Neue Konzepte in der Strahlentherapie des Prostatakarzinoms

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1 KLINIK UND POLIKLINIK FÜR STRAHLENTHERAPIE UND RADIO-ONKOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM LEIPZIG Neue Konzepte in der Strahlentherapie des Prostatakarzinoms

2 Anforderungen an eine optimale Radiotherapie Dosis / Wirkungsbeziehungen Tumorkontrolle Risikogebiet für Rückfall Toleranz dosis Nebenwirkung Risikoorgan

3 Zielgebiet (ist optimal zu erfassen) : Prostata, die das Karzinom enthält Nachbarorgane (sind optimal zu schonen): Harnblase und Enddarm (Rektum) Maximale Dosis : Prostata Minimale Dosis : Harnblase und Rektum

4 Einfluß der Gesamtbestrahlungszeit auf bioch. rückfalfr. ÜL < 33 % : 3 Tage RT Pause bei 74 Gy, 4 Tage bei 80 Gy Alle Pat. : n= 1796 Pat. Low risk : n= 789 Pat. D Ambrosio et al., 2008

5 Bestrahlung der Prostata (definitive RT) Vergleich IMRT versus 3 - D konformale RT IMRT 3 D konformale RT Transversalschnitte / Isodosenverteilung

6 Bestrahlung der Prostata (definitive RT) Vergleich IMRT versus 3 - D konformale RT IMRT 3 D konformale RT Coronarschnitte / Isodosenverteilung

7 Bestrahlung der Prostata (definitive RT) Vergleich IMRT versus 3 - D konformale RT IMRT 3 D konformale RT Sagittalschnitte / Isodosenverteilung

8 Bestrahlung der Prostata (definitive RT) Vergleich IMRT versus 3 - D konformale RT Blase 3D Konformal Rektum IMRT Rektum 3D Konformal Prostata 3D Konformal Prostata IMRT Blase IMRT Durchgezogene Linien IMRT Gestrichelte Linien 3D konformal DVH s (Dosis-Volumen Histogramme)

9 IMRT (70 Gy/2.5 Gy (28 Frakt.) / 3-D konf. RT (78 Gy/2.0Gy, 39 Fr.) 3 Jahre biochem. rückfallfreies Überleben und Nebenwirkungen am Enddarm (Rektum) Technik Pat. ÜL Akut Spät Gr.I/II Gr.II/III IMRT % 55% 5% 15% 3-D % 70% 12% 18% Kupelian et al., 2004

10 Erfahrungen der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie

11 IMRT / intensitätsmodulierte Radiotherapie Erste Erfahrungen Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie / Leipzig Akute Nebenwirkungen Blase / Rektum (CTC Kriterien) Konzepte : 1. 5 x 2.0 Gy, 72 Gy (low risk), 74 Gy (med, high risk) (Definitive Radioth.) 2. 5 x 2,0 Gy, 66 Gy (postop. Bestrahl. / PSA Rezidiv) 3. 5 x 1,8 Gy, 50,4 Gy + HDR Brachytherapie 2 x 10 Gy (Definitive Radioth.) 4. High risk : Bestrahlung der pelvinen Lymphabstromgebiete 5 x 1,8 Gy, 50,4 Gy ZVD, boost bis 74,4 Gy, bzw. 66,4Gy bestrahlte Patienten, davon 325 Fälle erfasst und ausgewertet 2009 Beginn der ambulanten Bestrahlung (Beginn der standardisierten Erfassung)

12 IMRT / intensitätsmodulierte Radiotherapie Erste Erfahrungen Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie / Leipzig Akute Nebenwirkungen Blase / Rektum (CTC Kriterien) 72-74Gy/ 78 Pat 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 I II III IV Gast roint est inal Urogenit al Zielvolumen : nur Prostata Definitive RT (low high risk) Gy / 78 Patienten Zeitraum I II III IV Gastrointestinal 68 (86%) 7 (9%) 2 (3%) 0 Urogenital 52 (66%) 21 (27%) 2 (3%) 1 (1%)

13 IMRT / intensitätsmodulierte Radiotherapie Erste Erfahrungen Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie / Leipzig Akute Nebenwirkungen Blase / Rektum (CTC Kriterien) Grup p e 2 +3 LA G 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 I II III IV Gastr oi ntesti nal Ur ogeni tal Zielvolumen : Prostata + pelvine Lymphknoten High risk LAG 74,4 / 23 Patienten LAG 66,4 / 27 Patienten Zeitraum I II III IV Gastrointestinal 37 (74%) 12 (24%) 1 (2%) 0 Urogenital 33 (66%) 16 ( 32%) 1 (2%) 0

14 IMRT / intensitätsmodulierte Radiotherapie Erste Erfahrungen Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie / Leipzig Akute Nebenwirkungen Blase / Rektum (CTC Kriterien) 60% 50% 40% Gruppe 4 HDR Gast roint est inal Urogenit al Zielvolumen : Prostata Ext RT / HDR Brachyth. 50,4 Gy / 2 x 10 Gy 62 Patienten 30% 20% 10% Zeitraum 0% 0 I II III IV I II III IV Gastrointestinal 50 (80%) 12 (19%) 0 0 Urogenital 38 (61%) 22 (35%) 1 0

15 IMRT / intensitätsmodulierte Radiotherapie Erste Erfahrungen Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie / Leipzig Akute Nebenwirkungen Blase / Rektum (CTC Kriterien) 60% Grup p e 5+6 p o st o p. Gast roint est inal Urogenit al Zielvolumen : Prostataloge postop. 66 Gy 76 Patienten 50% 40% 30% PSA-Rezidiv 66-70Gy 59 Patienten 20% 10% Zeitraum 0% 0 I II III IV I II III IV Gastrointestinal 118 (88%) 16 (11%) 1 (1%) 0 Urogenital 108 (80%) 23 (17%) 4 (3%) 0

16 Dosis Wirkungs- beziehungen

17 Pollack et al., IJROBP 1997 Dosissteigernde Bestrahlungen zur Verbesserung der lokalen Tumorbekämpfung und des Überlebens Einsatz neuer Techniken, um das Nebenwirkungsrisiko zu senken

18 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung / up-date 2008 Biochemisch rückfallfreies Überleben / 305 Patienten T1-T3 Kuban et al., 2008, M.D. Anderson

19 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung / up-date 2008 Biochemisch rückfallfreies Überleben / 305 Patienten T1-T3 Kuban et al., 2008, M.D. Anderson

20 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung / up-date 2011 Erkrankungsspezifisches Überleben / 305 Patienten T1-T3 Am Prostata-Ca verstorben PSA >10 ng/ml 10 Jahre nach RT : 15% (70Gy) versus 2% (78Gy) (p = 0.03) Kuban et al., 2011, M.D. Anderson 78 Gy 70 Gy

21 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung / up-date 2011 Erkrankungsspezifisches Überleben / 305 Patienten T1-T3 Am prostata-ca verstorben (high-risk) 10 Jahre nach RT : 16% (70Gy) versus 4 (78Gy) (p = 0.05) Kuban et al., 2011, M.D. Anderson 78 Gy 70 Gy

22 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung Biochemisch rückfallfreies 70.2 (197 Pat.) versus 79.2 Gy (195 Pat.) Low-risk PSA < 10 ng/ml, </= T2a GS</= 6 Zietman et al., 2005, MGH, Boston

23 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung Akut- und Spättox. /70.2 (197 Pat.) versus 79.2 Gy (195 Pat.) Zietman et al., 2005, MGH, Boston Höhere Dosis : Höheres Risiko für Spättoxizität (vor allem Rektum) Geometrische Präzision und Dosismonitoring (Toleranzdosen)

24 Bestrahlung der Prostata (definitive RT) DVH s Blase / Rektum Standardkurven für Toxizitätsrisiko > Grad 2 / IMRT Prostata IMRT Rektum IMRT Ist-Kurve Rektum IMRT Standardkurve Blase IMRT Standardkurve Blase IMRT Ist-Kurve Dosis : 5 x 2,0 Gy pro Woche, 74 Gy Zielvolumendosis

25 Qualitätssicherung Geometrische Präzision

26 Qualitätssicherung / geometrische Präzision Beweglichkeit der äußeren Referenzstrukturen / Beckenknochen Verifikationen während der Bestrahlungsserie / automatische Repositionierung DRR (Planung) Verifikation Fusion Verifikation / DRR

27 Qualitätssicherung / geometrische Präzision Beweglichkeit der äußeren Referenzstrukturen / Beckenknochen Verifikationen während der Bestrahlungsserie / automatische Repositionierung DRR (Planung) Verifikation Fusion Verifikation / DRR

28 Häufigkeit Bestrahlung beim Prostatakarzinom Qualitätssicherung / geometrische Präzision Äußere Beweglichkeit Patient Positionsabweichungen von Prostatapatienten aus orthogonalen Kontrollaufnahmen am Beschleuniger 2,5 Bildbeispiel 2 lateral PVG longitudinal PVG vertikal PVG 1,5 1 0, ,8-1,6-1,4-1,2-1 -0,8-0,6-0,4-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2 Abweichung (cm)

29 Qualitätssicherung / geometrische Präzision Beweglichkeit der Prostata / 3 CT s zur Planung Sagittal Transversal

30 Häufigkeit Bestrahlung beim Prostatakarzinom Qualitätssicherung / geometrische Präzision Innere Beweglichkeit Prostata Positionsabweichungen von Prostatapatienten aus CT-Kontrollaufnahmen 1,75 1,5 1,25 lateral Lagekontrolle longitudinal Lagekontrolle vertikal Lagekontrolle 1 0,75 0,5 0, ,8-1,6-1,4-1,2-1 -0,8-0,6-0,4-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2 Abweichung (cm)

31 Qualitätssicherung / geometrische Präzision 103 Patienten (äußere Beweglichkeit) 1295 Verifikationen (= ca 12 Verifikationen / Patient) Definitive / postop. RT / RT bei PSA Rezidiv) 33 Patienten (Beweglichkeit der Prostata) 3 CT s für die Bestrahlungsplanung) 6-8 wiederholte CT s während der Bestrahlungsserie Gesamtfehler Lateral 6 mm Longitudinal 4 mm Ventro-dorsal 6 mm Werte entsprechen dem Sicherheitssaum um das Zielgebiet

32 Hypofraktionierte externe Bestrahlung (Bestrahlung mit Einzeldosen über 2,0Gy) Strahlenbiologische Rationale : Prostatakarzinomzellen reagieren empfindlicher auf höhere Einzeldosen

33 Lokale RT / Hypofraktionierung / IMRT 70 Gy in 28 Frakt. (ED 2.5Gy) / biochemische Kontrolle 770 Pat., davon 459 Pat. (60%) Neoadj. oder adj. HAT Risikoprofile 5 Jahre brfü Low (34%) : 94%, Intermediate (28%): 83% High (38%) 72% Kupelian et al. 2007

34 Lokale RT / Hypofraktionierung / IMRT 70 Gy in 28 Frakt. (ED 2.5Gy) / Spätfolgen (Blase) Kupelian et al. 2007

35 Lokale RT / Hypofraktionierung / IMRT 70 Gy in 28 Frakt. (ED 2.5Gy) / Spätfolgen (Rektum) Kupelian et al. 2007

36 Lokale RT / Hypofraktionierung / 3 D konf. RT Phase III Studie Hypofraktionierung versus konv. Fraktionierung 168 Pat. (high risk) Arm A (83 Pat.) Konventionell fraktioniert (2.0 Gy) (80 Gy in 40 Fraktionen in 8 Wochen) Arm B (85 Pat.) Hypofraktioniert (3.1 Gy) (62 Gy in 20 Fraktionen in 5 Wochen, 4 Fraktionen / Woche) 9 Monate totale HAT, RT- Beginn 2 Monate nach Start HAT Bestrahlungsplanung Zielvolumen Prostata mit Samenblasen, PTV : Zielvolumen cm Sicherheitssaum Außer Rektum (6 mm) Arcangeli et al. 2010

37 Lokale RT / Hypofraktionierung / 3 D konf. RT Phase III Studie Hypofr. versus konv. Frakt. / Toxizitätsprofile Akuttoxizität Spättoxizität Akut (Blase) >/= Grad 2 Toxizität Konv. : 34/85 (40%), 1 Pat. Grad 3 Hypofr. : 39/83 (47%), 1 Pat. Grad 3 Keine Grad 4 Toxizität, (p = 0.45) Akut (Rektum) Grad 2 Toxizität Konv. : 18/85 (21%), kein Pat. Grad 3/4 Hypofr. : 29/83 (35%), kein Pat. Grad 3/4 (p = 0.07) Spättoxizität (Blase) Grad >/= 2 Konv. : 5/85 (6%), 2 Pat. Grad 3 Hypofr. : 7/83 (8%), 1 Pat. Grad 3 (p = 0.092), 1 Grad 4 (hypofrakt.) Spättoxizität (Rektum) Grad >/= 2 Konv. : 10/85 (12%), kein Pat. Grad 3 Hypofr. : 12/83 (14%), 1 Pat. Grad 3 (p = 0.55) Keine Grad 4 Toxizität Arcangeli et al. 2010

38 Lokale RT / Hypofraktionierung / 3 D konf. RT Phase III Studie hypofr. versus konv. Frakt. / Biochemisch rückfallfr. ÜL Alle Risikoprofile Hochrisikoprofil Konvent.. Hypofract. Konvent.. Hypofract. 4 Jahre bioch. RFÜ Hypofrakt 82% Konv. 60% 3 Jahre bioch. RFÜ Hypofrakt 88% Konv. 76% Arcangeli et al. 2010

39 Hypofraktionierung / integrierter hypofraktionierter boost Rapid Arc Technology Jolly et al., 2011

40 Hypofraktionierung / integrierter hypofraktionierter boost Rapid Arc Technology Gestuftes Konzept : 63 Gy Isodose umfasst nur die Prostata, 53 Gy Isodose umfasst den Sicherheitssaum, 44 Gy Isodose umfasst die Samenblase Vorteile : 1. Die Dosisapplikation orientiert sich an den Risikogebieten 2. Die Dosisapplikation erfolgt simultan in einer Sitzung 3. Dosiskompr. im makroskop. Tu. (strahlenbiol. Vorteil / bessere Tumorkontr.) 4. Niedrigere Einzeldosis in den Risiskoorganen (bessere Schonung) 5. Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit Lock et al., 2010

41 Hypofraktionierung 18F-Choline PET-CT zur Def. eines integr. Boostes innerhalb der Prostata Planungsstudie Pinkawa et al., 2010

42 PET MR zur Therapieplanung / Boost LK - Metastasen

43 PET MR zur Therapieplanung / intraprostatische Aufsättigung

44 Lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom / S 3 Empfehlung Gesamtdosis und Fraktionierung Die in den Studien untersuchten Dosen betragen mindestens 74 Gy gegenüber einer Standarddosierung von 64 bis < 72 Gy. Da aufgrund der Daten die erforderliche Dosis für das Erreichen eines besseren biochemisch-rezidivfreien Überlebens nicht exakt definiert werden kann, wurde für die Empfehlung ein Dosiskorridor formuliert. Die Standardeinzeldosis der perkutanen Strahlentherapie des Prostatakarzinoms ist 1,8 Gy bis 2,0 Gy. In allen randomisierten Phase III Studien zur Dosiseskalation und zur kombinierten Radiatio mit Hormonentzugstherapie wurden diese Einzeldosen eingesetzt.

45 Lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom / S 3 Empfehlung Gesamtdosis und Fraktionierung Die hypofraktionierte perkutane Strahlentherapie, eine Behandlung mit höherer Einzel- und geringerer Gesamtdosis, entspricht einer alternativen Fraktionierungsmethode. Zusammenfassend stellt nach derzeitigem Kenntnisstand (auf der Grundlage von 5 RCTs) die perkutane Strahlentherapie mit Hypofraktionierung mit mindestens gleich niedriger Spättoxizität und gleich guter Tumorkontrolle eine valide Alternative zur perkutanen Strahlentherapie mit Standarddosierungen dar. Durch die Erhöhung der Einzeldosen wird die Behandlungszeit für die Patienten verkürzt und der Aufwand für die Therapie verringert, was zu einem Gewinn an Lebensqualität führen kann.

46 HDR Brachytherapie

47 HDR Brachytherapie komb. mit ext., frakt. Bestrahlung 3 D-Bestrahlungsplanung & Berechnung der Dosisverteilung

48 Interstitielle Brachytherapie Optimierte Tumorkontrolle bei reduziertem Nebenwirkungsrisiko durch Kombination perkutane RT mit Brachytherapie Gy IMRT, Prostata + SB, +/- Lymphabfluss) HDR-Boost mit Iridium-192, 2 x 10 Gy Prostata während der perkutanen RT

49 HDR Brachytherapie in Komb. mit externer Bestrahlung Biochemische Kontrolle nach Risikoprofil Autor /Jahr Patienten Risiko niedrig Risiko mittel Risiko hoch Jahre bioch. Rezidivfrei Aström, % 100% 86% 4 Flynn, % 92% 72% 5 Galalae, % 88% 69% 5 Galalae, % 81% 5 Guix, % 94% 5 Izared, % 95% 67% 5 Martinez, % 75% 5 Phan, % 100% 97% 5 Yamada, % 98% 92% 5 Demanes, % 82% 62% 10 Ghilezan, % 74% 10 Hasan, % 92% 71% 10

50 Zusammenfassung Dosis Wirkungsbeziehung / Zeitfaktor Keine Unterbrechungen (Kompensation durch RT am Samstag) Dosiskompression (Hypofraktionierung /strahlenbiol. Vorteil) Realisierung nur mit IMRT möglich Akute Nebenwirkungen / Spätfolgen (IMRT) tendentiell günstiger als in Literatur angegeben RT der pelvinen Lymphknoten : gute Verträglichkeit Monitoring / Dokumentation HDR Brachytherapie komb. mit externer RT kurze Behandlungszeit und günstiges Nebenwirkungsprofil sehr gute Tumorkontrollraten Prostatakarzinomzentrum Qualitätsstandards / Dokumentation / Evaluation Therapie nach S 3 Leitlinien

51 Zukünftige Perspektiven Einführung Rapid Arc Technologie (marc) Kurze Behandlungszeit pro Patient (Reduktion um ca 60-70%) durch Hypofraktionierung kürzere Gesamtbehandlungszeit Funktionelle Bildgebung in der Bestrahlungsplanung gezieltere, individuell adaptierte Bestrahlung Langfristige Therapieergebnisse ( outcome Daten) Tumorkontrolle Nebenwirkungsprofil / Lebensqualität Informationstransfer für Zuweiser / Patienten und Selbsthilfe Informationsveranstaltungen Web site, Patientenbroschüre Spezialsprechstunde

52 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!