IABP-SHOCK II-Studie: Interimsanalysen

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1 -SHOCK II-Studie: Interimsanalysen Holger Thiele Universität Leipzig Herzzentrum

2 In-hospitale Mortalität + Behandlung % Register: 70 von 106 Akut-Krankenhäusern in der Schweiz ACS Patienten -> 1977 mit kardiogenem Schock (564 bei Aufnahme; 1413 nach Aufnahme) 80 PCI (p<0.01) Thrombolyse (p<0.01) 70 (p<0.01) 60 CABG 50 % Kardiogener Schock Gesamt (p=0.01) Kardiogener Schock bei Aufnahme (p=0.009) Kardiogener nach Aufnahme (p=0.094) Jeger et al. Ann Int Med 2008;149:

3 bei kardiogenem Schock Geschichtlicher Überblick: 1962 Tierstudien Moulopoulos et al, Am Heart J 1962;63: klinische Beschreibung bei Schock Kantrowitz et al, JAMA 1968;203: Hämodynamische Effekte im Schock, Mortalität unverändert Scheidt et al, NEJM 1973;288: > 40 Jahre > 1 Million Patienten behandelt, niedrige Komplikationsrate, Benchmark Register Ferguson et al, JACC 2001;38:

4 Leitlinien bei STEMI kompliziert durch kardiogenen Schock ACC/AHA Klasse 1B ESC Klasse IC Antman et al. Circulation 2004;110: Van de Werf et al. EHJ 2008;29:

5 Mortalität versus keine - Metaanalyse 804 articles identified 464 articles excluded after review title, type of article, and language 231 non-english 40 non-human 126 case reports 67 reviews 340 potentially relevant articles selected 324 articles excluded after review 1 case report 52 reviews 3 non-humans 144 irrelevant 4 randomized clinical trials 2 early invasive vs. conservative treatment vs other device in cardiogenic shock 41 non-randomized clinical trials 22 electrophysiologic/hemodynamic effect studies 8 safety and feasibility studies 4 other intervention/device 1 vs pharmacotherapeutic intevention 6 vs no in STEMI (without shock) 79 retrospective studies 7 early invasive vs conservative treament 8 other intervention/device 26 cohort without control 14 as adjunct to CABG 22 safety and feasibility 2 in high risk PCI Meta-analysis of randomized clinical trials of therapy in STEMI 7 randomized clinical trials Meta-analysis of cohort studies of therapy in STEMI complicated by cardiogenic shock 9 cohort studies Sjauw et al. Eur Heart J 2009;30:

6 Mortalität versus keine - Metaanalyse Trial Keine Reperfusion Moloupoulos Overall n/n 24/34 24/34 No n/n 15/15 15/15 30-Tage Mortalität Risikodifferenz (-0,47 to -0.12) CABG Rescue-PCI P<0.001 Thrombolyse Stomel Kovack Bengtson Waksman GUSTO-1 SHOCK registry NRMI-2 TT Overall 28/51 10/27 48/99 11/20 30/62 220/ / / /13 13/19 58/101 17/21 146/ / / / (-0.20 to -0.16) Anteil (%) Primäre PCI NRMI-2 PCI AMC CS 956/ / /955 26/93 Overall 1049/ / (0.03 to 0.10) 20 Overall 2488/ / (-0.13 to -0.09) Keine 0 GUSTO-1 Waksman Bengtson Kovack Stomel NRMI-2 TT SHOCK Registry Overall Sjauw et al. Eur Heart J 2009;30:

7 Häufigkeit -Verwendung bei kardiogenem Schock Verwendung (%) ALKK GUSTO I GUSTO III Euro Heart Survey Worcester-Registry NRMI-2 31 NRMI SHOCK-Registry 51 SHOCK-Trial 86 Anderson et al. JACC 1997;30: Hasdai et al. Eur Heart J 1999;20: Goldberg et al. NEJM 1999;340: Zeymer et al. ESC 2009, Abstract Barron et al. Am Heart J 2001;141: Sanborn et al. JACC 2000; 36: Hochman et al. NEJM 1999;341: Zeymer et al. Eur Heart J 2004;25:

8 Mortalität versus keine - Metaanalyse Müssen wir die Guidelines ändern? Thiele and Schuler. Eur Heart J 2009;30:

9 Deutsch-Österreichische S3-Leitlinie Kardiogener Schock Wortlaut: Im kardiogenen Schock infolge eines akuten Myokardinfarktes kann bei primärer PCI die implantiert werden, die Datenlage ist allerdings unklar ( ). Eine randomisierte Studie zur Klärung des Stellenwertes der bei PCI ist dringend notwendig. Im kardiogenen Schock infolge eines akuten Myokardinfarktes sollte bei primärer Thrombolyse adjunktiv eine implantiert werden ( ). Werdan et al. Intensivmed 2011;48: Werdan et al. Der Kardiologe 2011;5:

10 Randomisierte Studien im kardiogenen Schock Trial Follow-up n/n n/n Revaskularisation (PCI/CABG) SHOCK SMASH Total 1-Jahr 30 Tage 76/152 22/32 103/184 83/149 18/23 117/172 Relatives Risiko 95% CI Relative Risiko 95% CI 0.80 (0.66;0.98) 0.87 (0.66;1.29) 0.82 (0.70;0.98) Katecholamine SOAP II (CS Subgruppe) Glykoprotein IIb/IIIa-Inhibitoren PRAGUE-7 NO Synthase Inhibitoren TRIUMPH SHOCK-2 Cotter et al Total -SHOCK I 28 Tage 64/145 50/135 Frühe Revaskularisation Norepinephrine Medikamentöse Therapie Dopamin 0.75 (0.55;0.93) In-hospital 15/40 13/ (0.59;2.27) 30 Tage 30 Tage 30 Tage 97/201 24/59 4/15 125/275 76/180 7/20 10/15 93/ Tage 7/19 6/21 Up-stream Abciximab NO Synthase Inhibition Standard-Behandlung Placebo 1.14 (0.91;1.45) 1.16 (0.59;2.69) 0.40 (0.13;1.05) 1.05 (0.85;1.29) 1.28 (0.45;3.72) Standard-Behandlung Thiele et al. Eur Heart J 2010; 31,

11 -Shock-II Trial Primärer Endpunkt: Mortalität 30 Tage Baseline Hämodynamik Akuter MI (STEMI / NSTEMI) Schock Einschlusskriterien PCI (CABG) Randomisation Hypoperfusion Hämodynamik SBP < 90 mmhg oder Vasopressoren SHOCK II- Register Konventionelle Behandlung Vasopressoren Inotropika Mechanische Ventilation + (n=300) Konventionelle Behandlung Vasopressoren Inotropika Mechanische Ventilation - (n=300)

12 Ethik-Probleme Regenschirme schützen vor Regen randomisierte Studien nutzlos Es gibt keine randomisierten kontrollierten Studien zum Fallschirmspringen

13 Ethik-Probleme

14 -Shock-II Trial Zeitlicher Verlauf Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4 Jahr Vorbereitung (Studienprotokoll, EK, etc.) Initiierung Patientenrekrutierung Follow-up Database cleaning Database cleaning Statistik Statistik Meilenstein 1 1. Patient Meilenstein 2 1. Interims- Analyse Meilenstein 3 2. Interims- Analyse Meilenstein 4 Letzter Patient Meilenstein 5 Finale Analyse Primärer Endpunkt Meilenstein 6 Finale Analyse Follow-up 396/600 Patienten 198/600 Patienten 482/600 Patienten

15 -Shock-II Trial DSMB: Kurt Huber Ferenc Follath Bernhard Maisch Johannes Haerting Steering committee: Holger Thiele Karl Werdan Uwe Zeymer Gerhard Schuler Unterstützung + Schirmherrschaft:

16 -Shock-II Trial - Endpunkte Primärer Studienendpunkt 30 Tage Mortalität Sekundäre Studienendpunkte: Hämodynamische Parameter (systolisch, diastolisch, mittl. RR, HF prä and post ) Zeit bis Stabilisierung Katecholamindosis und Dauer Inflammatorische Marker (Leukos, CRP) Mittleres und AUC Serumlaktat (alle 8 h für 48 h) Notwendigkeit der Implantation eines LVAD oder HTX Serielle Kreatinin-Level und Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) Notwendigkeit der Nierenersatztherapie Länge der ITS-Behandlung Länge der mechanischen Ventilation Mortalität nach 6 und 12 Monaten

17 -Shock-II Trial Datenakquisition Ein- Ausschlusskriterien Katheterlabor Tag 1 Tag 2 Tag 3-X** Prä- PCI Post- PCI Einwilligung X X EKG X X X X* X* X* X* X* X* X* X* X* Stabilisierung Routinelabor X X X X X X Serum-Laktat X X X X X X X X Inflammation (Leukos, CRP) X X X X X X Kreatinin (Clearance***) X X X X X Hämodynamik (Blutdruck, HF) X X X X X X X X X X X X SAPS 2-Score X X X TTE Katecholamindosis X X X X Flüssigkeitsvolumen X X X X E 30 Tage 6 M. 12 M. EuroQol 5D X X X Vitalstatus X X X X X X X X X X X X X X X X * Alle 8 h ** Messungen jeden Tag bis hämodynamische Stabilisierung *** Clearance Kalkulation durch Cockcroft-Gault Formel

18 Einschlussrate - Studie n

19 Einschlussrate/Zentrum Studie B erlin A m Urban Villingen- Schwenningen M erseburg Essen F ulda M ünchen-gro ß hadern B erlin-m itte R egensburg B ad N auheim M agdeburg T U D resden Lübeck B ad B erka Ludwigshafen B remen H eilbro nn Langen B ad Kro zingen Gesamt

20 Flussschema Stand Patienten 5 ohne Doku 639 Patienten 159 Register ITT 242 Patienten 480 Patienten ITT Rando 238 Patienten PP 1 x keine Einwilligung 241 Patienten 10 x Cross-over 228 Patienten

21 Baseline-Charakteristika

22 Gesamt-Mortalität 30 Tage 50 43,4 42,3 Mortalität (%) Pat. 480 Pat. 1. Interimsanalyse Aktueller Stand

23 DSMB-Meeting am DSMB: Kurt Huber Ferenc Follath Bernhard Maisch Johannes Haerting Studie wird fortgesetzt

24 Randomisierte Studien im kardiogenen Schock Trial Follow-up n/n n/n Revaskularisation (PCI/CABG) SHOCK SMASH Total 1-Jahr 30 Tage 76/152 22/32 103/184 83/149 18/23 117/172 Relatives Risiko 95% CI Relative Risiko 95% CI 0.80 (0.66;0.98) 0.87 (0.66;1.29) 0.82 (0.70;0.98) Katecholamine SOAP II (CS Subgruppe) Glykoprotein IIb/IIIa-Inhibitoren PRAGUE-7 NO Synthase Inhibitoren TRIUMPH SHOCK-2 Cotter et al Total -SHOCK I 28 Tage 64/145 50/135 Frühe Revaskularisation Norepinephrine Medikamentöse Therapie Dopamin 0.75 (0.55;0.93) In-hospital 15/40 13/ (0.59;2.27) 30 Tage 30 Tage 30 Tage 97/201 24/59 4/15 125/275 76/180 7/20 10/15 93/ Tage 7/19 6/21 Up-stream Abciximab NO Synthase Inhibition Standard-Behandlung Placebo 1.14 (0.91;1.45) 1.16 (0.59;2.69) 0.40 (0.13;1.05) 1.05 (0.85;1.29) 1.28 (0.45;3.72) LVAD Thiele et al Burkhoff et al Seyfarth et al Total 30 Tage 30 Tage 30 Tage 9/21 9/19 6/13 24/53 9/20 5/14 6/13 20/47 LVAD Standard-Behandlung 0.95 (0.48;1.90) 1.33 ( ) 1.00 ( ) 1.06 ( ) Thiele et al. Eur Heart J 2010; 31,

25 Patienteneinschluss in Schock-Studien SHOCK TRIUMPH SMASH PRAGUE - 7 TACTICS - SHOCK I SHOCK II N Patienten Abgebrochen Langsame Rekrutierung Underpowered Abgebrochen Langsame Rekrutierung Surrogatendpunkt Abgebrochen bei fehlendem Effekt

26 1000 Dank an alle Zentren und für die Aufmerksamkeit

27 LVAD oder? LVAD + - Bessere LV-Entlastung Hämodynamischer Support Blutungen Invasivität Kosten Implantationsprozedur

28 Perkutane Assist Devices - Überblick Tandem Heart Impella Recover LP 5.0 Impella Recover LP 2.5 Kathetergröße (French) Kanülengröße (French) 21 venös arteriell Fluss (l/min) Max. 4.0 Max. 5.0 Max. 2.5 Pumpenspeed (rpm) Max. 7,500 Max. 33,000 Max. 51,000 Insertion/ Platzierung Peripher (Femoralarterie + LA) Peripher chirurgisch (Femoralarterie) Perkutan (Femoralarterie) Antikoagulation Empfohlene Dauer der - 14 Tage 10 Tage 10 Tage Nutzung CE-Zertifizierung FDA Relative Kosten im Vergleich zu Thiele et al, Eur Heart J 2007; 28: Thiele et al. Eur Heart J 2010; 31,

29 Thiele et al Burkhoff et al Seyfarth et al Pooled Thiele et al Burkhoff et al Seyfarth et al Pooled Thiele et al Burkhoff et al Seyfarth et al Pooled LVAD oder? Hämodynamik LVAD mean ± SD mean ± SD 2.3± ± ± ± ± ±0.7 LVAD mean ± SD 76±10 70±16 91±16 72±12 87±16 71±22 Cardiac index Mittlere Differenz LVAD mean ± SD Mittlerer arterieller Druck mittlere Differenz P (heterogeneity) = 0.22 R 2 =34.0% 0.55 ( ) 0.16 ( ) 0.36 ( ) 0.35 ( ) P (heterogeneity) = 0.10 R 2 =55.9% 5.5 ( ) 18.6 ( ) 16.0 ( ) 12.8 ( ) LVAD 50 LVAD PCWP P (heterogeneity) = 0.01 mean ± SD mean ± SD Mittlere Differenz R 2 =76.6% 16±5 22±7-5.6 ( ) 16±4 25±3-8.4 ( ) 19±5 20±6-1.0 ( ) -5.3 (-9.4 to -1.2) LVAD Cheng et al. Eur Heart J 2009;30:

30 Überlebens-Wahrscheinlichkeit (%) LVAD oder - Letalität Individuelle Patienten-basierte Meta-Analyse P=n.s. LVAD Tage nach Randomisation Thiele et al. Eur Heart J 2010;31:

31 LVAD oder? Komplikationen LVAD n/n n/n Blutungen Relatives Risiko P (heterogeneity)=0.73 R 2 =0% Thiele et al Burkhoff et al 19/21 8/20 8/19 2/ ( ) 2.95 ( ) Thiele et al LVAD n/n n/n 7/21 0/20 Beinischämie Relatives Risiko P (heterogeneity)=0.38 R 2 =0% ( ) Pooled 27/40 10/ ( ) LVAD Burkhoff et al 4/19 2/ ( ) Seyfarth et al 1/13 0/ ( ) Pooled 12/53 2/ ( ) LVAD Thiele et al LVAD n/n n/n 17/21 10/20 Fieber oder Sepsis Relatives Risiko P (heterogeneity)=0.10 R 2 =62.1% 1.62 ( ) Burkhoff et al 4/19 5/ ( ) Pooled 21/40 15/ ( ) LVAD Cheng et al. Eur Heart J 2009;30:

32 ESC Revaskularisationsleitlinien ECMO-Probleme: Keine LV-Entlastung Extrakorporale Zirkulation Membranoxygenierung Keine Daten! Wijns et al. Eur Heart J 2010;31:

33 Behandlungsalgorithmus Patient unstable LVAD support* Medical therapy Inotropic support Vasopressor support Fluids Ventilatory support Revascularization Patient stable Weaning Cardiac function recovers No cardiac function recovery Cardiac function recovers Weaning Assess neurology / end organ function Impaired neurological function Normal neurological function Standard therapy Weaning Age, comorbidities? Destination therapy Consider surgical LVAD / BiVAD Age, comorbidities? Heart transplantation Thiele et al, EAPCI Textbook 2011; in press

34 Erweiterte Schock-Spirale Akuter Myokardinfarkt LV-Dysfunktion systolisch diastolisch LVEDP Lungenödem Inotropika/ Vasopressoren + + SIRS Cardiac Output Schlagvolumen Mechanischer Support: /LVAD Reperfusion: PCI/CABG + Blutungen/ Transfusion + enos inos NO Peroxynitrit IL-6 TNF-α Periphere Perfusion Vasokonstriktion Flüssigkeitsretention Hypotension Koronarperfusion Ischämie Hypoxie Progressive LV-Dysfunktion SVR Pro-Inflammation Katecholaminsensitivität Kontraktilität Tod Thiele et al. Eur Heart J 2010;31: