Aktuelle Therapiekonzepte beim lokal fortgeschrittenen und borderline resektablen Pankreaskarzinom

Aktuelle Therapiekonzepte beim lokal fortgeschrittenen und borderline resektablen Pankreaskarzinom Jens T. Siveke II. Medizinische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar Technische Universität München GI-Oncology UPDATE, Wiesbaden, 05.07.2014

Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit Celgene 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare Celgene 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen Bayer-Schering, Boehringer-Ingelheim, Novartis 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine

Duktales Adenokarzinom des Pankreas selten, aber Inzidenz steigend 5-Jahres Überleben < 5% Rahib et al, Cancer Res 2014

Klinik des Pankreaskarzinom Subentität resektabel grenzwertig resektabel lokal fortg. (irresektabel) metastasiert Inzidenz 20% 5-10% 20% 50-60% Überleben (Optimale Therapie) 20-24 Mo abhängig von Resektabilität 9-15 Mo 6-11 Mo resektabel lokal fortgeschritten

Klinik des Pankreaskarzinom Subentität resektabel grenzwertig resektabel lokal fortg. (irresektabel) metastasiert Inzidenz 20% 5-10% 20% 50-60% Überleben (Optimale Therapie) 20-24 Mo abhängig von Resektabilität 9-15 Mo 6-11 Mo lokal fortgeschritten

Definition grenzwertig resektabler Tumore a b c a) Resektabel: Fe lamelle zwischen Tumor und SMA b) Borderline: 30 Kontakt des Tumors zur SMA c) Irresektabel: 360 encasement der SMA Expertenkonsens, starker Konsens (29/31). Seufferlein et al, Z Gastro 2013

Definition grenzwertig resektabler Tumore a b c a) Resektabel: Fe lamelle zwischen Tumor und SMA b) Borderline: 30 Kontakt des Tumors zur SMA c) Irresektabel: 360 encasement der SMA Expertenkonsens, starker Konsens (29/31). Seufferlein et al, Z Gastro 2013

Präzises Staging essentiell! Qualität der Bildgebung 116 externe Patienten mit V. a. LAPC zur Evaluation an Zentrum zugewiesen (Erasmus Medical Center, Rotterdam): 68% scans had to be repeated due to unacceptable quality LAPC confirmed in 55% and metastatic disease found in 22% overall, only 46/116 (40%) patients with suspected unresectable disease appeared to have LAPC after adequate staging including laparoscopy in our center. Morak et al, Eur J Surg Oncol 2009

Präzises Staging essentiell! Qualität der Bildgebung 116 externe Patienten mit V. a. LAPC zur Evaluation an Zentrum zugewiesen (Erasmus Medical Center, Rotterdam): 68% scans had to be repeated due to unacceptable quality LAPC confirmed in 55% and metastatic disease found in 22% overall, only 46/116 (40%) patients with suspected unresectable disease appeared to have LAPC after adequate staging including laparoscopy in our center. Morak et al, Eur J Surg Oncol 2009

Resektabilität und Therapieziele Staging RO Resektion Neoadj. Tx Ziel Endpunkt resektabel wahrscheinlich nein (zukünftig?) kurativ R0, OS grenzwertig möglich sinnvoll kurativ R0, OS irresektabel unwahrscheinlich? Palliation OS, QoL

Schlitter und Esposito, Cancers 2010 The reported microscopic tumor infiltration (R1) rates show a surprisingly high variation ranging rom 17% to 85% (Table 1). In divergence with low reported R1 rates, local recurrence is a current roblem for PDAC and concerns up to 87% of patients [9-12]. This obvious discrepancy is well shown y a recent retrospective study including 360 patients with a local recurrence rate of more than 66% of nitially R0 diagnosed patients. Interestingly, the initial R1 group (17%) showed a comparable ecurrence rate of 68% [9]. This findings support the hypothesis that R1 rates are highly nderestimated in certain studies. Divergent definitions of resection margins and lack of a standardized athological examination protocol are probably the main reason for the high variation in reported 1 rates. Ziel: R0 Resektion des PDAC Table 1. Comparison of R1 rates for PDAC. Study Year Study period Number of R1/R2 rates patients Willet et al. [8] 1993 1978 1991 72 51% Yeo et al. [43] 1997 1990 1996 282 29% Richter et al. [6] 2003 1972 1998 194 37% Wagner et al. [7] 2004 1993 2001 165 23.6% Cameron et al. [44] 2006 1969 2003 405 36% Kuhlmann et al. [45] 2006 1992 2001 160 50% Verbeke et al. [17] 2006 1995 2003 26 85% Winter et al. [46] 2006 1970 2006 1175 42% Raut et al. [9] 2007 1990 2004 360 17% Esposito et al. [16] 2008 2005 2006 111 76% Campbell et al. [18] 2009 1997 2007 163 79% Jamieson et al. [4] 2010 1996 2007 148 74% R1/R2 17-85%!!!. Definition of the Resection Margins The lack of consensus regarding definition of the relevant margins and the absence of a tandardized nomenclature are recognized problems in pathological reporting for pancreatic resections ith PDAC [13]. The pancreas is located in the retroperitoneum. Surgical procedures for pancreatic resections nclude transection and mobilization of retroperitoneal surfaces. Furthermore, PDAC is characterized y an infiltrative growth and invasion of adjacent structures occurring in early stages. Due to its pecial anatomical position and the characteristic growth pattern, all transection and circumferential argins have to be analyzed in order to evaluate the radicality of the pancreas resection. The relevant argins involve the true transection margins and the circumferential resection margins. The ransection margins of a pancreatoduodenectomy comprise: the pancreatic duct margin (pancreatic eck margin), the bile duct margin, the proximal duodenal/stomach margin and the distal duodenal

Neoadjuvante Therapie (RCTx oder CTx) beim LAPC meta-analysis (111 trials, N=4394) Gemcitabin, 5-FU oder Platin basiert +/- RCTx Aber: > 50% der Studien ohne objektive Staging Kriterien Nur 40% berichten über Response Indikation zur Resektion gar nicht berichtet! Gillen et al, PLOS Medicine 2010

Rationale für präoperative/multimodale Ansätze Verbesserte Bildgebung = genauere Diagnose Bessere Therapieadhärenz Erfolgsbeurteilung möglich + biologische Selektion Neue Therapieprotokolle mit höheren Ansprechraten Frühe Behandlung von Mikrometastasen Potentielle Erhöhung der RO-Rate (Strahlentherapie?) Wer profitiert von welchem intensiven, multimodalen Konzept?

Erweitertes Konzept für grenzwertige Resektabilität Anatomisch grenzwertig resektabel S3 Leitlinie (NCCN Guidelines) Biologisch grenzwertig resektabel Resektabel, aber prognostisch ungünstig: Symptomatische Pat. (ECOG, Schmerz), Komorbidität, Toxizität CA19.9 (cut-off?), zukünftige Biomarker (DPC4? CTC? etc.) Multimodale Bildgebung?

Lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom Frontline RCTx vs. CTx? HR 0.69 (0.41 1.14) -> widersprüchliche Resultate Chauffert et al, Ann Oncol 2008 Loehrer et al, JCO 2011

Therapiesequenz beim LAPC RCTx 2.5-3 Monate nach einer Induktions-Chemotherapie Huguet et al, JCO 2007 Krishnan et al, Cancer 2007 Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke 3; starker Konsens (29/29) Seufferlein et al, Z Gastro 2013

LAP 07 Studie Study objective To determine whether OS is improved with CRT in patients with locally advanced pancreatic cancer whose tumour is controlled after 4 months of induction CT N=442 Induktions- Chemotherapie Gemcitabin +/- Erlotinib Nach 4 Monaten (2. Randomisation): 269 Pts randomisiert 173 Pts Drop out (v.a. Progress) 136 Pts CTx 133 Pts RCTx Primärer Endpunkt OS Sekundärer Endpunkt PFS und Toleranz *1000 mg/m 2 /wk x3; 100 mg/day; 54 Gy (5x 1.8 Gy/day) + capecitabine 1600 mg/m 2 /day; 150 mg/day maintenance Huguet et al, JCO 2014; 32 (suppl 5; abstr 4001)

OS (probability) LAP 07 Studie 1.0 0.8 0.6 Chemotherapy Chemoradiotherapy Log rank p=0.829 HR (95% CI) 1.03 (0.79, 1.34) OS / PFS 16.5 / 8.4 months 15.2 / 9.9 months 0.4 0.2 Chemotherapy Chemoradiotherapy 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Time from randomisation (months) 33 36 39 42 PFS: CT 8.4 mo vs CRT 9.9 mo; HR 0.78 (95% CI 0.61, 1.01); p=0.055 Site of first progression (R2 patients): Local/metastatic tumour progression: CT 46%/44% vs CRT 32%/60% (p=0.035) Time without treatment: CT 3.7 mo vs CRT 6.1 mo (p=0.017) Huguet et al, JCO 2014; 32 (suppl 5; abstr 4001)

LAP 07 Studie - Zusammenfassung OS nicht besser im RCTx Arm (Trend im PFS) Primäre CTx sinnvoll zur Selektion eligibler Patienten RCTx mit guter Toleranz, aber nicht besser als Fortführung CTx Erlotinib ohne Effekt, aber mit erhöhter Toxizität CTx bleibt Standard, RCTx als Option Was bringt eine effektivere Induktions-Chemotherapie? Was bringt die bessere lokale Kontrolle? Optimale Therapiesequenz? Fortführung CTx nach der RCTx? Ich Huguet et al, JCO 2014; 32 (suppl 5; abstr 4001)

CONKO-007 Studie

Intensivierte neoadjuvante Chemotherapie bei LAPC - Bisherige Erfahrungen aus Single center/registry Studien - Study Regimen N= ORR DCR Resection Hosein et al. (Miami) Faris et al. (Boston) Gunturu et al. (Yale) Lowery et al. (MSKCC) Vasile et al. (Pisa) Marthey et al. (AGEO, France) Thapaliya et al. (Scottsdale) Alvarez R et al.* (Madrid) Kunzmann et al. (Würzburg) FOLFIRINOX 18 40%. 88% 39% mfolfirinox 12 42% 100% 8% mfolfirinox 16 50% 94% 13% FOLFIRINOX 19 21% 84% 5% mfolfirinox 15 40% 87% 33% FOLFIRINOX 77 28% 84% 36% Gem/nab-Pac 13 69% 92% 23% Gem/nab-Pac 16 n.a. (50% PET) Gem/nab-Pac -> FOLFIRINOX 9 56% 100% 81% 75%* 44% (pcr: 22%) * resektables (N=7) bzw. grenzwertig resektables (N=9) Pankreaskarzinom

Intensivierte Chemotherapie beim lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom: NEOLAP Biopsy Arm A (N=84) Re-Biopsy (incl. rapid sections) GEM/Nab-Pac GEM/Nab-Pac Therapynaive LAPC ECOG < 2 Bili < 2 mg/dl GEM/Nab-Pac Stratification: unresectable vs. borderline-resectable GEM/Nab-Pac R Arm B (N=84) FOLFIRINOX FOLFIRINOX Exploratory R0/R1 Laparatomy* Resection 3x GEM/Nab-Pac * obligatory for all patients without PD Staging Re-Staging (week 8) Re-Staging (week 16) CT, CA 19-9 CT, CA 19-9 CT, CA 19-9 Primary end point : Resectability rate / CAO-V / CALGP (30 Zentren in Deutschland)

Algorithmus bei lokal fortgeschrittenem PDAC grenzwertig resektabel Staging irresektabel Neoadjuvante CTx/RCTx * Exploration Ziel: R0! - + Progress? 2nd line CTx + - Evaluation Induktions- CTx* RCTx * Studien Evaluation Adjuvante Therapie Exploration Ziel: R0! CTx modifiziert nach Heinemann et al, Ann Onc 2013

Zusammenfassung Genaues Staging zur Einteilung essentiell Neoadjuvante Therapie bei borderline Tumoren sinnvoll, aber ohne gesicherte Evidenz Chemotherapie der Standard bei lokal fortgeschrittenen, irresektablen Tumoren, RCTx als Option Optimales Therapie-Konzept/-Sequenz unklar Behandlung des lokalisierten PDAC nach Möglichkeit in Zentren und in Studien

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit