Primär und Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls. W. Habscheid

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1 Primär und Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls W. Habscheid

2 I. Primärprophylaxe

3 Primärprävention der Schlaganfalls Risikofaktoren I. nicht beeinflußbar II. gut dokumentiert, beeinflußbar III: weniger gut dokumentiert, potentiell beeinflußbar

4 Primärprävention der Schlaganfalls Risikofaktoren I. nicht beeinflußbar: Alter Geschlecht ethnische Zugehörigkeit familiäre Belastung

5 Primärprävention der Schlaganfalls Risikofaktoren II. gut dokumentiert, beeinflußbar: Hypertonie Rauchen Diabetes mellitus Cholesterin Karotisstenose Vorhofflimmern rel. Risiko 4,0 1,8 1,8-6? 2,0 2,5-4,5 Häufigkeit 60% 25% 25% 25% 5% 20%

7 Primärprävention der Schlaganfalls Hypertonie

8 Hypertonie als Risikofaktor Effekt einer antihypertensiven Therapie auf die Insulthäufigkei % % - 46% - 56% rel.sa-risiko Senkung diast.rr 0 mmhg 5 mmhg 7,5 mmhg 10 St.Mac Mahon, Lancet 1990

9 Antihypertensive Therapie Zielwert: <140/90 mmhg Diabetes, chronische Nierenerkrankung: <130/80 mmhg Therapie reduziert Risiko um ca 40%! Systol. Blutdruck wahrscheinlich bedeutender als diastolischer Altershochdruck muß therapiert werden meist Medikamentenkombinationen notwendig die Medikamentenauswahl ist individuell zu gestalten aber: Alpharezeptorenblocker schlechter wirksam Rolle der Betablocker in der Primärtherapie muß überdacht werden

10 Betablocker im Vergleich zu anderen Antihypertensiva Metaanalyse n= Unter Betablocker traten 19% mehr Schlaganfälle auf Der primäre Einsatz von Betablocker bei Patienten ohne KHK ist zu hinterfragen!

11 Vorhofflimmern: Thromboembolierisikoreduktion durch Warfarin Risiko Kontrolle: 3%-7,4% pro Jahr on treatment: 83%! GY Lip, BMJ 2002;325:1022

12 Vorhofflimmern: Thromboembolierisikoreduktion durch Aspirin Risiko Kontrolle: 3%-7,4% pro Jahr GY Lip, BMJ 2002;325:1022

13 Vorhofflimmern Risikoscore in der Primärprävention CHADS (Congestive heart failure, Hypertension, Age >75, Diabetes, Stroke) CHADS 2 Risiko SA Rate Behandlung Score 0 niedrig 1,0%/Jahr ASS (75-325mg) 1 niedrig - mäßig 1,5%/Jahr AK (INR 2-3) od. ASS 2 moderat 2,5%/Jahr AK (INR 2-3) 3 hoch 5,0%/Jahr AK (INR 2-3) >3 sehr hoch >7%/Jahr AK (INR 2-3) Risikofaktoren: 1 Punkt Herzinsuffizienz Hypertonie Alter >75 Jahre Diabetes 2 Punkte TIA Schlaganfall Gage BF, JAMA 2001;285:2864

14 Vorhofflimmern: Alternativen zu oralen Antikoagulantien? ACTIVE W: Clopidogrel + ASS: n=6706; Vorhofflimmern: AK vs Clopidogrel+ASS Schlaganfall: Blutung: 1,4% vs 2,4% /Jahr sign 2,2% vs 2,4% / Jahr ns SPORTIV III: Ximelagatran n=3407; Vorhofflimmern: AK vs Ximelagatran Schlaganfall, Embolie: Blutung (schwer u leicht): Leberfermenterhöhung: 3,3% vs 2,3% ns 30% vs 26% sig 6% vs 1% sig Lancet 2003;362:1691 Es gibt derzeit keine gleichwirksame Alternative zu oralen Antikoagulantien

16 Prävention der Schlaganfalls Cholesterin Risikoreduktion aus Studien an KHK Patienten

18 Primärprävention der Schlaganfalls Diabetes (UKPDS 35) Es besteht ein Zusammenhang zwischen BZ- Einstellung und Insultrate IM Straton, BMJ 2000;321:405

19 Diabetes und Gefäße: multimodale Therapie (STENO-2 Studie) n=315; Diabetiker mit Mikroalbuminurie primärer Endpunkt: kardiovask Ereignisse:Kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Amputation Dauer: 7,8 Jahre Interventionen: körperliche Aktivität gesunde Ernährung Gewichtsabnahme ACE-Hemmer ASS Vitamine: C,D,Folsäure strenge BZ Führung strenge Hypertonieeinstellung strenge Lipideinstellung (Cholesterin, Trglyceride) Primärer Endpunkt: OR 0,47 Nephropathie: OR 0,37 Retinopathie: OR 0,42 autonome Neuropathie: OR 0,37 P Gaede, NEJM 2003;348:383

20 Primärprävention der Schlaganfalls Asymptomatische Karotisstenose n=196; Beobachtungszeit 41 Monate 9,0% 8,0% 7,0% 6,0% 5,0% 4,0% 3,0% 2,0% 1,0% 0,0% 1,30 1,0 Schlaganfall TIA Herzinfarkt 2,7 1,30 3,0 6,6 3,30 7,2 <50% 50-75% >75% 8,3 Das Risiko eines Herzinfarktes ist höher als das eines Schlaganfalls JW Norris, Stroke 192

21 Primärprävention der Schlaganfalls Asymptomatische Karotisstenose ACST-Studie: n=3120 absolute Risikoreduktion: 5% (11% vs 6%) / 5 Jahre höheren Benefit haben: Männer: 8,2% / 5 Jahre junge Patienten: 7,8% / 5 Jahre Stenosen 60-80% 7,4% / 5 Jahre Cholesterin >250 mg/dl 11,4% / 5 Jahre

22 Primärprävention der Schlaganfalls Asymptomatische Karotisstenose ACST-Studie: n= years 5

23 Asymptomatische Carotisstenose: Operation Bei Frauen kein signifikanter Effekt nachweisbar! Rothwell PM, Stroke 2004;35:2425

24 Primärprävention der Schlaganfalls Risikofaktoren III: weniger gut dokumentiert, potentiell beeinflußbar Übergewicht physikalische Aktivität Ernährung Alkohol Hyperhomocysteinämie Drogenabusus Hyperkoagulabilität Antikonzeptiva Entzündung

25 Primärprävention der Schlaganfalls Risikofaktoren III: weniger gut dokumentiert, potentiell beeinflußbar Übergewicht physikalische Aktivität Ernährung Alkohol Hyperhomocysteinämie Drogenabusus Hyperkoagulabilität Antikonzeptiva Entzündung

26 Primärprävention der Schlaganfalls Übergewicht Nurses Health Study: n=116759, Jahre, 16 Jahre ischämische Schlaganfälle:n= 403 Abhänigkeit vom BMI (risikofaktorenkorrigiert) 2,5 2 rel SA-Risiko 2,36 1,5 1,75 1,9 1 0,5 1 0 < >32 BMI Kg/m2 Das SA-Risiko steigt mit dem Übergewicht Rexrode KM JAMA 277:1539

27 British Regional Heart Study Männer 40-59J, Beob.Zeit: 9,5J n=7725; 128 Schlaganfälle Schlaganfallrisiko Beziehung zur körperlichen Aktivität inactiv gelegentlich mäßig moderat relat. Risiko mäßig stark stark 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 G. Wannamethee, BMJ 1992

28 Primärprävention der Schlaganfalls Alkohol Blutung

29 Primärprävention der Schlaganfalls Alkohol Blutung Ischämie

30 Primärprävention der Schlaganfalls Alkohol Alkohol in Maßen reduziert das Schlaganfallrisiko

31 Primärprävention der Schlaganfalls Ernährung Nurses Health Study: n=75596; 14 Jahre Health Professionals Follow-up Study: n=38683; 8 Jahre Schlaganfälle: n=570 Abängigkeit von Frucht / Gemüse Portionen (Quintilen) Schlaganfallrisiko: 5*. vs 1. Quintile: RR 0,69 pro Quintile: - 6% * = 5,1 / 5,8 Portionen höchster Effekt: Zitrusfrücht / Säfte grünes Blattgemüse Kreuzblütler Gemüse Joshipura KJ, JAMA 1999;282:1233

32 Lifestyle und Mortalitätsrisiko n=1507; Alter Jahre Beobachtungszeit 10 Jahr Verhalten Risiko mediterane Kost: 0,77 moderat Alkohol: 0,78 körperliche Aktivität: 0,65 Nicht Rauchen: 0,65 Kombination: 0,35 Das Mortalitätsrisiko läßt sich bei gesunder Lebensführung im Alter um über 50% reduzieren Knoops KT, JAMA 2004;292:1490

33 ASS zur Primärprophylaxe kardiovask. Erkrankungen keine Senkung der kardiovaskulären oder Gesamtmortalität bei Männer Reduktion der nicht tödl. Myokardinfarkte (NNT 650/Jahr bei Frauen Reduktion der ischämischen Insulte (NNT 3890/Jahr) häufiger schwere Blutungen (vor allem gastrointestinal) (NNH 1430) Subgruppen sind derzeit nicht sicher identifizierbar. Diabetiker scheinen nicht zu profitieren. Bei Frauen >65 Jahre Reduktion kardialer Ereignisse (NNT 970/Jahr) Derzeit keine Empfehlung für eine generelle Primärprophylaxe Waltering, DMW 2005;130:2849

34 II. Sekundärprophylaxe

35 Sekundärprävention der Schlaganfalls Rezidivrisiko Schlaganfall: - Männer: 42% in 5 Jahre* - Frauen: 24% in 5 Jahre* - 30% der Patienten mit akutem Insult hatten bereits einen davon 40% im Laufe des letzten Jahres *Framingham Studie 1982 TIA: Insultrisiko: % im ersten Monat % im ersten Jahr % in 5 Jahren Hochrisikogruppen: - Karotisstenose >70%: 40% in 2 Jahre - Vorhofflimmern: ca 20% im ersten Jahr

36 Sekundäre Prophylaxe des ischämischen Insultes was ist wirksam? 1. Maßnahmen in Abhängigkeit der Insultpathogenese - Antikoagulation (kardiogene Embolien) - Karotisdesobliteration, Stent (Carotisstenose) 2. Thrombozythenfunktionshemmer 3. Beinflussung von Risikofaktoren

37 Sekundärprävention der Schlaganfalls Kardioembolischer Insult bei Vorhofflimmern: Orale Antikoagulation SPAFF III: INR 2,0-3,0 vs fix niedrig + Aspirin 3,4% / J 11,9% / J EAFT: INR 2,5-4,0 vs Placebo 4,0% / J 12% / J Orale Antikoagulation mit einer Ziel INR von 2-3 ist die Therapie der Wahl

38 Symptomatische Karotisstenose: Prophylaktischer Effekt der Operation Kollaborative Datenanalyse: NASCET,ECST,VA; n= % NNT 6-28% NNT 22 ns Rothwell PM, Lancet 2003;361:107

39 Reinsultisiko in klinischen Subgruppen Kollaborative Datenanalyse NASCET, ECST n=1244, medikamentöse Gruppe, Endpunkt: ipsilateraler ischämischer Schlaganfall Beobachtungszeit. 5 Jahre Das Rezidivrisiko ist: geringer bei Frauen höher bei Betagten Gesamtrisiko Rothwell PM, Lancet 2004;363:915

40 Reinsultisiko in klinischen Subgruppen Kollaborative Datenanalyse NASCET, ECST n=1244, medikamentöse Gruppe, Endpunkt: ipsilateraler ischämischer Schlaganfall Beobachtungszeit. 5 Jahre Das Rezidivrisiko ist: höher in den ersten Wochen geringer bei Amaurose höher bei unregelmäßiger Plaque Gesamtrisiko Rothwell PM, Lancet 2004;363:915

41 n=3007, ECST Studie Reinsultrisiko: Zeitabhängigkeit Das Reinsultrisiko sinkt mit dem Abstand zum Erstereignis! Rothwell PM, Stroke 2000;31:615

42 Risikoreduktion in Abhängigkeit vom Operationszeitpunkt Kollaborative Datenanalyse NASCET, ECST n=5893 Endpunkt: ipsilateraler ischämischer Schlaganfall, jeder Tod od. Schlaganfall bis 30 Tage Beobachtungszeit. 5 Jahre Rothwell PM, Lancet 2004;363:915

43 Carotisstenose Stent vs Operation: randomisierte Studien Mortalität, Schlaganfall 30 Tage Stent Operation Wallstent Trial 12,1% 4,5% sign neg (n=219) CAVATAS 10.0% 9,9% ns (n=504) SAPPHIRE 5,8% 12,6% sign pos (n=334) SPACE 6,8% 6,3% ns (n=1200) EVA 9,6% 3,9% sign neg (n=527)

44 Publiziert am

45 Derzeitige Indikationen zur perkutanen interventionellen Therapie der Carotisstenose I Patienten mit symptomatischer, mindestens 50%iger oder asymptomatischer mindestens 70%iger Carotisstenose (nach Farb-Duplex-Scan) und Vorliegen eines erhöhten Operationsrisikos (IB): Klinisch signifikante Herzerkrankung (Stauungsherzinsuffizienz, pathologischer Stresstest, Indikation zu einer offenen herzchirurgischen Maßnahme) Schwere pulmonale Erkrankung Kontralateraler Carotisverschluss (NASCET: 14,3 % perioperatives Risiko) Kontralaterale Larynx-Nervenschädigung Vorausgegangene radikale Halsoperation Vorausgegangene Strahlentherapie des Halses Restenose nach Endarteriektomie Alter über 80 Jahre Hoch gelegene ACI-Stenosen und Tandemstenosen

46 Derzeitige Indikationen zur perkutanen interventionellen Therapie der Carotisstenose II Patienten mit symptomatischer, mindestens 50%iger Stenose (IIa /C) Patienten unter 75 Jahren mit asymptomatischer mindestens 70%iger Carotisstenose (nach Farb- Duplex-Scan oder Angiographie) (IIb /C)

47 Sekundäre Prophylaxe des ischämischen Insultes was ist wirksam? 1. Maßnahmen in Abhängigkeit der Insultpathogenese - Antikoagulation (kardiogene Embolien) - Carotisdesobliteration (Carotisstenose) 2. Thrombozythenfunktionshemmer -ASS - Ticlopidin, Clopidogrel - ASS + Dipyridamol 3. Beinflussung von Risikofaktoren

48 Sekundärprävention der Schlaganfalls Thromboythenfunktionshemmer: Metaanalyse* -23% *n= 18270; 21 Studien Antithrombotic Tralist Collaboration, BMJ,2002;324:71

49 Sekundärprävention der Schlaganfalls Clopidogrel: CAPRIE - Studie n=19185; ischämicher Insult; Myokardinfarkt; pavk Clopidogrel 75 mg vs ASS 325 mg Endpunkt: ischämischer Insult, Myokardinfarkt, vaskulärer Tod Beobachtungszeit: 1,9 Jahre Ereignisrate pro Jahr: Gesamtgruppe: ASS: 5,83% Clopidogrel: 5,32% -8,7% sign SA Gruppe: kumul. Endpunkt -7,3% ns SA Rezidive: -5,5%ns Clopidogrel zeigt einen geringen Vorteil in der Gesamtgruppe. Ein Vorteil bei SA-Patienten ist nicht signifikant nachweisbar CAPRIE Lancet 1996;348:1329

50 Sekundärprävention der Schlaganfalls Clopidogrel: CAPRIE - Studie n=19185; ischämicher Insult; Myokardinfarkt; pavk Clopidogrel 75 mg vs ASS 325 mg Endpunkt: ischämischer Insult, Myokardinfarkt, vaskulärer Tod Beobachtungszeit: 1,9 Jahre Der Vorteil ist signifikant nur bei pavk Patienten nachweisbar CAPRIE Lancet 1996;348:1329

51 Leitlinie Sekundärprävention der zerebralen Ischämie DGN und DGS Clopidogrel Patienten mit Rezidivrisiko >4%/J und pavk Empfehlungsgrad C Unverträglichkeit und Kontraindikationen gegen ASS Empfehlungsgrad A Rezidivinsult unter ASS bei Risiko >4%/Jahr Empfehlungsgrad C

52 Clopidogrel bei ASS Ulcusblutung? Clopidogrel 75 mg vs ASS 80 mg + Esomeprazol 2x20mg 8,3% vs 0,7% Kombination ASS + PPI Therapie der Wahl Chan, NEJM 2005;352:238

53 Kombination von ASS und Clopidogrel MATCH-Studie (Rezidive TIA oder SA) Clopidogrel + ASS vs Clopidogrel; Pat. mit TIA oder SA kein sign.vorteil aber: erhöhte Rate schwerer Blutungen (2,6% vs 1,3%) Lancet 2004;346:331 CHARISMA-Studie (MI, SA, cardiovask Mort.) Clopidogrel + ASS vs ASS; Pat mit multipl. Gefäß-RF kein sign Vorteil aber: erhöhte Rate leichter Blutungen (2,1% vs 1,3%) NEJM 2006;354:1706 Derzeit keinen Stellenwert

54 Sekundärprävention der Schlaganfalls ASS + Dipyridamol (ESP 2 Studie) n= 6602; ASS (50mg), DP (400 mg), ASS+DP, Placebo Endpunkte: Schlaganfall, Schlaganfall und Tod, Tod Beobachtungszeit : 24 Monate Schlaganfall rel Risikoreduktion -18,8-16,3-37 Placebo ASS DP ASS + DP Schlaganfall und Tod 0 rel Risikoreduktion (%) Placebo ASS DP ASS + DP Die Kombination ist ASS+DP ist signifikant effektiver als die gegenüber Placebo wirksamen Einzelsubstanzen Diener HC, J Neurol Sciences 1996;143:1

55 ASS + Dipyridamol va ASS - ESPRIT n=3739 Endpunkt: Schlaganfall, Myokardinfarkt, Tod vaskulärer Ursache, schwere Blutung -18% -12% absoluter Profit: 1% Jahr

56 Risikoadaptierte Rezidivprophylaxe mit Thrombozythenfunktionshemmer Risikofaktor Punkte Aber: <65 Jahre Jahre 1 >75 Jahre 2 arterielle Hyperonie 1 Diabetes mellitus 1 Myokardinfarkt 1 andere kardiovask. Risikofaktoren (außer VH Flimmern) 1 pavk 1 Raucher 1 zusätzliche TIA oder Insult 1 bisher nur retrospektiv aus CAPRI und ESPS-2 abgeleitet, 0-2 niedriges Risiko = <4% Jahr ASS nicht prospekiv evaluiert! 3-10 hohes Risiko Empfehlungsgrad = >4% Jahr B ASS + Dipyridamol Leitlinie DGN, DSG 2005

57 Sekundäre Prophylaxe des ischämischen Insultes was ist wirksam? 1. Maßnahmen in Abhängigkeit der Insultpathogenese - Antikoagulation (kardiogene Embolien) - Carotisdesobliteration (Carotisstenose) 2. Thrombozythenfunktionshemmer -ASS - Ticlopidin, Clopidogrel - ASS + Dipyridamol 3. Beinflussung von Risikofaktoren - Hypertonie - Cholesterin...usw

58 Antihypertensive Therapie in der Sekundärprophylaxe PROGRESS: Perindopril ± Indapamid n=6105; Zn Insult, TIA; ACEH vs Placebo; 3,9 J Ischämischer Insult: 10% vs 8% (-26%) cerebrale Blutung: 2% vs 1% (-49%) ACEH ohne Diuretikum nicht wirksam! Lancet.2001;358:1033; Stroke 2004;35:116 MOSES: Eprosartan vs Nitrendipin N=1405; Zn Insult, Sartan vs CAA; 2,5J Stroke 2005;36:1218 cerebrovaskuläre Ereignisse: 6,6% vs 8,8% (-25%) sign kardiovaskuläre Ereignisse: 4,9% vs 6,6% ns Sartan wirksamer als Caciumantagonist Ein sicherer Vorteil eines Antihypertensivums ist derzeit nicht zweifelsfrei belegt

59 Statintherapie in der Sekundärprophylaxe (SPARCL) n=4731; SA oder TIA; keine bekannte KHK, LDL mg/dl Artorvastatin 80 mg vs Placebo, 4,9Jahre Schlaganfall: 11,2% vs 13,1% (-16%) Koronarereignisse: 5,25 vs 8,6% (-42%)

60 Ceterum: Intrakranielle Stenosen: orale AK kein Vorteil gegenüber ASS (Chimowitz, NEJM2005;352:1305) (A) Offenes Foramen ovale (POF) - bei ersten cerebralem Ereignis ASS (B) - bei Rezidiv orale Antikoagulation (C) - bei erneutem Rezidiv oder Kontraindikationen gegen AK (C) Schirmverschluß

61 Vielen dank für ihre Aufmerksamkeit

62 Primärprophylaxe des Schlaganfalls: Wirksamkeit und Evidenz Intervention Prävalenz relative RR absolute RR NNT Grad A Empfehlung Antihypertensive Therapie 20-40% 30-40% 0,5% 200 Vorhofflimmern 1% - Antikoagulation 70% 3% 33 -ASS 20% 1% 100 Statintherapie bei Hyperlip. 5-10% 20% 1% 100 Op. asympt. Karotisstenose 5% 30-40% 0,5-1% 40/5J Grad B,C Empfehlung Nikotinabstinenz 20%??? Gewichtsnormalisierung 20%??? Sportl. Aktivität antidiabetische Therapie 3-5%??? AK bei Herzerkrankungen <0,1%??? Leitlinie DGN, DSG 2005

63 Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls: Wirksamkeit und Evidenz Intervention relative RR absolute RR NNT/Jahre Grad A Empfehlung ASS bei TIA /isch. Insult 18-22% 2% 40/2 Op Karotisstenose 65% 8/2 orale AK bei VHFl 70% 12/1 ASS bei VHFl 21% 40/1 Antihypertensive Therapie 30-40% 200/1 Statine 25% 150/1 Grad B und C Empfehlung ASS + Dipyridamol 37% 33/2 Clopidogrel bei zus pavk 8% 0,5% 125/2 Leitlinie DGN, DSG 2005

64 PFO: Schlaganfallrezidiv Mas JL, NEJM 2001;345:1740

65 n=1352, SA oder TIA Hypertonie: Sekundärprophylaxe (MOSES) Schrader L, Stroke 2005;36:1218

66 Asymptomatische Carotisstenose: Operation Bei Frauen kein signifikanter Effekt nachweisbar! Rothwell PM, Stroke 2004;35:2425

67 Lifestyle und Mortalitätsrisiko n=1507; Alter Jahre Beobachtungszeit 10 Jahr Verhalten Risiko mediterane Kost: 0,77 moderat Alkohol: 0,78 körperliche Aktivität: 0,65 Nicht Rauchen: 0,65 Kombination: 0,35 Das Mortalitätsrisiko läßt sich bei gesunder Lebensführung im Alter um über 50% reduzieren Knoops KT, JAMA 2004;292:1490