Radiotherapie beim Prostatakarzinom Bestrahlung bei PSA Rezidiv nach Operation

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1 KLINIK UND POLIKLINIK FÜR STRAHLENTHERAPIE UND RADIO-ONKOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM LEIPZIG Radiotherapie beim Prostatakarzinom Bestrahlung bei PSA Rezidiv nach Operation

2 PSA (=biochemisches) Rezidiv Definition nach S 3 Leitlinien / September 2009

3 PSA (=biochemisches) Rezidiv Definition nach S 3 Leitlinien / September 2009

4 PSA Rezidiv Risiko für Fernmetastasen Actuarial Likelihood of Metastasis-Free Survival in 304 Men With PSA Elevation After Radical Prostatectomy Pound, C. R. et al. JAMA 1999

5 Actuarial Likelihood of Death Due to Prostate Cancer in 104 Men Diagnosed as Having Metastases After Radical Prostatectomy Pound, C. R. et al. JAMA 1999

6 Risikofaktoren für das Vorliegen einer Fernmetastasierung bei biochemischem (PSA) Rezidiv gemessen an der biochemischen Tumorkontrolle ( 6 J. progr.-freies Überleben) Pat. aus 17 Zentren 1. Initiale Faktoren (bei Operation) - Gleason- Score : > 7 - Positiver Resektionsrand - Lymphknotenbefall 2. Bei PSA Rezidiv - RT bei PSA > 0.5 ng/ml - PSA Verdoppelungszeit unter 10 Monate Patienten die zusätzlich zur RT eine hormonablative Therapie erhielten schnitten grenzwertig signifikant günstiger ab Stephenson et al., 2007

7 PSA (=biochemisches) Rezidiv Definition nach S 3 Leitlinien / September 2009 Wahrscheinlichkeit eines systemischen Rückfalles (= Metastasierung) 1. PSA Verdoppelungszeit < 3 Monaten 2. Initialer Gleason Score > 7 3. Kurzes Intervall zwischen Operation und PSA Rezidiv (< 2 Jahre)

8 Ziele der Strahlentherapie Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle Verbesserung der Überlebensraten Reduktion der Nebenwirkungen Lebensqualität Optimierung des therapeutischen Ergebnisses durch interdisziplinäre Behandlungskonzepte

9 Anforderungen an eine optimale Radiotherapie Dosis / Wirkungsbeziehungen Tumorkontrolle Risikogebiet für Rückfall Toleranz dosis Nebenwirkung Risikoorgan

10 PSA (=biochemisches) Rezidiv Szenario I (selten) (< 20%) Nach Resektion ohne Risikofaktoren pt1/2 (kein Kapseldurchbruch, ohne Samenblaseninfiltr. oder Infiltration des Gefäß-Nervenbünd.) pn0 (keine Lymphknotenbeteilig.) R0 (kein mikroskop. Resttumor) Szenario II (häufig) (>20%) Nach Resektion mit Risikofaktoren pt3 (mit Kapseldurchbruch, oder Samenblaseninfiltr. oder Infiltration des Gefäß-Nervenbünd.) pn + (mit Lymphknotenbeteilig.) R1 (mit mikroskop. Resttumor)

11 Schambein Tumor Fettgewebe Enddarm

12 Harnblase Enddarm Schambein Tumor

13 PSA (=biochemisches) Rezidiv Wo befindet sich das Rezidiv? Im Bett der Prostata? In den benachbarten Lymphknoten? (oder in beiden Regionen) Strahlentherapie sinnvoll Liegt in Wirklichkeit eine Fernmetastasierung vor? (z.b. im Knochen?) Strahlentherapie nicht sinnvoll

14 PSA (=biochemisches) Rezidiv Sofortige postoperative Bestrahlung um das PSA Rezidiv zu verhindern? Risikofaktoren für PSA - Rezidiv nach alleiniger Operation? Zusätzliche hormonablative Therapie? Bestrahlung auch der Beckenlymphknoten?

15 Sofortige postoperative Bestrahlung oder? wait and see (Bestrahlung bei Rezidiv)

16 Postop.Radiotherapie / 8 Jahre Überleben Therapie nur Op. post RT p-wert Pat PSA frei 31% 69% <0.001 Lokale Kontr. 63% 93% <0.001 Syst. Kontr. 75% 88% 0.04 Ereign.frei 80% 93% 0.02 Unabhängiger signif. Vorteil der postop. RT / ereignisfreies ÜL R1-Resektion, extrakapsuläre Ausbreitung Gleason-Score, N+ Cozzarini et al., 2004

17 Biochemisch rückfallfreies Überleben Sofortige versus Salvage - RT n=72 n=96 Hagan et al., 2004

18 Sofortige postop. RT versus RT bei PSA Rezidiv Biochemisches Rezidiv nach RT-Ende Trabulsi et al., 2008

19 Sofortige postop. RT versus RT bei PSA Rezidiv Biochemisches Rezidiv nach Operation Trabulsi et al., 2008

20 Studien zur adjuvanten Strahlentherapie nach radikaler Prostatektomie Mit Strahlentherapie Ohne Strahlentherapie Literatur n 5-Jahres-bNED, [%] n 5-Jahres-bNED, [%] Retrospektive Studien Anscher et al Wiegel u. Bressel Schild et al Syndikus et al Petrovic et al Prospektive Studien EORTC / Bolla , ,6 SWOG / Thompson , ,0 ARO/ Wiegel , ,0

21 Sofortige postop. RT versus wait and see. Phase III EORTC Einschlußkriterien Histologisch gesichertes Prostatakarzinom Patientenalter < als 76 Jahre Erkrankungsstadien 1. Präoperativ : ct0-ct3, cn0 / keine Metastasen 2. Postoperativ : pt2-3, pn0, Risikofaktoren Mindestens einer der folgenden Risikofaktoren positiver Resektionsrand (=R1), Kapseldurchbruch, Samenblasenbeteiligung Bolla et al., 2005

22 Sofortige postop. RT versus wait and see. Phase III EORTC Postop. RT Wait and see 2 x mehr prost.-ca bezogene Todesfälle nach wait and see Biochemisches, progr.freies ÜL Klinisches, progr.freies ÜL Bolla et al., 2005

23 Prospektive, randomisierte Studie der ARO Deutschland Sofortige postop. Bestrahlung versus Beobachtung Einschlußkriterien Histologisch gesichertes Prostatakarzinom Patientenalter < als 76 Jahre Erkrankungsstadien 1. Präoperativ: ct1-ct3, cn0 / keine Metastasen 2. Postoperativ: pt3-4, pn0, Risikofaktoren positiver (=R1) oder negativer (=R0) Resektionsrand Wiegel et al. 2009

24 Biochemisch progressionsfreies Überleben / ARO Studie - Deutschland Sofortige Bestrahl. n. Op. Keine Bestrahlung n. Op. Wiegel et al. 2009

25 Amerikanische Phase III (randomisierte) Studie Sofortige postoperative Bestrahlung versus Beobachtung Einschlußkriterien Histologisch gesichertes Prostatakarzinom Patientenalter : keine Begrenzung Erkrankungsstadien 1. Präoperativ : keine Definition / keine Metastasen 2. Postoperativ : keine Definition / keine Metastasen, Risikofaktoren Mindestens einer der folgenden Risikofaktoren positiver Resektionsrand (=R1), Kapseldurchbruch, Samenblasenbeteiligung Thompson et al., 2006/2009

26 Amerikanische Phase III (randomisierte) Studie Sofortige postoperative Bestrahlung versus Beobachtung Biochemisch rückfallfreies Überleben Sof. RT : n=214 Beobachtung : n=211 P=<0.001 Jahre Thompson et al., 2006

27 Amerikanische Phase III (randomisierte) Studie Sofortige postoperative Bestrahlung versus Beobachtung Überleben ohne hormonablative Therapie Sof. RT : n=214 Beobachtung : n=211 P=<0.001 Thompson et al., 2006 Jahre

28 Amerikanische Phase III (randomisierte) Studie Sofortige postoperative Bestrahlung versus Beobachtung Überleben ohne Metastasen / aktualisierte Auswertung 2009 Thompson et al., 2009

29 Amerikanische Phase III (randomisierte) Studie Sofortige postoperative Bestrahlung versus Beobachtung Gesamtüberleben / aktualisierte Auswertung 2009 Thompson et al., 2009

30 Erektile Funktion nach Bestrahlung Sofortige postoperative Radiotherapie 51 Patienten nervschonende Prostatektomie anschließend lokale Bestrahlung 18 Patienten (35,3%) : keine Dysfunktion 33 Patienten (64,7%) : Dysfunktion Alle Patienten (100%) mit postop. erhaltener erektiler Funktion blieben nach Bestrahlung potent. (med. Nachbeob. 27 Mon.) Baltasch et al., 2002

31 PSA Rezidiv Bestrahlung sinnvoll?

32 Studie Pat. Dosis Nachbeob. Buskirk et al Pazona et al J Mon. Ward et al J. Bioch. Kontr. / Nachb (5.J.) 35.0 (8 J) 40.0 (5.J.) 25.0 (10 J.) 66.0 (5 J.) 37.0 (10 J.) Maier et al Mon (7 J.) Pisansky et al Studien zur Salvage Strahlentherapie nach radikaler Prostatektomie Mon (5 J.) Katz et al Mon (4 J.) Brooks et al Stephenson et al., J (4 J.) 33.0 (6.J.) Mon. 37% (5J.)

33 Retrospektive Studien zur Salvagestrahlentherapie Literatur n Nachb.-Zeit [Mon.] bned Anscher et al % (4 Jahre) Pisansky et al % (5 Jahre) Koppie et al % (3 Jahre) Do et al % (10 Jahre) Song et al % (4 Jahre) Peyromaure et al % (5 Jahre) McDonald et al % (5 Jahre) Stephenson et al % (45 Monate) Buskirk et al % (5 Jahre) Neuhof et al % (5 Jahre) Wiegel et al % (3,5 Jahre)

34 PSA (=biochemisches) Rezidiv Risikofaktoren für biochemische Kontrolle durch Salvage Radiotherapie (günstige Konstellationen) 1. Initiale Faktoren (bei Operation) - Gleason- Score : </= 6 - Keine Samenblasenbeteiligung - Keine perineurale Invasion - Negativer Resektionsrand 2. Bei PSA Rezidiv - Günstig : RT bei PSA </= 1,2 ng/ml - Günstig : PSA Anstieg erst nach 2 Jahren (aus nicht detektierbarem Bereich) - Ungünstig : dauerhaft messbarer PSA Chawla et al., 2002

35 Salvage RT / Biochemisch rückfallfreies Überleben / initialer PSA-Wert N = 84, 50.3% N = 68, 25.8% Neuhof et al., 2007

36 Salvage RT / Biochemisch rückfallfreies Überleben / initialer Gleason Score N = 34 Pat. / 63.1% N = 30 Pat. / 41.7% N = 22 Pat. / 16.2% Neuhof et al., 2007

37 Salvage RT / Biochemisch progr.-freies Überleben / PSA Wert vor RT Retrospektive Analayse von Patienten aus 17 Zentren (Nord-Amerika) n = 328, < / = 0.5 n =414, n =243, Stephenson et al n =513, > 1.5

38 Salvage RT / Biochemisch progr.-freies Überleben / RT - Dosis 51 Patienten Tomita et al., 2009

39 Salvage RT / Biochemisch progr.-freies Überleben / init. Gleason Score 51 Patienten Tomita et al., 2009

40 Salvage RT / Biochemisch progr.-freies Überleben / PSA Verdoppl.-Zeit 51 Patienten Tomita et al., 2009

41 Salvage RT / Biochemisch progr.-freies Überleben / init. Resekt.-Rand 51 Patienten Tomita et al., 2009

42 Salvage RT / Biochemische Rückfallrate (erneuter PSA-Anstieg) Dosis-Wirkungsbeziehung (low, <64.8 Gy; moderate, Gy; high, >66.6 Gy). Low : 154 Pat. Moderate :124 Pat. High : 86 Pat. Bernard et al., 2009

43 Salvage RT / Biochemische Rückfallrate (erneuter PSA-Anstieg) Dosis-Wirkungsbeziehung (low, <64.8 Gy; moderate, Gy; high, >66.6 Gy). Low : 61 Pat. Moderate : 76 Pat. High : 61 Pat. Low : 93 Pat. Moderate : 48 Pat. Bernard High : et al., 25 Pat PSA 0.6 ng/ml PSA >0.6 ng/ml Bei niedrigem PSA-Wert bessere Tumorkontrolle und niedrigere Dosis Rechtzeitiger RT Beginn wichtig / postop. PSA Kontrollen

44 Stellenwert der Bestrahlung der benachbarten Lymphknotenstationen ( Beckenbestrahlung ) PBRT : RT nur Prostatabett WPRT : RT Prostatabett+Lymphknoten Low risk (86 Pat.) Gleason score < 8 Preop PSA < 20 / T3 Biochemisch rückfallfreies Überleben Spiotto et al., 2007

45 Stellenwert der Bestrahlung der benachbarten Lymphknotenstationen ( Beckenbestrahlung ) Biochemisch rückfallfreies Überleben PBRT : RT nur Prostatabett WPRT : RT Prostatabett+Lymphknoten High risk (114 Pat.) Gleason score =/> 8 Preop PSA > 20 / T3 Spiotto et al., 2007

46 PSA (=biochemisches) Rezidiv Konsensus der GUROC, Januar 2007 (Kanadische Arbeitsgruppe urogenitale Radioonkologie in Zusammenarbeit mit Experten der USA)

47 PSA (=biochemisches) Rezidiv (CIC / MRC) (RADICALS trial) (Details on youtube) n = Patienten Ca 400 randomisiert

48 Zusammenfassung Sofortige postoperative (adjuvante) Bestrahlung Risikoprofil (mindestens 1 Risikofaktor) Kapseldurchbruch Samenblaseninfiltration R1 Resektion (positiver Schnittrand) Bestrahlung nur der Prostataloge Gy IMRT Technik Stellenwert der hormonablativen Therapie? EORTC Studie

49 Zusammenfassung Sofortige postoperative (adjuvante) Bestrahlung S 3 Leitlinien / September 2009

50 Zusammenfassung Bestrahlung bei PSA Rezidiv Empfehlung der ASTR0 RT Beginn so früh wie möglich PSA < 1,5 ng / ml (sonst Fernmetast.-Risiko) 64 Gy (Einzeldosis 2.0 Gy) oder gering darüber im Bett der Prostata Offene Fragen 1. zusätzliche Bestrahlung der benachbarten Lymphknotenstationen (Hochrisikoprofil) 2. zusätzliche hormonablative Therapie

51 Zusammenfassung Bestrahlung bei PSA Rezidiv S 3 Leitlinien / September 2009

52 Zusammenfassung Bestrahlung bei PSA Rezidiv S 3 Leitlinien / September 2009

53 Zusammenfassung Bestrahlung bei PSA Rezidiv S 3 Leitlinien / September 2009 Studienlage unbefriedigend / wenig Daten Kombination mit Bestrahlung? Risikoprofile?

54 Bestrahlung von Knochenmetastasen Knochenmetastasen Inzidenz Klinik ~60% aller Tumorpatienten betroffen Prostata-Ca.: 50-75% Nierenzell-Ca.: 30-50% Schmerz: 75% Stabilitätsgefährdung bis 30% pathol. Fraktur: 10% Immobilisierung Verlust an Lebensqualität

55 Bestrahlung von Knochenmetastasen Typische Merkmale - Osteoplastische Metastasen vermehrter Mineralsalzgehalt keine Knochenauflösung eher selten Stabilitätsgefahr - Meistens Beckenskelett und Wirbelsäule betroffen - Schmerzzustände - Selten Lähmungserscheinungen durch Kompression des Rückenmarks

56 Bestrahlung von Knochenmetastasen Klinische Bedeutung Das Risiko für Prostatakrebs- Patienten an Knochenmetastasen zu erkranken ist gross: 20% der Betroffenen haben bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Metastasen. Im fortgeschrittenen Krankheitsstadium erhöht sich die Zahl auf rund 70%.

57 Bestrahlung von Knochenmetastasen Therapiemöglichkeiten - Schmerzmedikation - gestufte Konzepte - Kombinationen - Nebenwirkungsprofile - Bestrahlung ( klassisch ) - Bisphosphonate - Chemotherapie - Operation (bei Bruchgefahr oder nach Bruch) Auswahl der Therapien bzw. Kombinationen in Absprache zwischen den Fächern ( Tumorboards )

58 Bestrahlung von Knochenmetastasen Strahlentherapie - Bestrahlung von aussen (nur lokale Bestrahlung) - Einzeitbestrahlung (= 1 Sitzung) - Konventionell fraktionierte Konzepte (=10-12 Sitzungen) - Hypofraktionierte Konzepte (= 2 bis 5 Sitzungen) - Bestrahlung von aussen (Halbkörperbestrahlung) - Bestrahlung von innen (z.b. Strontium) Auswahl der Therapien in Abhängigkeit von der individuellen Erkrankungskonstellation

59 Bestrahlung von Knochenmetastasen Therapieergebnisse 80% - 90% Besserung der Schmerzen (insgesamt) 60% - 70% innerhalb der ersten 2 Wochen 90% nach 3 Monaten Nach devita 1993

60 Bestrahlung von Knochenmetastasen Strahlentherapie Auswahl des Fraktionierungsschema Maximale Schmerzkontrolle / vorwiegend Mamma, Prostata, Lunge Autor Anzahl der Fälle Dosis/Frakt. Ansprechrate (%) Penn Gy / 1 x 30 Gy / 10 x 89% 94% Price Gy / 10 x 8 Gy / 1 x 85% 73% Hoskin Gy / 1 x 4 Gy / 1 x 69% 44% Nielsen Gy / 1 x 20 Gy / 5 x 62% 71% Fraktionierung günstiger : Intervall bis zum Schmerzrückfall, Re-Stabilisierung, Senkung der Frakturgefahr

61 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!