State of the Art in der endokrinen Therapie des Mammakarzinoms. Hans-Christian Kolberg. Korrespondenzadresse:

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1 State of the Art in der endokrinen Therapie des Mammakarzinoms Prä menopause Hans-Christian Kolberg Korrespondenzadresse: Dr. med. Hans-Christian Kolberg Chefarzt der Klinik fü r Gynäkologie und Geburtshilfe Marienhospital Bottrop ggmbh Josef-Albers-Strasse Bottrop hans-christian.kolberg@mhb-bottrop.de Das Mammakarzinom der Frau in einem Alter von unter 35 Jahren bei Ersterkrankung hat eine schlechte Prognose. Diese wird stark beeinflusst vom Rezeptorstatus, wobei im Gegensatz zur postmenopausalen Patientin der Rezeptorstatus ein negativer Prognoseparameter ist. Das krankheitsfreie Überleben in dieser Gruppe im 10-Jahres-FU liegt bei positivem Ö strogenrezeptor zwanzig Prozent unter dem krankheitsfreien Überleben bei negativem Rezeptorstatus. Dies verdeutlicht die besondere Bedeutung einer endokrinen Therapie in dieser Patientengruppe. Vor der Einfü hrung der GnRH-Analoga konnte die Wirksamkeit einer 5-jährigen therapie auch bei prämenopausalen Patientinnen trotz der bei diesen Patientinnen bestehenden hohen Serumö strogenspiegeln gezeigt werden. Mit der Einfü hrung der GnRH-Analoga bot sich die Möglichkeit einer temporären Unterdrü ckung der Ovarialfunktion. In der ZEBRA-Studie konnte die Gleichwertigkeit einer endokrinen Therapie mit 2 Jahren Goserelin zu 6 Doppelzyklen CMF bei prämenopausalen Patientinnen bezü glich des Gesamtü berlebens gezeigt werden. ZEBRA Wirksamkeit Kaplan Meier Kurve Bei ER+ Patientinnen Goserelin 3,6 mg CMF Anteil lebend Gesamtü berlebensrate (Jahre) Kaufmann M et al., EurJ Cancer 2003; 39:

2 Fü r die Kombination aus Goserelin ü ber 3 Jahre mit ü ber 5 Jahre konnte in der ABCSG-5 eine Überlegenheit gegenü ber einer CMF-Chemotherapie hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens belegt werden. ABCSG-5 Studie Goserelinin der adjuvanten Therapie Krankheitsfreies Ü berleben Goserelin + CMF DFS* (%) 80 p=0,017 (Breslow) Monate *DFS = Krankheitsfreies Ü berleben ABCSG-5 Studie, Jakeszet al., JCO 2002 In der INT-0101 wurden bei nodalpositiven prämenopausalen Patientinnen 3 Arme miteinander verglichen: die Chemotherapie mit 6 Zyklen CAF, CAF gefolgt von 5 Jahren Goserelin sowie CAF gefolgt von der Kombination von Goserelin und ü ber 5 Jahre. Im krankheitsfreien Überleben zeigte sich ein signifikanter Vorteil von fü r den Arm mit der endokrinen Kombinationstherapie, dieser Effekt war besonders deutlich fü r Patientinnen unter 40 Jahre.

3 INT 0101 Anteil krankheitsfreie Patientinnen 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Rezidivfreies Ü berleben CAF fi Goserelin + CAF fi Goserelin CAF CAFZT vs. CAF Krankheitsfreies Ü berleben (Jahre) HR = 0,62 95% CI = 0,5 0,77 (p<0,001) N. Davidson, ASCO 2003 Aus den vorliegenden Ergebnissen lassen sich Algorithmen zur endokrinen Therapie des Mammakarzinoms in der Prämenopause ableiten, wobei zu betonen ist, dass die untenstehenden Algorithmen nur begrenzte Evidenz aufweisen, da die Empfehlungen zum Teil aus unterschiedlichen Studien extrapoliert sind. Algorithmen fü r die endokrine Therapie des Rezeptor-positiven Mammakarzinoms Algorithmus 1 Primäres Mamma Ca in der Prämenopause niedriges Risiko mittleres Risiko (Nodal-negativ) mittleres Risiko (Nodal-positiv) und hohes Risiko (nach FEC, < 40 Jahre) GnRH fü r 2 Jahre und GnRH und Im Gegensatz zur Postmenopause gibt es fü r die prämenopausale Patientin bisher kein Rationale zum Einsatz von Aromatasehemmern. Diese Zurü ckhaltung basiert auf den bisher fehlenden Daten fü r diesen Einsatz, wobei sich die Frage stellt, warum ein Aromatasehemmer bei einer iatrogen postmenopausalen Frau (unter GnRH- Analoga) nicht eine vergleichbare Wirkung haben soll, wie bei einer

4 postmenopausalen Patientin. Um diese Frage zu klären, sind mehrere große Untersuchungen zu verschiedenen Aromatasehemmern im Gange, deren Design unten kurz dargestellt ist. Wir erhoffen uns davon eine Klärung der oben diskutierten Frage und die Schaffung einer datengrundlage fü r den Einsatz von Aromatasehemmern bei unseren prämenopausalen Patientinnen. Suppression of Ovarian Function Trial - SOFT Frauen mit prämenopausalem Ö stradiolspiegel nach CT oderohnect ER+/PgR+ R n= OFS Exemestan + OFS 5 Jahre ExemestaneTrial - TEXT OFS = Ovarian function suppression OFS mit Triptorelin 5 Jahre oder chir. Ovarektomie oder ovarielle Bestrahlung Patientinnen, die mitbeginn der adjuvanten Therapie GnRH erhalten sollen ER+/PgR+ ± Chemo R n=1845 GnRH+ GnRH+ Exemestan 5 Jahre GnRH = Triptorelin5 Jahre Ovarektomie oder Bestrahlungerlaubtnach6 Monaten

5 Premenopausal Endocrine-Responsive ChemotherapyTrial -PERCHE Frauen die von Beginn an eineofs erhalten Low Risk -Pat. ohnezwingendect ER+/PgR+ R n=1750 OFS + TEXT oder Tam oder Exex 5J OFS + CT + TEXT od. Tam od. Exex 5J. 5 Jahre CT = (irgendeinegewählte) Chemotherapie OFS = Ovarian function suppression OFS mit Triptorelin 5 Jahre oder chir. Ovarektomie oder ovarielle Bestrahlung ABCSG-12 Studiendesign Prä menopausale Patientinnen: n=1.800 Mamma Ca Stadium I / II, LK < 10 ER+ / PgR+ Therapiedauer: 3 Jahre (ab Randomisierung) 20 mg/tag (+RT) Goserelin 3,6 mg q28d Randomisierung 1 : 1 : 1 : 1 20 mg/tag + Zoledronat 4 mg à 6 Mo. Anastrozol 1 mg/tag Anastrozol 1 mg/tag + Zoledronat 4 mg à 6 Mo. Gnantet al., BCRT 2004; Vol. 88, Suppl. 1, S. 8 Postmenopause Der alte Standard in der endokrinen Therapie des frü hen postmenopausalen Mammakarzinoms waren 5 Jahre. Die EBCTCG-Metaanalyse aus dem Jahre 2000 hat eine absolute Reduktion bezü glich der Rezidive um 13,4 % und der Mortalität um 9 % in einem Follow-up von 15 Jahren durch die 5-jährige therapie belegt. Eine Verlängerung der Therapie mit auf 10 Jahre erbringt allerdings nicht nur keine weitere Verbesserung dieser Ergebnisse, vielmehr hat sich in der NSABP B-14 eine signifikante Verschlechterung des

6 krankheitsfreien Überlebens sowie eine knapp nicht signifikante Verschlechterung des Gesamtü berlebens gezeigt. Die erweiterte therapie ist somit keine Option für eine Verbesserung des Therapieerfolges. Daher wandte sich die Aufmerksamkeit schon frü h einer anderen endokrinen Substanzgruppe zu, den Aromatasehemmern. Hierzu liegen inzwischen die Ergebnisse mehrerer großer prospektiv randomisierter Studien vor. Anti-Aromatase-Wirkstoffe beim Mammakarzinom Adjuvante Therapien Initiale Therapie Frü he Adjuvante Sequenz- Therapie Erweitert Adjuvante Therapie Exemestan IES Letrozol BIG 1 98 MA.17 Anastrozol ATAC ITA ARNO / ABCSG Die ATAC-Studie untersuchte die Effektivität von Anastrozol ü ber 5 Jahre im Vergleich mit dem Standard von 5 Jahren. Ein ebenso begonnener Kombinationsarm wurde nach der ersten Zwischenanalyse abgebrochen, da die erzielten Ergebnisse deutlich schlechter waren als im Standardarm. ATAC Initiale Therapie mit Anastrozol Rekrutierung Juli 1996 März 2000 Medianes Follow-up68 Monate 92% der Patientinnen Studientherapie beendet 84% HR-positiv ± RT ± Chemo (20%) 61% Nodal-negativ (n=3.116) Anastrozol (n=3.125) Anastrozol + (n=3.125) Dieser Studienarm wurde abgebrochen 5 Jahre HR = Hormonrezeptor

7 Die Therapie mit Anastrozol zeigte im Vergleich zu den Daten aus der EBCTCG- Analyse eine signifikante Risikoreduktion für Mammakarzinomereignisse von 26 % gegenü ber der Therapie mit. Die Mortalität war im Trend ebenfalls um 13 % reduziert, hier ließ sich allerdings keine Signifikanz nachweisen. Das Risiko fü r ein kontralaterales Mammakarzinom ließ sich unter Anastrozol gegenü ber um weitere 52 % reduzieren. Besonders stark profitierten Patientinnen mit positiver HER2-neu-Überexpression und Patientinnen mit der Rezeptorkonstellation ER positiv/ PR negativ. In der Analyse der Subgruppen fand sich allerdings kein Vorteil bei nodalpositiven Patientinnen und bei Patientinnen mit vorangegangener Chemotherapie. ATAC Analyse der Subgruppen Nodal-Status Tumorgröß e Rezeptorstatus Vorherige Chemotherapie positiv negativ 2 cm > 2 cm positiv negativ unbekannt ja nein Alle Patientinnen Anastrozol besser besser Hazard Ratio (A:T) und 95% CI Fü r den Aromatasehemmer Letrozol liegen die ersten Daten aus der BIG 1-98 vor, einer Studie, in der sowohl die upfront-therapie als auch die Sequenztherapie nach dem unten dargestellten Design untersucht wird. Ausgewertet ist bisher nur der Vergleich von 5 Jahren Letrozol mit 5 Jahren.

8 BIG 1 98 Initiale und Sequenz-Therapie mit Letrozol 0 2 Jahre 2 5 Jahre Letrozol Randomisiert A B C D 2-Arm Option 3/98 bis 3/ Patientinnen 4-Arm Option 9/99 bis 5/ Patientinnen Randomisiert Nach Thü rlimann et al., St. Gallen 2005 Im Ergebnis zeigt sich eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS), bisher ohne signifikante Verbesserung des Gesamtü berlebens, ein Trend ist allerdings auch hier zu erkennen. Des weiteren ist eine sehr wichtiger Surrogatparameter untersucht worden, die Zeit bis zur Fernmetastasierung. Hier findet sich eine signifikante Verbesserung für das Letrozol. Die Verhinderung von Metastasen wird sich langfristig in eine Verbesserung des Gesamtü berlebens umsetzen. BIG 1 98 Studienarm Upfront-Therapie Effektivität 0,81 0,86 0,83 0,79 0,73 0,72 DFS OS SDFS DFS (ohne Zweittumor) Zeit bis zur Fernmetastasierung Zeit bis Rezidiv 0,5 0,75 1,0 1,33 2,0 Favorisiert L Favorisiert T Hazard-Ratio (L:T) B. Tü rlimann et al., N Engl J Med2005; 353: Im Gegensatz zur ATAC lässt sich in dieser Untersuchung eine signifikante Verbesserung des DFS fü r Patientinnen mit befallenen Lymphknoten und auch nach vorangegangener Chemotherapie erkennen. Der in der ATAC fü r Anastrozol

9 nachzuweisende besondere Vorteil für HER2-neu-positive Patientinnen und für Patientinnen mit der Rezeptorkonstellation ER positiv/pr negativ findet sich in der BIG 1-98 fü r Letrozol auch nach zentralem Review der Rezeptor- und HER2-neu- Analysen nicht. Die erste Studie zur Sequenztherapie mit und Aromatasehemmern, die Ergebnisse vorlegen konnte, war die IES 031, bei der nach 2-3 Jahren der Switch auch Exemestan erfolgte im Vergleich zu 5 Jahren. Intergroup ExemestaneStudy (IES) Frü he Adjuvante Sequenz-Therapie (FAST) Diagnose und Behandlung von EBC 2 3 Jahre Randomisierung(n=4.742) 2 3 (n=2.380) 2 3 Exemestan (n=2.362) Follow-up Das krankheitsfreie Überleben war im Sequenzarm signifikant um 27 % verbessert, das Gesamtü berleben nur im Trend um 17 %. Die Entwicklung des Signifikanzniveaus bezü glich des Gesamtü berlebens lässt allerdings für diesen Parameter in Kü rze einen signifikanten Vorteil erwarten. Die vorgelegte Subgruppenanalyse zeigt auch für den Switch von auf Exemestan einen signifikanten Vorteil für die Gruppe der nodalpositiven und der chemotherapeutisch vorbehandelten Patientinnen. Ob der Switch auf Exemestan nach 2-3 Jahren oder die upfront-therapie mit Exemestan vorteilhafter ist, wird zur Zeit in der TEAM-Studie untersucht, deren Design unten dargestellt ist.

10 ExemestaneAdjuvant Multicenter Study TEAM Postmenopausale Frauen mit frühem Brustkrebs (n~9000) R A N D O M I S I E R U N G Exemestan 25 mg / Tag 5 Jahre 20 mg / Tag 2,5-3 Jahre Exemestan 25 mg / Tag 2,5-3 Jahre L Asmaret al.: SABCS 2005 Kü rzlich vorgelegt und noch nicht publiziert sind die Ergebnisse der ARNO 95, eine Studie, bei der analog zum Design der IES ein Switch auf einen Aromatasehemmer nach 2 Jahren untersucht wurde, in diesem Fall auf Anastrozol. Eingeschlossen wurden nur Patientinnen ohne vorangegangene Chemotherapie, die Studie ist mit n=979 deutlich kleiner als die anderen Untersuchungen. Es konnte aber erstmalig ein signifikanter Überlebensvorteil im Rahmen einer 5-jährigen Behandlung gezeigt werden. Im Beobachtungszeitraum (med. FU 30,1 Monate) verstarben aus der gruppe 28 Patientinnen, aus der Gruppe der nach 2 Jahren auf Anastrozol umgestellten Patientinnen nur 15 (p<0,045). Einen anderen Ansatz verfolgte die MA 17-Studiengruppe, die eine erweiterte Adjuvanz mit Letrozol nach 5 Jahren gegen Placebo untersuchte.

11 MA.17 Erweiterte Adjuvanzmit Letrozol ± RT ± Chemo Postmenopausal ER+ und/oder PR+ Nodal-positiv+ negativ (n=1.606) 5 Jahre (4,5 6 J.) Gesamte Therapiedauer 10 Jahre (Plan) R Letrozol (n=2.575) Randomisierung: VerblindetLetoder Plaz Plazebo (n=2.582) 5 Jahre Follow-up bis zum Erreichen eines Studienendpunktes: DFS, Krankheitsprogression Sekundär-Ca, Tod (unabh. Ursache) Verträglichkeit, QoL Nach Goss et al., NEJM 2003 Die Studie wurde nach einem medianen Follow-up von 30 Monaten entblindet, da sich bereits signifikante Vorteile für die Gruppe der mit Letrozol behandelten Patientinnen gegenü ber der Placebogruppe zeigten. So konnte fü r die Gruppe der nodalnegativen Patientinnen ein signifikanter Vorteil bezü glich des DFS mit einer Hazard ratio von 0,45 gezeigt werden, fü r die Gruppe der nodalpositiven Patientinnen ergab sich ein signifikanter Vorteil bezü glich des DFS (HR 0,61), des metastasenfreien Überlebens (HR 0,53) und auch des Gesamtü berlebens (HR 0,61). Damit war die MA 17 die erste Untersuchung, die für eine Subgruppe einen signifikanten Überlebensvorteil fü r die Behandlung mit einem Aromatasehemmer in der Adjuvanz zeigen konnte. Nach Entblindung wurde allen Patientinnen eine weitere Therapie mit Letrozol angeboten. Die Gruppe der Patientinnen, die aus der Placebogruppe in die Letrozolgruppe gewechselt hatten wurde verglichen mit den Patientinnen aus der Placebogruppe, die sich entschlossen hatten, keine weitere Therapie durchfü hren zu lassen, die mithin also lediglich 5 Jahre eingenommen hatten. Es ließ sich eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (HR 0,31), des metastasenfreien Überlebens (HR 0,28) und eine knapp nicht signifikante Verbesserung des Gesamtü berlebens (HR 0,53, p=0,05) demonstrieren. Damit konnte erstmalig gezeigt werden, dass eine Wiederaufnahme einer endokrinen Therapie nach jahrelanger Pause einen deutlichen Vorteil fü r die Patientin bringen kann. Dies ist insbesondere fü r die Patientinnen, die aufgrund fehlender Daten ihre Therapie nach 5 Jahren vor längerer Zeit (unter 5 Jahre) beendet haben und fü r die eine weitere Option gesucht wird, von entscheidender Bedeutung. Zusammenfassend zeigen alle vorgelegten Untersuchungen, dass die adjuvante endokrine Therapie des frü hen Mammakarzinoms der postmenopausalen Frau einen Aromatasehemmer enthalten sollte. Bezü glich der Indikation der einzelnen Substanzen (Exemestan, Anastrozol, Letrozol) und Schemata (upfront, switch, erweiterte Adjuvanz) sollte man sich streng an den vorliegenden Studien orientieren. Einen kleinen Überblick soll der abschließende Algorithmus bieten.

12 Algorithmus 2 Primäres Mamma Ca in der Postmenopause Alle anderen neu diagnostizierten Patientinnen Patientinnen, die bereits mehr als 3 Jahre einnehmen Bei Kontraindikation fü r und ER+ / PRoder HER2 3+ und/oder keine Chemotherapie Bei Kontraindikation fü r und Z.n. Chemotherapie fü r 2 3 Jahre Anastrozol Letrozol Exemestan (mit vorangegangener CHT) oder Anastrozol (ohne vorangegangene CHT) fü r 2 3 Jahre (insgesamt 5 Jahre endokrine Therapie) Letrozol (bei Hoch-Risiko- Patientinnen) Sonderfall: Patientinnen nach mehrjähriger Therapiepause nach nach 5 Jahren : Letrozol fü r mindestens 4 Jahre