Knorpelersatztherapieeine Bestandsaufnahme. Dr. med. S. Fickert Klinik für Orthopädie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

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1 Knorpelersatztherapieeine Bestandsaufnahme Dr. med. S. Fickert Klinik für Orthopädie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

2 Knorpelersatztherapie- WARUM? Zelluläre Reparaturreaktion Sklerosierung des subchondralen Knochen Osteophyten Subchondralen Zysten

3 Knorpelersatztherapie- WARUM? Epidemiologie Chondrale/ Osteochondrale Defekte Risiko OA OD Inzidenz 3-6/ / J Bruns, OD 1996 Prävalenz M 6,0- W 3,0/ Knorpelläsionen 63% ASK Curl Arthroscopy % 993 ASK Arcen Am J Sport Med 2004 Isolierte Knorpeldefekte 11%

4 Knorpelersatztherapie- WARUM? Spontanverlauf artikulärer Knorpelverletzungen Kniebinnentrauma Risiko OA Jugendlichen 2,9 Erwachsenen 7,4 Wilder, Osteoarthritis Cartilage 2004; Gelber, Ann Intern Med 2000

5 Knorpelersatztherapie- WARUM? Spontanverlauf artikulärer Knorpelverletzungen abhängig von Begleitverletzung Defektgrösse & Form Wachstumsfuge/ Alter Korrelation Defektgrösse- Jahre OA Ding, Arthritis Rheum 2005 Meniskusverletzung 15-20% Jackson, JBJS Am d 2w Menisektomie 30-40% ACL Ruptur 50-70% 26w 5-10 Jahre PCL Ruptur 78% Strobel, Arthroscopy 2003; Gillquist, Sports Med w 12w

6 Knorpelersatztherapie- WARUM? Wachstumsfuge/ Alter Fetales OD Lamm Defekt Femurkondyle 145 Tage nach Gestation Jungen 12w Trochleadefekt Adoleszenten 22w Alten 36w 7d in 48 utero w Histomorphometrie Zellzahl, Regenerat Hyalin ähnlich Wie, J Biomed Mat Res d in utero Namba, JBJS Br 1998

7 Experimentelle Grundlagen der Knorpelreparatur Chondrale Defekte Mesenchymale Zellen aus Synovia Experimentell: Enzymatischen Abbau Proteoglykane Lokale Applikation Wachstumsfaktoren

8 Experimentelle Grundlagen der Knorpelreparatur Osteochondrale Defekte Eröffnung subchondraler Knochenmarkraum Blutgerinnsel MSC 2-3 w Spindelförmige Fibroblasten Kollagen Typ I 2 m Knorpelartige Matrix Kollagen Typ II 6m Grenzbereich Apoptose Chondrozyten Knorpel Deformierung & Resorption Defekt

9 Klassifikation Chondromalazie Outerbridge I II III IV Erweichung der Knorpeloberfläche ohne Fibrillationen Auffaserung der Oberfläche mit Einrissen und Fibrillationen Tiefe Fissuren, Ulcus mit instabilen oder unterminierten Rändern Vollschicht- Knorpelverlust bis auf die subchondrale Grenzlamelle Cameron, Am J Sport Med 2003

10 Matrix- gekoppelte ACT Debridement Periosttransplantation? Knorpelersatztherapie? Pridie- Bohrung Transplantation osteochondraler Grafts Mikrofrakturierung Abrasionsarthroplastik ACT

11 Knorpelersatz Therapiekonzepte Patientenalter Defektgröße Defektlokalisation Defekttiefe Defektgrad nach Noyes/ Outerbridge

12 Knorpelersatz Therapiekonzepte zellbasierte Markraum eröffnend Abrasionsarthroplastik Microfracturing Pridie-Bohrung ACT gewebebasierte Debridement periostale Transplantate perichondrale T. Osteochondral-Autograft -Transfer System OATS Mosaikplastik Kondylentransfer

13 Knorpelersatz - Lavage/ Debridement Prinzip Abtragen Fibrillationen & ausgedehnte Lavage Rein symptomatisch Therapeutischer Wert? Moseley JB. A controlled trial of arthroscopic surgery for a osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 2002; 347: 81 88

14 Transplantation von Periost und Perichondrium Prinzip Periostentnahme Annaht/ Fibrin Reparaturgewebe Indikation: Defekte v. 2-3 cm Nachteile: Ossifikation des Transplantates Biomechanik Gewebeverlust Kein Wiederherstellung der Gelenkfläche OP zeitaufwendig Vorteile: kostengünstig

15 Transplantation von Periost und Perichondrium Klinische Ergebnisse Retrospektiv 14 Pat. NU schmerzfrei OA 1y 9 7,5 y hyalinartiger Knorpel Angermann. Acta Orthop Scand 1998; 69: Reine Periosttransplantation O'Driscoll SW. Outcomes of surgical cartilage repair: long-term results. Periosteal grafts. 4th ICRS Symposium 2002

16 Osteochondrale Transferverfahren OATS/ Mosaikplastik Prinzip Entnahme eines Knochen-/ Knorpelzylinders aus weniger belasteten Arealen Einbringen in Defektbereich Indikation: OD Femurkondylus, retropatellar, max. 1,5 cm OATS Vorteile: OP- Dauer schnell OP kostengünstig

17 OATS Nachteile: Schädigung der subchondralen Grenzlamelle bei Entnahme Arthrose Begrenzte Spenderfläche Schmerz im femoropatellaren Gleitlager Unbefriedigende Oberflächenkongruenz Bildung von Faserknorpel zwischen Transplantaten Sekundär pathologische Stufenbildung abnorme Belastungsdrücke Stoffwechselleistungen & Apoptose der Chondrozyten lokalisierte Knorpeldegeneration

18 Mosaikplastik ACT 42 n 58 prospektiv randomisiert FU 19m Defektgröße 4,66 cm 2 Re- ASK & Biopsie mod. Cincinatti, Stanmore Bentley G. A prospective randomised comparison of autologous chondrocyte implantation versus mosaicplasty for osteochondral defects in the knee. JBJS Br 2003; 85:

19 Mosaikplastik vs. ACT Mosaikplastik ACT Klinik sehr gut/ gut 69% 88% ASK 34% 82% Degeneration bei OATS abh. von Kongruenz Makroskopisch optimale Niveauanpassung Histologisch keine optimale Oberflächenrekonstruktion OATS Indikation für Defekte von 2-3, max. 4 cm 2

20 Markraum eröffnende Verfahren Abrasionsarthroplastik Microfracturing Pridie-Bohrung Indikation: Posttraumatisch/ degenerativ umschriebener Defekt junger Patienten Prognose

21 Knorpelersatz -Abrasionschondroplastik Prinzip geschädigter Knorpel & sklerosierter subchondraler Knochen OP Technik Komplette Abtragung subchondral um 1-1,5 mm, Kugelfräse Ergebnisse ASK-Debridement Abrasionsarthroplastik & ASK-Debridement ASK allein Reparaturgewebe aus Faserknorpel Bert, Arthroscopy 1989

22 Knorpelersatz - Pridiebohrung Prinzip Anbohrung des subchondralen Knochens, Erstbeschreibung 1959 Vorteile Einfach, Oberflächengeometrie intakt Ergebnisse Regeneratgewebe aus Faserknorpel Postoperative Schmerzreduktion Keine randomisierten, prospektiven Langzeitstudien Buckwalter. JBJS Am 1994; 76: Mitchell. JBJS Am 1976; 58:

23 Knorpelersatz - Mikrofrakturierung Prinzip Penetration des subchondralen Knochen mit Pfriem Op-Technik Debridement, Perforation 3-4 mm Abstand Ergebnisse Regeneratgewebe aus Faserknorpel Aggrekan Tiermodell Regenerat > Kontrollgruppe Frisbie, Vet Surg 1999

24 Knorpelersatz - Mikrofrakturierung Mikrofrakturierung ACT 40 n 40 Randomisierung FU 2 y Re- ASK & Biopsie Lysholm, SF-36, ICRS Knutsen G. Autologous chondrocyte implantation compared with microfracture in the knee- A randomised trial. JBJS Am 2004;86:

25 Mikrofrakturierung vs. ACT

26 Mikrofrakturierung vs. ACT hyalin Fibrocartilaginär -hyalin Fibrocartilaginär kein Regenerat

27 Autologe Chondrozyten- Transplantation Brittberg 1987

28 ACT

29 Vorteile: ACT autologe Zellen/ Technik rekonstruktives Verfahren Reserveoptionen bei Therapieversagern Nachteile: Operativ Verfahren Logistik Periosthypertrophie Periostnaht zeitaufwendig Zweizeitiger Eingriff Infektionsgefahr primär kostenintensiv aufwendig gute Infrastruktur

30 ACT- Klinische Ergebnisse Peterson 101 Patienten, FU 7,4 Jahre Klinik (5-11) sehr gut/ gut 81% 53 Re-ASK 26% Periosthypertrophie 7 % Versager 37 Histologien 80 % hyalinartiger Knorpel Gewebeumbau bis 24 Monate Biomechanische Eigenschaften? Biochemische Zusammensetzung? zonale Struktur? Korrelation Hyalinartiger Knorpel- klinisches Ergebnis Peterson. Clin Orthop 2000; 374: , Peterson. Am J Sports Med 2002; 30:2 12 Micheli. Clin J Sport Med 2001; 11: Koulalis. Clin Orthop 2002; 395:

31 ACT- Biomechanische Ergebnisse Steifigkeit Festigkeitswerte (Newton) Gesunder hyaliner Knorpel 3,08 Regeneratknorpel nach ACT 2,77 Fibröser Knorpel 1,23 Peterson. Clin Orthop 2000; 374: , Peterson. Am J Sports Med 2002; 30:2 12.

32 ACT DGOOC & DGU Empfehlung zur Indikation & Durchführung Voraussetzungen Patientenalter Tragfähiger Umgebungsknorpel Intakte korrespondierende Gelenkfläche Intakte Bandführung Schluß der Epiphysenfugen- ca. 50 Jahren Defektgrad Grad III-IV Defektgröße 2,5-10 cm 2 Lokalisation med./ lat. FK, Trochlea, Patella, Talus Einordnung Ab 4 cm 2 First-Line Treatment Versagen KM-stimulierende T. Versagen Mosaikplastik Second-Line

33 ACT DGOOC & DGU Empfehlung zur Indikation & Durchführung Qualitätssicherung Produktsicherheit Produktqualität Dokumentation der Zellqualität bei Eingang und Transplantatausgang Zellzahl 1x10 6 c/cm 2, Vitalität > 85% Empfehlung: Direktanalyse von knorpelspezifischen Proteinen Kollagen II/ Kollagen I ELISA QPCR α1 Kollagen II/ α2 Kollagen I Redifferenzierungspotential Dreidimensionales Kultursystem

34 ACT- Wirtschaftlichkeit - ein Widerspruch? Wildner Inkrementelle Kosten- Effektivitäts- Analyse Lebenszeit anfallenden Mehrkosten gegenüber einem Vergleichsverfahren 1000 ACT 310 Endoprothesen & 3 Todesfälle i.z. mit TEP vermeiden 3400 konventionell behandelten Knorpeldefekten 2000 TEP 25% Wechsel ACT Halbierung Lindahl 57 Pat. Fehlzeiten am Arbeitsplatz medizinischen Folgekosten

35 Matrices In-vivo-Implantation von Chondrozyten ohne Matrix mangelhafte Integrität/ Adhärenz metabolische Dysfunktion phänotypische Instabilität Johnstone, Exp Cell Res 98 und Clin Orthop 99 Aussaat expandierter Zellen auf 3-D Matrix

36 Matrices Synthetische biodegradierbare M. Inflammatorische Gewebereaktion Materialien natürlicher Herkunft Übertragungsrisiko Immunogenität

37 Matrix-gestützte ACT BioSeed-C Polymermatrix, einseitig besiedelt Fixierung durch transossäre Nähte Vorteil: Nachteil: Versorgung großer Defekte Mechanisch stabile Verankerung Polymermatrix aufwendige OP-Technik

38 Matrix-gestützte ACT Novocart 3D Abdeckende Membran + Schwamm mit säulenartigen angeordneten Poren, interkonnektierend Kollagen I spezielles Instrumentarium zur Präparation Fixierung mit Nähten/ Pins Nachteil: Redifferenzierung der Zellen Fixation Ergebnisse keine Tierstudien

39 Matrix-gestützte ACT Hyalograft Hyaluronsäure, vollständig besiedelt Fixierung durch Fibrin Vorteil: Nachteil: Matrix, OP Technik einfach mechanisch fragil Ergebnisse: FU 20 m, 216 Defekte 92 % subjektive Verbesserung 88% Lebensqualität 37 Pat. second- look Arthroskopie 21 Histologien 12 hyalin-like, 5 gemischt, 4 fibrös

40 Matrix-gestützte ACT CaRes Vorteil: Nachteil: Gel aus Kollagen I Sofortige Kultivierung des Gel-Zell- Konstruktes Fixierung durch Fibrin keine Dedifferenzierung der Zellen einfache Handhabung mechanisch fragil, Fixierung mit Fibrinkleber

41 CaRes Histologie

42 Matrix-gestützte ACT Verfahrensspezifische Probleme Logistik Finanzen langfristigen Ergebnisse

43 Matrix-gestützte ACT Logistik ASK Indikationsprüfung Entnahme 14 Serumröhrchen HIV/ Hepatitis- Test Auftrags-/ Bestellformular Primärgefäss Kühlbox (vorgekühlt -4 C) Versiegelung, Etikettierung Versandkarton Versiegelung, Etikettierung Frachtbrief 13 Tage Transplantat NEUE EU-GEWEBERICHTLINIE

44 Matrix-gestützte ACT BISHER: Einzelfallanträge an GKV GOÄ- Abrechnung PKV/ BG Finanzen JETZT: DRG 1. Eingriff ambulant 1. Eingriff stationär ABER : DRG bilden regulären Kosten nicht vollständig ab.

45 Matrix-gestützte ACT Keine langfristigen Ergebnisse! Fallzahlen niedrig patientenzentrierte Scores ICRS Ergebnisse MRT/ ASK/ Histologie

46 Nachbehandlung Patella - 48 h Ruhigstellung Mecronschiene in 30 Flexion 1.-3.w intensive CPM mindestens 12 h täglich, B 0/30/90, Vollbelastung 4.-6.w Freigabe des Bewegungsausmaßes w CPM 12h tgl., aktiv assistiert ohne Widerstand Ab 12.w aktive Streckung gg. Widerstand, Treppensteigen mgl. Femur -48 h Ruhigstellung mittels Tutor 1.-6.w CPM, B 0/0/60, Teilbelastung 30 kg Ab 6.w freie Bewegung, Vollbelastung Moderater Sport (Schwimmen) Kompetitiver Sport ( Fußball, Handball) 6 m 18 m

47 Knorpelersatztherapie - Probleme Vergleich Behandlungsmethoden? Spontanverlauf? Negativkontrollen? Randomisiert, geblindete Studien? Nachuntersuchungszeitraum kurz Kombinierte OP-Verfahren

48 Knorpelersatztherapie - Probleme NACHUNTERSUCHUNGSMÖGLICHKEITEN Klinische Scores MRT Arthroskopie Patientenzufriedenheit

49 Grundlagenforschung- Tissue Engineering Knorpel Probleme Zellen: De-/ Redifferenzierung Quantität Scaffolds: Biokombatibilität osteochondrale Defekte: biphasisches Trägermaterialen 3-D Gele zur Expansion der Zellen Fickert et al., Osteoarthritis Cartilage 2003; Fickert et al., Arthritis Research 2004

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51 Zusammenfassung Matrix-gekoppelte autologe Knorpeltransplantation Wirksamkeit Experimentell Tierversuche Klinischen Studien Langfristige FU? Zweckmäßigkeit Vergleichsverfahren Wirtschaftlichkeit Lebenszeit anfallenden Mehrkosten gg. Vergleichsverfahren Fehlzeiten am Arbeitsplatz medizinischen Folgekosten Logistik Finanzielle Erstattung =

52 Zusammenfassung Indikationsempfehlung CM Grad III und IV Kinder/ Jugendliche Mikrofrakturie rung/ Pridie- Bohrung Mosaikplastik, OATS ACT Defekte bis cm 2 Defekte zw cm 2 Defekte zw /4-12 cm 2

53 Vielen Dank

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