Moderne Synthesechemie Org. Chemie (OC III; SS 2012)

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1 VLESUG C III PF. GLIUS Moderne Synthesechemie rg. Chemie (C III; SS 2012) Aufbau des ersten Teils der Vorlesung (rganometallchemie-teil) 1) Grundlagen und Einleitung 2) Katalytische Grundoperationen 3) Pd: Palladium-Katalyse (Kreuzkupplungen und verwandte eaktionen) 4) Hydrierungen 5) Li: rganolithiumverbindungen 6) Mg,Ce: rganomagnesiumverbindungen/rganocerverbindungen 7) weitere rganometallverbindungen 8) C-H-Aktivierungschemie (inkl. gekreuzte dehydrogenative Kupplungen, CDC) Weiterführende Literaturempfehlungen (es wird kein(!) Buch benötigt, aber ) Sehr empfehlenswert(!!!): 1) Kürti, Czakó (2004), Strategic applications of named reactions in organic synthesis (81 ) 2) Joule, Mills (2010), Heterocyclic Chemistry (43 ) evtl. zum Kaufen: 3) Steinborn (2009), Grundlagen der metallorg. Komplexkatalyse (41 ) 4) icolaou, Sorensen (1996), Classics in total synthesis (84 ) 5) icolaou, Snyder (2003), Classics in total synthesis II (75 ) 6) Crabtree (2009), The organometallic chemistry of the transition metals (70 ) 7) Elschenbroich (2008), rganometallchemie (78 ) evtl. zum Ausdrucken: 8) icolaou et al., Angew. Chem. 2005, 117, 4516: Pd-katal. Kreuzkup. in der Totalsynthese 9) icolaou et al., Angew. Chem. 2005, 117, 4564: tathesereaktionen in der Totalsynthese evtl. zum Ausleihen: DAS Standardwerk: 10) de ijere, Diederich (2004), tal-catalyzed Cross-Coupling eactions (Volume 1&2) 11) Anastas (2009), Handbook of Green Chemistry Green Catalysis (Bände 1 3). 12) Hegedus (1994), Transition tals in the Synthesis of Complex rganic Molecules 13) Schlosser (2004), rganometallics in Synthesis: A manual

2 VLESUG C III PF. GLIUS Im zweiten, kürzeren Teil der Vorlesung werden Ihnen die Charakteristika der wichtigsten Heterocyclenklassen sowie typische Synthesen vermittelt. Stichpunkte für Ihre Lernkontrolle rganometallchemie: Periodensystem der Elemente (PSE), ktettregel, Elektronegativität (E), esonanz, pk a - Werte, rbitale, chemische Bindung, M-Diagramme, chemische eaktion, Katalyse, chanismus, ckham s razor, Ligand, Haptizität, Chelateffekt, Chelatliganden, Zählen von Valenzelektronen, schwach koordinierende Anionen, M-C-Bindungslänge und -stärke, Donor-Liganden, Akzeptor-Liganden, Phosphine, Tolman, -heterocyclische Carbene (HCs), Assoziation, Dissoziation, xidative Addition, eduktive Eliminierung, agostische Wechselwirkung, Transmetallierung, β-hydrid-eliminierung, migratory insertion, Eigenschaften von Pd, in situ-eduktion von Pd 2, Kumada-Kupplung, egishi-kupplung, Stille-Kupplung, Hiyama-Kupplung, Suzuki-Miyaura-Kupplung, Mizoroki-Heck-eaktion, Wacker-eaktion, Buchwald-Hartwig-Aminierung, Allylische Alkylierung, Carbonylierung, Hydroformylierung, iterative Kupplung, Hydrierung, C-H-Aktivierung, rgano-pd, -i, -Li, - Mg, -Ce, -Cu, -Zn, -Ti, Dirigierte ortho-tallierung (DM), tall-halogen-austausch, Grignard-eagenzien, Cuprate, Zinkorganyle, C-H-Bindungsaktivierung (dirigiert; initiiert durch π-system; an schwacher Bindung), gekreuzte dehydrogenative Kupplung (crossdehydrogenative coupling, CDC). Heterocyclenchemie: Heterocyclennomenklatur; 5-ing-Heterocyclen; 6-ing-Heterocyclen; typische eaktivität und Charakteristika von Pyridin; Pyrrol; Indol; Chinolin.

3 VLESUG C III PF. GLIUS Übersicht 1 Elementare organometallische eaktionen (Betrachtung des talls M bei eaktion nach rechts) e - -nge xidationsstufe L MLn-1 Liganden-Assoziation Liganden-Dissoziation 2 0 X Y xidative Addition eduktive Eliminierung X Y 2 2 M' X σ-bindungsmetathese σ-bindungsmetathese M' X 0 0 L Deinsertion Insertion L 2 0 u E Lewis-Säure-Aktivierung von E u E 0 0

4 VLESUG C III PF. GLIUS Übersicht 2 Kumada: -X '-MgX Pd(0) -' XMgX Grignard Suzuki-Miyaura: -X '-B(H) 2 Pd(0) Boronsäure -' XB(H) 2 Stille: -X '-Sn 3 Pd(0) -' XSn 3 rganozinn egishi: -X '-Zn Pd(0) -' XZn rganozink Heck-Mizoroki: -X Alken ' Pd(0) ' HX Sonogashira: -X ' Pd(0)/Cu(I) ' HX Alkin

5 VLESUG C III PF. GLIUS Übungsaufgaben Testen Sie ihren Vorlesungserfolg zur Vorlesung C III und beantworten Sie die Fragen möglichst schriftlich! Diskutieren Sie mit Ihren Kommilitonen (gern auch mit mir nach den VL)! Von Ihnen ausgewählte Fragen des Übungszettels werden am Freitag, dem 6.7. und Freitag, den 13.7., 9ct 10 Uhr besprochen. 1.) Was gibt die Elektronegativität (E) an? Welche Trends bezüglich der Zu- und Abnahme der E herschen im Periodensystem der Elemente (PSE)? 2.) Welche E besitzen H, Li, B, C,,, F, a, S, Cl, Ti, Cu und Pd? Dies ist das Minimum der Werte, die Sie exakt kennen sollten. 3.) Geben Sie die Strukturformeln von möglichst vielen Liganden an. Sortieren Sie diese anschließend nach den folgenden Kriterien: chelatisierend, monodentat, bidentat, tridentat, anionisch, neutral,,-liganden, wobei Sie in jeder Kategorie mindestens 3 Liganden haben sollten. 4.) Zeichnen Sie ein d yz -rbital eindeutig in ein karthesisches Koordinatensystem ein. Die Beschreibung reicht nicht aus, zeichnen Sie! 5.) Zeigen Sie eindeutig, welche rbitale bei der Bildung eines Palladium-Ethen-Komplexes beteiligt sind und überlappen (Dewar-Chatt-Duncanson-Modell). 6a.) Was sind die späten Übergangsmetalle und welche Eigenschaften besitzen diese. Erläutern Sie diese Eigenschaften an Beispielen. 6b.) Was sind die frühen Übergangsmetalle und welche Eigenschaften besitzen diese. Erläutern Sie diese Eigenschaften an Beispielen. 7.) Geben Sie die Strukturformel von Cp 2 TiCl 2 an (dreidimensional), bestimmen Sie die xidationsstufe des talls und zählen Sie die dem tall zur Verfügung stehenden Elektronen. 8.) Tolman hat den sterischen Anspruch von Phosphinliganden systematisch erfasst (Chem. ev. 1977, 77, 313). Zeichnen Sie 3 Phosphine mit möglichst unterschiedlichen

6 VLESUG C III PF. GLIUS Kegelwinkel/sterischen Anspruch. Sortieren Sie diese drei Phosphine nach ihrem sterischen Anspruch. 9.) Vergleichen Sie die Eigenschaften von Trimethylphosphin und Trimethylphosphit hinsichtlich sterischen Anspruchs, Elektronenreichtum und σ/π-donor/akzeptor-charakter. Begründen Sie bitte. 10. Zeichnen Sie die folgenden Verbindungen eindeutig und geben Sie die Elektronenzahl an: a) Schwartz eagenz b) Wilkinson-Katalysator c) Palladium-tetrakis d) Crabtrees Komplex e) Ferrocen 11. ennen Sie einige schwach koordinierende Anionen. Zeichen Sie zudem BAr F. rdnen Sie diese nach ihrer Koordinationsneigung. 12. Was ist die Aussage von ckham s razor (auch ccam s razor; deutsch: ckhams asiermesser/skalpel)? Geben Sie ein Beispiel hierfür, gern auch ein nicht-chemisches. 13. Durch welches Experiment kann der Elektronenreichtum von Phosphin-Liganden präzise bestimmt werden. 14. Was ist ein -heterocyclisches Carben (HC)? Geben Sie zwei Beispiele für HCs und zudem eines für einen HC-tall-Komplex an. 15. Welche Eigenschaften zeichnen HC bzw. HC-tallkomplexe aus? 16. Durch welche rbitalwechselwirkungen kann die kürzlich von Schoeller, Bertrand et al. berichtete H-H-Aktivierung erklärt werden? Vergleichen Sie dies mit der H-H-Aktivierung durch einen Übergangsmetallkomplex (z. B. Vaskas Komplex). 17. Ist die Umwandlung von i(c) 4 in i(c) 3 PPh 3 assoziativ oder dissoziativ? Begründen Sie ausführlich.

7 VLESUG C III PF. GLIUS 18. Hinter dem Begriff xidative Addition können sich verschiedene konkrete chanismen verbergen. Welche sind dies, wann treten sie auf, geben Sie für einen der Typen ein Beispiel. 19. Geben Sie ein Beispiel für eine eduktive Eliminierung an. Durch welche Ligandenvariation kann man die eduktive Eliminierung beschleunigen. 20. Verändert sich bei einer β-hydrid-eliminierung die xidationsstufe des talls? 21. Geben Sie chanismus und eaktionsbedingungen an für die Wacker-artige xidation von 1 zu Brevicom (2), einem Borkenkäferpheromon. H H 1? H Brevicomin (2) 22. Schlagen Sie eine möglichst kurze Synthesesequenz für die Umwandlung von 3 in 4 vor. Diskutieren Sie jeweils kurz den chanismus (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64, 1999). (in 2 Schritten mgl.) I Schlagen Sie eine 1-Schritt-Synthese für 5 durch modifizierte Stille-Kupplung vor. Aufgrund mangelnder Toleranz anderer funktioneller Gruppen wie Alkohol oder Amin ist die Verwendung eines Säurechlorides oder ähnlicher Gruppen ungeeignet (Eur. J. rg. Chem. 2005, 2374). X X = H, C 2 H, H 2 5

8 VLESUG C III PF. GLIUS 24. Geben Sie den chanismus der Umwandlung von 6 in 7 an, zeichnen Sie alle relevanten Strukturen. Begründen Sie zudem, warum hierbei cis-decaline gebildet werden (und keine trans-decaline) und warum es zu einer Doppelbindungsverschiebung kommt (Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3459). Br Pd(Ac) 2, ()-BIAP K 2 C 3, Toluol, 60 C 6 7 (bis zu 93% ee) 25. Bei der Umwandlung von 6 zu 7 wird stark enantiomerenangereichertes Produkt 7 erhalten. Zeichnen Sie den chiralen Liganden in eindeutiger dreidimensionaler Form und geben Sie an, um welche Art von Prozess es sich hierbei handelt (acematspaltung, kinetische acematspaltung, dynamische kinetische acematspaltung, Desymmetrisierung, Umwandlung einer meso-verbindung, ). H 26. Die Geschwindigkeit der gezeigten eduktiven Eliminierung nimmt in der eihenfolge dppe (t 0.5 = 10 h), dppp (t 0.5 = 5 h) zu dppf (t 0.5 = 0.5 h) zu. Geben Sie die Strukturen dieser drei Liganden an und erläutern Sie den Grund für diese Geschwindigkeitsveränderung. P P CH 3 Pd S P P Pd S CH Gegeben sei die folgende xidative Addition: F 2 B X Y F 2 B Y h I h III X Beschreiben Sie bitte zunächst den in obiger Abbildung dargestellten stereochemischen Verlauf: was sehen Sie? Warum läuft diese eaktion derart ab. Geben Sie dann an, ob diese xidative Addition aufgrund des stereochemischen Verlaufs eher mit Wasserstoff (H 2 ) oder mit thyliodid (I) ablaufen würde. 28. Die beiden Verbindungen 8 und 9 sind jeweils im letzten Schritt ihrer Herstellung durch eine Kreuzkupplung erzeugt worden. Bestimmen Sie jeweils die Bindung, die am sinnvollsten

9 VLESUG C III PF. GLIUS durch Kreuzkupplungskatalyse aufgebaut wurde, nennen Sie die Kreuzkupplungsmethode Ihrer Wahl und geben Sie mögliche eaktionsbedingungen an. Schließlich geben Sie bitte jeweils noch die beiden eaktionspartner an (auch im Fall von 8 intermolekular!). Tipps: Im Fall der Synthese von 8 laufen offensichtlich zusätzlich zur Kreuzkupplung noch weitere eaktionen ab. Berücksichtigen Sie im Fall von 9 die polaren und reaktiven funktionellen Gruppen Alkohol und Carbonsäure : Es wird also eine milde thode gesucht, die diese funktionellen Gruppen toleriert. S H 3 C 8? C 2 H CH 3? H Probieren Sie einmal verschiedene Synthesewege aus und geben Sie dann die Ihnen am besten erscheinende Synthesesequenz an (inklusive eagenzien), mit der die Bausteine 10, 11, 12 und 13 in das Produkt 14 überführt werden können. H 2 H 2 H Br Si Tf H I 30. Verbindung 15 wurde durch Sonogashira-Kupplung aufgebaut (J. rg. Chem. 2002, 67, 6812). Geben Sie die wahrscheinlichsten Startmaterialien und eaktionsbedingungen an und erläutern Sie den eaktionsmechanismus. H TBDPS 15

10 VLESUG C III PF. GLIUS 31. Geben Sie bitte an, unter welchen Bedingungen die allylische Alkylierung von Allylacetat und Dimethylmalonat abläuft und zu welchen Produkten sie führt. Ac?? 32. Geben Sie an, welches der folgenden Substrate für eine asymmetrische allylische Alkylierung (AAA) mit Dimethylmalonat (siehe Aufgabe 31) geeignet ist. Geben Sie für diese Fälle jeweils das Produkt und nach Möglichkeit geeignete Katalysatoren an. In welchem Schritt des Katalysecyclus wird die Stereochemie des Produkts festgelegt? Ac Ac Ac Ac Ac Ph Ph Ph Ac Ac Ac 33. Geben Sie den ausführlichen chanismus der hcl(pph 3 ) 3 (Wilkinson-Katalysator)- katalysierten Hydrierung von Cyclohexen an. Erklären Sie welche rbitalwechselwirkungen bei der H 2 -Aktivierung wichtig sind. Handelt es sich um einen Monohydrid- oder Dihydridmechanismus. Welchen Charakter hat die h-h-bindung? 34. Ziel der Vorlesung ist es, Sie in die Lage zu versetzen, sich eaktionsmechanismen für unbekannte eaktionen zu überlegen. Aufgrund limitierter Zeit konnten wir in der Vorlesung leider nicht über Hydroformylierungen sprechen, obwohl diese industriell von enormer Bedeutung ist. Deshalb wenigstens hier in der Übung: Wie könnte der chanismus der folgenden Hydroformylierung aussehen? Welche Ligandeneigenschaften besitzt C? Tipp: Das erste Etappenziel ist die Bildung eines Monohydrid-hodium-Komplexes aus dem Wilkinson-Katalysator. Wie können Sie die Bildung des Monohydrids erklären? hcl(pph 3 ) 3 H 2 /C (1:1, 100 atm) 70 C, 16 h 100% Umsatz H H lineares Produkt H H verzweigtes Produkt linear:verzweigt = 2.7:1

11 VLESUG C III PF. GLIUS 35. Mit welchem Katalysator würden Sie die ungesättigte Carbonsäure 23 (asymmetrisch) hydrieren? C 2 H Geben Sie ein Beispiel für eine dirigierte ortho-tallierung (DM, directed ortho metallation) an. Suchen Sie evtl. im Internet nach Beispielen, z. B. engl. Wikipedia). 37. Welche Basen sind für einen tall-halogen-austausch geeignet, welche nicht? 38. Was ist die Luche-eduktion? (franz. Chemiker, daher gesprochen: [Lüsch]) 39. Was ist, grob gesprochen, der Unterschied zwischen Lithiumorganylen und Magnesiumorganylen. 40. Wie stellt man Cuprate her, wofür werden Sie verwendet? 41. Was ist eine iterative Kreuzkupplung? Geben Sie ein Beispiel an. 42. ennen Sie die Vor- und achteile der verschiedenen Kreuzkupplungsmethoden. 43. Was sind Vorteile, was achteile von C-H-Aktivierungsreaktionen. 44. Diskutieren Sie charakteristische C-H-Aktivierungen! Welche typischen Wirkmechanismen können Sie dabei identifizieren? Ich möchte Ihnen mit der C III-Vorlesung einen fundierten und hoffentlich unterhaltsamen Einstieg in die Moderne organische Synthesechemie geben. Ich hoffe, die oben genannten Informationen und Übungsaufgaben helfen Ihnen dabei weiter. Bitte scheuen Sie sich nicht, mich im Fall von Fragen nach der Vorlesung anzusprechen. Mit freundlichen Grüßen Ihr Frank Glorius Münster, im März 2012