Wie gefährlich ist Krebs?

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1 Wie gefährlich ist Krebs? Nach 2 Jahren überleben noch Nach 5 Jahren überleben noch Nach 10 Jahren überleben noch Normalbevölkerung, Alter ca. 60 Jahre Kleiner Brust- oder Prostatakrebs 96% 88% 75% 96% 88% 75% (70-80%) Fortgeschrittener Krebs 60% 30% 20% Metastasen 30% 10% 2% Fazit: Frühe Krebse sind mit hoher Wahrscheinlichkeit heilbar. Metastasen sind nur bei wenigen Patienten langfristig heilbar.

2 Wie gefährlich ist Krebs? Normalbevölkerung, Alter ca. 60 Jahre Kleiner Brust- oder Prostatakrebs Sterberisiko in den ersten 2 Jahren Sterberisiko im Jahr Sterberisiko im Jahr 1-2% 2% 2-3% 1-2% 2% 2-3% Fortgeschrittener Krebs 20% 10% 2-3% Metastasen 30% 15% 2-3% Fazit: Fortgeschrittene Krebse und Metastasen sind gefährlich, vor allem in den ersten Jahren nach Diagnose

3 Häufigkeit von Metastasen Tumorart Häufigkeit von Metastasen Metastasen sind vorhanden in* Knochen Leber Lunge andere Mamma-Ca 30-40% 65% 60% 40% ca. 40% Prostata-Ca 20-30% 60% 20% 15% 30% Bronchial-Ca >90% 32% 40% 50% >75% Kolorektale Ca 30-40% 5% 35% 20-30% 45% *Mehrfachnennungen. Aus: Noltenius, Human Oncology.

4 Was sind (Skelett-) Metastasen und wie entstehen sie? Primärtumor (Ausgangsherd, z.b. Brust, Lunge) Örtliche Lymphknoten (Lymphknotenmetastasen) Hämatogen (über das Blut) lymphogen Andere Organe Knochen, Leber, Lunge, Gehirn (Fernmetastasen)

5 Knochenszintigraphie Suchmethode zur Entdeckung von krankhaften Knochenarealen

6 Coronal Slices of Thoraco-Lumbar Vertebrae 21 Krishnamurthy et al., 1997

7 Prostata-Ca: Staging FDG PET FDG PET/CT Fluoride PET

8 Osteolytische Metastase in LWK 1 MRT

9 Knochenmetastase im Jochbein bei Nieren-Ca

10 Osteoblatische Metastase bei Prostata-Ca

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12 Symptome / Probleme bei Skelettmetastasen Schmerzen durch Knochenzerstörung (Knochenhaut) mangelnde Stabilität des Knochens

13 Behandlung von Skelettmetastasen Schmerzlinderung/-freiheit (Analgesie) Schmerzmittel (WHO-Stufenschema) Bestrahlung / Radionuklide Operation bei Frakturen Vertebroplastie Stabilität Bestrahlung Operation Vertebroplastie Beherrschung der Tumorerkrankung Chemo- und/oder Hormontherapie Bisphosphonate

14 Bisphosphonate (ÜL 6 Monate) Saad et al., J Natl Cancer Inst, : Phase III Studie: Prostata-ca (N = 422) Zoledronsäure versus Placebo Reduktion der skeletal related events (Fraktur, MBRK, RT, OP) von 49% auf 38% (p=0,028)

15 Vertebroplastie: Indikationen (maligne) Schmerzhafte Osteolysen, Stabilisierung bei Fraktur-(gefahr) TU-Ausdehnung epidural / Spinalkanal = relative Kontraindikation bestehende neurologische Defizite = absolute Kontraindikation

16 Nuklearmedizinische Behandlung von Skelettmetastasen beim Prostatakarzinom intravenöse Applikation eines osteotropen radioaktiven Strahlers (beta- oder gamma-strahler) Nuklide: Samarium-153, Rhenium-188 geeignet zur Schmerztherapie bei diffuser Metastasierung, Ansprechrate ca. 70% Nachteil: prolongierte Hämatotoxizität, Chemotherapie für 2-3 Monate nicht möglich, ausreichende KM-Reserve erforderlich

17 Anterior Posterior Intense osteoblastic bone metastases Fluoride-PET before Sm 153-EDTMP therapy Therapy scan (24h p.i.) after Sm-153-EDTMP (Quadramet) injection Flare phenomenon Partial remission of metastases, patient pain free Fluoride PET 3 months after Sm-153-EDTMP therapy

18 186 Re HEDP 3.7 GBq 3 months 12 months Tc99m bone scintigrams at the time of therapy, 3 and 12 months post therapy show lesions which disappear or improve up to one year post treatment while others progress Ralph McCready, 2003

19 Radiotherapeutische Optionen in der Behandlung von Skelettmetastasen Wirkungs - ort Wirkungs - eintritt Wirkungs - dauer Tumor - effekt Externe Einzeit -RT lokal Tage 3-6 Monate nein Radionuklide dissemi - niert Tage 3-6 Monate nein Frakt. externe RT lokal 2-3 Wochen >6 Monate ja

20 Skelettmetastasen Was kann man durch Strahlentherapie erreichen? Schmerzlinderung in ca % Schmerzfreiheit in ca. 50% mittelfristiger Erhalt der Stabilität in ca. 70% nicht geeignet: Brüche an tragenden Knochen örtliche Beherrschung der Tumorerkrankung in ca. 30% sehr geringes Risiko für Komplikationen und gut mit Chemotherapie kombinierbar = Vorteil gegenüber einer Operation

21 Wie schnell wirkt die Strahlentherapie? Schmerzintensität Wirkungseintritt nach 1-2 Wochen Endgültiger Effekt nach 4-6 Wochen Stabilität des Knochens nach 6-12 Wochen Bestrahlung, 1x täglich 2-3 Wochen

22 Schmerzen: 70-80% Besserung Reference Patients Study- Schedules Results N Design Niewald, IJROBP, randomized 5x4 Gy vs. 15x2 Gy no differences Steenland, Radiother Oncol, ,171 randomized 1x8 Gy vs. 6x4 Gy Similar pain relief; more re-treatments (24% vs. 6%) and fractures (4% vs. 2%) Bone Pain Trial Working Party, Radiother Oncol, randomized 1x8 Gy vs. 5x4 Gy / 10x3 Gy no differences Wu et al., IJROBP 2003: Meta-Analyse (N=2.683, 8 randomisierte Studien): 1 x 8 Gy = Standard für unkomplizierte, schmerzhafte Knochenmetastasen gilt nicht bei Vorliegen motorischer Defizite

23 Frakturrisiko von Knochenmetastasen nach Strahlentherapie Geringeres Risiko für Frakturen bei höherer Dosis: Schmerz: kein Einfluss der Strahlendosis Tumorkontrolle: besser mit höherer Strahlendosis Dutch Bone Study Group, Radiother & Oncol 2003

24 Rekalzifizierung einer Osteolyse 6 Monate nach RT vorher nachher Koswig et al., STO 1999 (N=107): 6 Mon. nach RT: Zunahme der Knochendichte um 173% (10 x 3 Gy) vs. 120% (1 x 8 Gy); klinische Relevanz?

25 Knochenmetastasen: Zusammenfassung Externe RT (1x8 Gy / 10x3 Gy) Radionuklide (Re, Sm) OP wenige Herde oder lokale Symptome ÜLZ > 1 Monat diffuse Metastasen Schmerzen ÜLZ > 2-3 Monate Fraktur (-gefahr) ÜLZ > 6 Monate

26 Motor. Defizite => schlechte ÜL-Prognose Author Year of N patients Median survival time publication after RT (months) Sorensen et al Kim et al Maranzano et al Helweg-Larsen et al Rades et al Hoskin et al Maranzano et al

27 Die metastatisch bedingte RM-Kompression: eine interdisziplinäre Herausforderung aus radio-onkologischer Sicht PD Dr. Dirk Rades Klinik für Strahlentherapie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck

28 MBRK: Hintergrund MBRK bei 5-10% aller Tumorpatienten häufigste Primärtumoren: Mamma-Ca Prostata-Ca Bronchial-Ca Plasmozytom Läsion des WK Läsion der dorsalen Elemente Prasad et al., Lancet Oncol 2005

29 Diagnostik: MRT Detektion einer MBRK: Sensitivität: 93% Spezifität: 97% LL Differenzierung zwischen benigner und maligner RM-Kompression: Sensitivität: 98% Spezifität: 100% Li et al., Magn Reson Imaging 1988

30 Klinische Symptome Reference Patients N Pain (%) Motor deficits (%) Sensory deficits (%) Autonomic dysfunction (%) Helweg-Larsen, IJROBP, 2000 Gilbert, Ann Neurol, 1978 Kovner, J Neurooncol,

31 Corticosteroide => Wirksamkeit gesichert, optimale Dosis unklar Reference Patients Study- Dexamethasone Results Serious N Design doses adverse effects Sørensen, Eur J Cancer, randomized 96mg / 4 days vs. no steroids Ambulatory 81% vs. 63% (P=0.046) 11% vs. 0% (psychoses, ulcers) Heimdal, J Neurooncol, Case-control study 96mg / 4 days vs. 10mg + 16mg/d Not stated 14% vs. 0% (ulcers, bleeding, perforation) Loblaw et al., J Clin Oncol 2005, Review

32 Ll2 Ll2 Radiochemotherapie Reference Patients Treatment Local Overall Control Survival N at 10 yrs. at 10 yrs. Aviles, 48 RT alone (N=16) 50% 58% Leuk Lymphoma, 2002 (lymphoma) CT alone (N=11) 46% 38% RCT (N=21) 76% 76% Wallington, R&O, (lymphoma/ myeloma) RT alone (N=24) RCT (N=24) 58% 75% n.s.

33 Chirurgie sofortige Entlastung des Myelons direkte mechanische Stabilisierung Indikationen: intraspinales Knochenfragment instabile Wirbelsäule drohende Sphinkter-Dysfunktion kein Ansprechen auf RT Z.n. Langzeit-RT

34 Chirurgie: Techniken Laminektomie nur bei Kompression von dorsal (Entfernung von Dornfortsatz und bd. Laminae) Anteriore Dekompression transthorakal (BWS) oder retroperitoneal (Entfernung von WK und Tumormasse, Ersatz durch Zement und Fixation) Prasad et al. Lancet Oncol 2005; Lövey, Dissertation, 2000

35 Chirurgie: Ergebnisse Reference Patients Study- Treatment Ambulatory N Design Post-RT Patchell, Lancet, 2005 Sorensen, Cancer, randomized RT alone (n=51) OP + RT (n=50) 345 retrospective RT alone (n=149) OP alone (n=105) OP + RT (n=91) 57% 84% p= % 34% 53% p=0.001 Landmann, IJROBP, (153 episodes) retrospective RT alone (n=26) OP + RT (n=127) 77% 89%

36 Die Patchell Studie (Lancet, 2005) randomized trial (stopped after interim analysis) OP plus 10 x 3 Gy (N=50) vs. 10 x 3 Gy alone (N=51) ability to walk after treatment: 42/50 (84%) vs. 29/51 (57%), p=0.001 maintaining ambulatory status for: median 122 vs. 13 days, p=0.003 OP only for selected patients: KPS 70 Survival 3 months no paraplegia > 48 hours only 1 spinal segment involved no myeloma etc. OP-related complications: total = 17%

37 Alleinige RT: Wirksamkeit Ryu et al., Cancer 2003

38 Alleinige RT: das geeignete Schema? Schmerzen - Rekalzifizierung - motorische Defizite 1x8 Gy?? 15x1.8 Gy?? 1x10 Gy?? 5x4 Gy?? 3x5 + 5x3 Gy?? 6x4 Gy?? 5x5 Gy?? 20x2 Gy?? 4x4 Gy?? 2x6 Gy?? 2x8 Gy?? 14x2.5 Gy?? 10x3 Gy?? 15x2.5 Gy??

39 Motor. Defizite => schlechte ÜL-Prognose Author Year of N patients Median survival time publication after RT (months) Sorensen et al Kim et al Maranzano et al Helweg-Larsen et al Rades et al Hoskin et al Maranzano et al Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit?

40 Evaluation of five radiation schedules and prognostic factors for MSCC in a series of 1,304 patients Schema Zeit N Pat. 1 x 8 Gy 1 Tag x 4 Gy 1 Woche x 3 Gy 2 Wochen x 2.5 Gy 3 Wochen x 2 Gy 4 Wochen 257 Rades et al., JCO 2005

41 Verbesserung Status idem % % at 1 month (p=0.90) at 3 months (p=0.95) at 6 months (p=0.89) 0 at 1 month (p=0.85) at 3 months (p=0.77) at 6 months (p=0.80) 1 x 8 Gy 5 x 4 Gy 10 x 3 Gy 15 x 2.5 Gy 20 x 2 Gy 1 x 8 Gy 5 x 4 Gy 10 x 3 Gy 15 x 2.5 Gy 20 x 2 Gy % 20 0 Verschlechterung at 1 month (p=0.93) at 3 months (p=0.26) at 6 months (p=0.41) 1 x 8 Gy 5 x 4 Gy 10 x 3 Gy 15 x 2.5 Gy 20 x 2 Gy Multivariate Analyse Time of developing Motor Deficits: p < Type of Primary Tumor: p < Ambulatory Status pre-rt: p < ECOG Performance Status: p < Interval FD to MSCC: p < No. of involved vertebrae: p = Fractionation Schedule: p =0.365

42 Lokale Kontrolle 1.0 Freedom from Recurrence % x 2 10 x 3 Gy} p= x 2.5 Gy 5 x 4 Gy 1 x 8 Gy } p=0.44 } p<0.001 p< Time (months)

43 Rezidiv nach Kurzzeit-RT Re-RT= effektiv und sicher (EQD2 50 Gy) medianes Follow up nach Re-RT: 12 (4-42) Monate 1 month after Re-RT Improvement No change Deterioration 40 % (25/62) 45 % (28/62) 15 % (9/62) 6 months after Re-RT Improvement No change Deterioration 55 % (21/38) 42 % (16/38) 3 % (1/38) Rades et al., IJROBP 2005

44 Rezidiv nach Langzeit-RT OP? Re-RT? (=> neue RT-Techniken) IMRT / Tomotherapy Intensity-modulated RS Protonen Ryu et al., Cancer 2003 Prasad et al., Lancet Oncol 2005 pro: höhere Dosis, höhere Präzision contra: Immobilisation, kostenintensiv, zeitintensiv

45 Patienten mit Oligo-Metastasierung und Entwicklung motorischer Defizite >14 Tage Breast Prostate Myeloma / Entire cancer cancer lymphoma subgroup N=98 N=64 N=40 N=302 Response to RT 100% 100% 100% 99% Ambulatory after RT 99% 94% 100% 96% Regaining ambul. status 86% 69% 100% 76% 2-year local control 87% 82% 100% 88% 2-year overall survival 73% 69% 94% 67% Rades et al., JCO, 2007

46 Vergleich Kurzzeit-RT vs. Langzeit-RT bei 4 Tumorentitäten: Motorische Funktion Improvement % P Breast cancer (N=335) Short-course RT Long-course RT Prostate cancer (N=281) Short-course RT Long-course RT Non-small-cell lung cancer (N=252) Short-course RT Long-course RT Myeloma (N=172) Short-course RT Long-course RT

47 Plasmozytome (n=172) Verbesserung der Motorischen Funktion % at 1 month (p=0.10) at 3 mos. (p=0.08) at 6 mos. (p=0.043) at 12 mos. (p=0.003) at 18 mos. (p=0.07) at 24 mos. (p=0.33) Short-course RT Long-course RT

48 Vergleich Kurzzeit-RT vs. Langzeit-RT bei 4 Tumorentitäten: Lokale Kontrolle Local control at 1 year (%) P Breast cancer (N=335) Short-course radiotherapy Long-course radiotherapy Prostate cancer (N=281) Short-course radiotherapy Long-course radiotherapy Non-small-cell lung cancer (N=252) Short-course radiotherapy Long-course radiotherapy Myeloma (N=172) Short-course radiotherapy Long-course RT

49 Motorische Defizite: Zusammenfassung Langzeit-RT bei 1. Plasmozytom (bessere motorische Funktion) 2. Mamma- und Prostata-Ca mit guter ÜL-Prognose (weniger Rezidive) Kurzzeit-RT bei allen anderen Patienten OP + RT für ausgewählte Patienten (nicht bei Oligometastasierung?) Alleinige RT weiterhin von großer Bedeutung Rezidiv nach Kurzzeit-RT: Re-RT Rezidiv nach Langzeit-RT: OP? Re-RT? neue RT-Techniken Prospektive Studien erforderlich (Kurzzeit-RT vs. Langzeit-RT)

50 Hirn-Metastasen: Prognose No therapy: Median survival 1-2 months Steroids: Median survival 2.5 months WBRT: Median survival 3-6 months; 1-year survival 10%

51 Multiple Hirn-Metastasen Ganzhirn-Bestrahlung medianes ÜL: 3-6 Monate Radiation schedule 30 Gy/10 fractions (n=257) Higher doses (n=159) Radiation schedule 30 Gy/10 fractions (n=257) Higher doses (n=159) At 6 months (%) At 12 months (%) P

52 Linearbeschleuniger Multi Leaf Collimator (MLC)

53 WBRT: Bestrahlungs-Technik

54 Simulations-Tisch

55 Simulator

56 Lagerung

57 Laser

58 Final Position

59 Augen-Markierungen

60 Augen-Markierungen

61 Thermoplastische Maske

62 Wasserbad

63 Maske

64 Maske

65 Maske

66 1-2 Hirn-Metastasen Radiochirurgie (SRS) besser als WBRT WBRT SRS time to brain rec (Mos) max. Follow up (Mos) Lokale Kontrolle (p=0.02) Überleben (p=0.04)

67 1-2 Hirn-Metastasen SRS versus OP + WBRT At 6 months At 12 months At 18 months At 24 months P (%) (%) (%) (%) Survival SRS (N=94) OP + WBRT (N=112) Brain Control SRS (N=94) OP + WBRT (N=112)

68 1-2 Hirn-Metastasen OP + WBRT + boost vs OP + WBRT At 6 months At 12 months At 18 months At 24 months P (%) (%) (%) (%) Treatment OP + WBRT alone (N=99) OP + WBRT + boost (N=102) <0.001 Treatment OP + WBRT alone (N=99) OP + WBRT + boost (N=102) <0.001

69 Radiochirurgie: Gamma-Knife Elekta Homepage

70 Radiochirurgie: Gamma-Knife Elekta Homepage

71 Radiochirurgie: Einzeit-Stereotaxie

72 Stereotactic Frame

73 Planung

74 Planung

75 Lagerung

76 Behandlung

77 Fraktionierte stereotaktische RT Brainlab Homepage

78 Fraktionierte stereotaktische RT Milker-Zabel, IJROBP,2001

79 Hirnmetastasen: Zusammenfassung Multiple Hirnmetastasen alleinige WBRT (10x3 Gy) Kurzzeit-RT? 1-2 Hirnmetastasen Radiochirurgie, insb. bei kl. Herden oder Inoperabilität OP + alleinige WBRT nicht zu empfehlen, oder OP + WBRT + boost Prospektive, randomisierte Studien erforderlich!