERBITUX CT 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 + 3.4 Mon + 3.2 Mon. KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp HR [95% KI]: 0,635 [0,514 0,783] p=0,001 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 10,9 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 7,7 Monate KRAS Wildtyp/BRAF mutiert HR [95% KI]: 0,693 [0,362 1,329] p=0,267 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=32) Median 7,1 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=38) Median 3,7 Monate 0,0 0 4 8 12 16 20 Zeit (Monate) 349 260 141 45 9 1 381 264 115 21 4 0 32 16 8 1 0 0 38 14 4 0 0 0
Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF mutierten Tumoren OS Anzahl Patienten CT + ERBITUX CT CT + ERBITUX CT 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 + 4.2 Mon. + 3.7 Mon. KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp HR [95% KI]: 0,840 [0,710 0,993] p=0,041 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 24,8 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 21,1 Monate KRAS Wildtyp/BRAF mutiert HR [95% KI]: 0,633 [0,378 1,060] p=0,079 FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=32) Median 14,1 Monate FOLFIRI / FOLFOX4: (n=38) Median 9,9 Monate 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Zeit (Monate) 349 317 268 225 163 120 80 63 19 4 381 350 283 212 149 107 63 46 17 2 32 25 16 12 8 5 2 2 2 0 38 24 14 6 6 3 3 1 0 0 0 0 0 0
Bedeutung des BRAF-Status: Gepoolte Analyse aus CRYSTAL und OPUS
COIN-Studie: Mutationen von KRAS, NRAS und BRAF: Verteilung und prognostische Bedeutung wt n=581 (44%) KRAS mt n=565 (43%) NRAS mt n=50 (4%) BRAF mt n=102 (8%) Medianes PFS (Monate) 0 6 12 Prognostischer Einfluss des Mutationsstatus Arm A Arm B Insgesamt n=1316 (81%) 554 39 11 102 Medianes OS (Monate) 0 6 12 18 Population N (%) Arm A Arm B ITT 1630 815 815 evaluierbar bzgl. Mutationen 1316 648 668 davon - KRAS Mutation - NRAS Mutation - BRAF Mutation 565 (43) 50 (4) 102 (8) 268 18 57 297 32 45 2-Jahres-OS (%) 0 10 20 30 40 n 57 340 268 815 367 289 Mutationsstatus: 45 297 362 366 815 292 KRAS wt 729 (55) 367 306 KRAS/NRAS/BRAF wt (alle wt) 581 (44) 289 292 BRAF Mutation beliebige Mutation KRAS Mutation alle Patienten KRAS Wildtyp alle wt Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502
COIN-Studie
Fazit aus Opus, Crystal und COIN: BRAF Mutation ist prognostisch, aber nicht prädiktiv für eine Therapie mit Cetuximab Basierend auf diesen Ergebnissen, kann der BRAF Mutationsstatus nicht als relevanter prädiktiver Marker für die Wirksamkeit von Cetuximab in der Erstlinientherapie des mcrc angewendet werden Mutationsanalyse nicht sinnvoll, da Patienten auch bei Nachweis der BRAF-Mutation profitieren
Roche ML 18147 Bevacizumab beyond progression First line Bevacizumab + oxaliplatin-based CT (FUFOX, FOLFOX, XELOX) Bevacizumab + irinotecan-based CT (AIO-IRI, FOLFIRI, XELIRI) Progression (n=880) Second line Bevacizumab + irinotecan-based CT Irinotecan-based CT Bevacizumab + oxaliplatin-based CT Oxaliplatin-based CT 1 endpoint: Improvement of OS PI: Stefan Kubicka Arnold et al., ASCO GI 2008; WCGIC 2009
Phase III study of first-line XELOX plus bevacizumab (BEV) for 6 cycles followed by XELOX plus BEV or single agent (s/a) BEV as maintenance therapy in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mcrc) the MACRO trial J. Tabernero E. Aranda, A. Gomez, B. Massutí, J. Sastre, A. Abad, M. Valladares, F. Rivera, Mª J. Safont, E. Diaz-Rubio On behalf of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors (TTD)
Study Design Capecitabine Oxaliplatin Bevacizumab x6 cycles q3w Capecitabine Oxaliplatin Bevacizumab until progression R Progression N=480 Capecitabine Oxaliplatin Bevacizumab x6 cycles q3w Bevacizumab until progression
Progression Free Survival ITT LNI: 1.32 Patients at risk Follow-up median months (range) 21.1 (0-40) 20.4 (0-38)
Overall Survival ITT Patients at risk Follow-up median months (range) 21.1 (0-40) 20.4 (0-38)
Summary of efficacy XELOX-BEV (N=239) s/a BEV (N=241) HR (CI 95%) PFS median Events % 10.4 (9.3-11.9) 67% 9.7 (8.5-10.6) 72% 1.11 (0.89 1.37) OS median Events % 23.4 (20.0-26.0) 55% 21.7 (18.3-25.1) 54% 1.04 (0.81 1.32) Confirmed OR % 46% 49% 0.89 (0.62-1.27)* *Odds Ratio
MACRO-Studie: PFS Tabernero J, et al. ASCO 2010
Safety: Treatment-related NCI Grade 3-4* AEs XELOX-BEV N=238 s/a BEV N=238 N % N % NEUROPATHY SENSORY 59 24.8 18 7.6 DIARRHEA 26 10.9 33 13.9 HAND FOOT SKIN REACTION 29 12.2 16 6.7 FATIGUE 24 10.5 10 4.2 HYPERTENSION 9 3.8 17 7.1 PROTEINURIA 1 0.4 4 1.7 THROMBOSIS 2 0.8 3 1.3 PERFORATION, GI 2 0.8 1 0.4 BLEEDING 1 0.4 1 0.4 OBSTRUCTION/GI.. 1 0.4 CARDIAC ISCHEMIA.. 1 0.4 * Include grade 5
Reg Maintenance: FU und / oder Bevacizumab? Randomisierung für Maintenance-Patienten N=760 FOLFOX / XELOX Bevacizumab - 40% Rand N=152 pro Arm 5FU / Cape + Beva Beva alleine Pause PD FOLF ( -OX? ) XEL ( -OX? ) Bevacizumab TFS maintenance TFS Pts: no PD, no resect. TFS maintenance PFS PFS on treatment arnold@aio-portal.de Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Arbeitsgruppe Kolon-/Rektum-/Dünndarmkarzinom
Biomarker Prognostisch: Verlauf der Erkrankung? Therapie ja-nein? Biomarker Prädiktiv: Vorhersage des Ansprechens Welche Therapie? Pharmakodynamisch: Welche Dosis? Target engagement - Studien
Intelligenter Umgang mit den vorhandenen Medikamenten?
VEGF(R) Pathway
Kopetz ASCO 2010
Small Molecule VEGFR Inhibitoren beim mcrc Ellis ASCO 2010
Weitere Targets der Angiogenese Antwort auf redundant vorhandene, möglicherweise hochregulierte proangiogenetische Pathways Kopetz ASCO 2010
Zielstrukturen des EGFR-Pathways Messerschmith ASCO 2010
Zielstrukturen des EGFR-Pathways Messerschmith ASCO 2010
TRAIL und TRAIL-R Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand Durch AK-Bindung an TRAIL-R: Auslösung eines death-inducing signal complex Salgia R, Semin Oncol 2009
Hedgehog Pathway: Stimulation der Fibroblastenproliferation im Tumorstroma Rubin and de Sauvage Nat Rev New Drug Discover 2006
Standardtherapie für metastasierte CRC KRAS-wt 1st line FP / Oxaliplatin od. Irinotecan + Bevacizumab FP / Oxaliplatin od. Irinotecan + Cetuximab FP / Oxaliplatin + Panitumumab 2nd line FP / Oxaliplatin od. Irinotecan + Bevacizumab (wenn nicht bereits 1st line) Irinotecan + Cetuximab (wenn EGFR AB nicht 1st line) Folfiri + Panitimumab (wenn EGFR AB nicht 1st line) 3rd line Irinotecan + Cetuximab (wenn EGFR AB noch nicht verabreicht) Cetuximab od. Panitumumab mono (wenn EGFR AB noch nicht verabreicht)
Standardtherapie für metastasierte CRC, Deutschland 2010 KRAS-mt 1st line FP / Oxaliplatin od. Irinotecan + Benacizumab 2nd line FP / Oxaliplatin od. Irinotecan + Benacizumab (wenn nicht bereits 1st line) 3rd line Kein Standard, möglichst Studien Weiterhin unklar Stellenwert von Bevacizumab beyond progression Dauer der Induktionstherapie Deeskalationsstrategien
Personalisierte Therapie Berücksichtigung individueller Merkmale Alter Komorbidität ECOG Lokalisation des Primarius Zahl der Metastasenlokalisation 1 vs. > 2 Synchrone vs. metachrone Metastasierung Behandlungsdauer Ansprechen: CR vs. PR vs. SD