Phase II Studie: 3D konformale, externe Teilbrustbestrahlung bei pt1/2pn0 Mammakarzinom nach brusterhaltender Operation.

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1 Phase II Studie: 3D konformale, externe Teilbrustbestrahlung bei pt1/2pn0 Mammakarzinom nach brusterhaltender Operation. Ott OJ (1), Strnad V (1), Lotter M (1), Lettmaier S (1), Beckmann MW (2), Fietkau R (1). (1) Universitätsklinikum Erlangen, Strahlenklinik (2) Universitätsklinikum Erlangen, Frauenklinik Kurzfassung Studienprotokoll Version 1.0 vom 23. November 2009 Vertraulichkeitshinweis Dieses Dokument und alle Inhalte sind nur für teilnehmende und potentiell teilnehmende Studienärzte sowie die beurteilende Ethikkommission gedacht und sind strikt vertraulich zu behandeln.

2 Tabellarische Zusammenfassung Protokolltitel Phase II Studie: 3D-konformale, externe Teilbrustbestrahlung bei pt1/2pn0- Mammakarzinom nach brusterhaltender Operation. Studiendesign Monozentrische Phase II-Studie. Studienzweck Evaluierung von Durchführbarkeit, Toxizität, kosmetischem Resultat, lokale Tumorkontrolle und den Einfluss auf rezidiv- und krankheitsfreies sowie Gesamtüberleben bei 3D-CRT-Teilbrustbestrahlung nach brusterhaltender Operation. Primärer Endpunkt Lokoregionäre Tumorkontrolle Sekundäre Inzidenz und Schweregrad von Nebenwirkungen Endpunkte Kosmetisches Ergebnis Lebensqualität (QoL) Rezidivfreies Überleben Krankheitsfreies Überleben Gesamtüberleben Einschlusskriterien Histologisch gesichertes Mammakarzinom oder Duktales Carcinoma in situ (DCIS). Alle Frauen mit pt1, pt2-karzinomen oder DCIS ( 3 cm), die brusterhaltend in sano reseziert werden konnten (R0-Resektion). Bei invasiven Tumoren: negativer Nodalstatus bei mindestens 6 dissezierten axillären Lymphknoten (pn0), negativer Sentinel- Lymphknotenbiopsie (pn0sn) oder solitäre Mikrometastase (pn1mi). Keine Fernmetastasen und kein kontralaterales Mammakarzinom/DCIS. Karnofsky-Index 60%. Alter 50 Jahre. Hormonsensitive Tumoren (ER+/PR+; ER+/PR-; ER-/PR+). Minimaler Sicherheitsabstand zum Resektionsrand 5 mm bei invasivlobulären Karzinomen und DCIS, bei allen anderen 2mm. Clipmarkierung des Tumorbetts. Schriftliche Einverständniserklärung der Patientin über die Teilnahme an der Studie. Seite 2

3 Ausschlusskriterien Alle Patientinnen, die die Einschlusskriterien nicht erfüllen. Hinweise auf multizentrisches invasives Tumorwachstum. Postoperativ verbliebener diffuser Mikrokalk. Vorliegen einer Extensiven Intraduktalen Tumorkomponente (EIC). Peritumorale Lymphangiosis carcinomatosa (L1) sowie Hämangiosis carcinomatosa (V1). Nicht eindeutig tumorfreie Resektatränder. Anthrazyklin-haltige Chemotherapie in der Anamnese. Morbus Paget oder pathologische Hautinfiltration. Früheres oder zeitgleich auftretendes (synchrones) Mammakarzinom. Früheres Malignom ( 5 Jahre vor der Rekrutierung für diese Studie) mit Ausnahme von non-melanoma Hautkrebs oder Zervixkarzinom im Stadium FIGO I soweit die Patientin anhaltend krankheitsfrei ist. Schwangere oder stillende Frauen. Bindegewebserkrankung. Patientinnen mit Krankheiten mit genetischer Prädisposition für eine erhöhte Radiosensitivität, wie zum Beispiel Ataxia telangiectatica oder ähnliches. Psychiatrische Erkrankungen mit verminderter Compliance der Patientin. Patientinnen deren Mamma die Anwendung der alleinigen APBI aus technischen/anatomischen Gründen nicht zulässt. Fallzahl n = 100 Zeitplan Rekrutierung: 2 Jahre (01/ /2011) Follow-up: 10 Jahre (bis 12/2021) Seite 3

4 Zielvolumendefinition nach open cavity surgery Die Exzisionshöhle wird auf der Basis der Planungs-Computertomographie konturiert. Alle Clips müssen in diesem Volumen (Tumorbett) erfasst sein. Falls das Tumorbett dadurch nicht abgrenzbar ist, darf die Patientin an dieser Studie nicht teilnehmen und muss eine Standard- Ganzbrustbestrahlung erhalten. Das CTV ist definiert als Tumorbett plus 10 mm Expansion in alle Richtungen bei Resektionsrändern allseits 10 mm. Bei Resektionsrändern < 10 ist die fehlende Distanz zu ergänzen: CTV = Tumorbett + 10 mm + x (1 bis 8 bzw. 1 bis 5 mm); separat bestimmt für alle sechs Richtungen. Jedoch werden die Thoraxwand (Mm. pectorales) sowie die ersten 5 mm unterhalb der Hautoberfläche aus dem CTV ausgespart. Das PTV umfasst das CTV plus weitere 15 mm Expansion in alle Richtungen, um intra- (Atembewegungen) und interfraktionelle Lagerungsunsicherheiten zu kompensieren. Das PTV dient zur Erstellung der eigentlichen Bestrahlungsfelder unter Berücksichtigung des Halbschattens. Insbesondere bei einem superfiziell gelegenen Zielvolumen ist mit größeren Anteilen des Bestrahlungsvolumens (PTV) außerhalb der Mamma zu rechnen. Für die Beurteilung der Zielvolumenabdeckung im DVH wird das PTV kopiert und ein PTVadaptiert erstellt. Nach dem Kopieren werden alle Anteile außerhalb des Körpers, die ersten 5 mm unterhalb der Hautoberfläche sowie die Bereiche der Thoraxwand (Mm. pectorales, Lunge etc.) entfernt. PTVadaptiert dient dann der DVH-Analyse, ist aber nicht die Basis zur Erstellung der Bestrahlungsfelder. Seite 4

5 Zielvolumendefinition nach closed cavity surgery Dosierung und Fraktionierung Das Tumorbett wird auf der Basis der Planungs-Computertomographie konturiert. Die Lage des Tumorbetts wird durch die chirurgischen Clips definiert. Wenn die Clips im Drüsenparenchym bzw. in dem Fettgewebe zwischen Haut und Thoraxwand angebracht wurden, definiert deren Position dreidimensional die Lage des Tumorbetts. Wenn die Clips allerdings nur an der Thoraxwand angebracht wurden, definiert deren Position (bei vier Clips) lediglich die Lage des Tumorbetts in der kraniokaudalen bzw. mediolateralen Ausdehnung. Die Tiefe der Lage des Tumorbetts zwischen Haut und Thoraxwand ist anhand der präoperativen Mammographie und Ultraschalluntersuchung zu definieren anhand der relativen Distanz des Tumorknotens hautwärts und thoraxwandwärts. Alle Clips werden in der Regel von diesem Volumen (Tumorbett) miterfasst. Falls das Tumorbett dadurch nicht abgrenzbar ist, darf die Patientin an dieser Studie nicht teilnehmen und muss eine Standard-Ganzbrustbestrahlung erhalten. Das CTV ist definiert als Tumorbett plus 10 mm Expansion in alle Richtungen bei Resektionsrändern allseits 10 mm. Bei Resektionsrändern < 10 ist die fehlende Distanz zu ergänzen: CTV = Tumorbett + 10 mm + x (1 bis 8 bzw. 1 bis 5 mm); separat bestimmt für alle sechs Richtungen. Jedoch werden die Thoraxwand (Mm. pectorales) sowie die ersten 5 mm unterhalb der Hautoberfläche aus dem CTV ausgespart. Das PTV umfasst das CTV plus weitere 15 mm Expansion in alle Richtungen, um intra- (Atembewegungen) und interfraktionelle Lagerungsunsicherheiten zu kompensieren. Das PTV dient zur Erstellung der eigentlichen Bestrahlungsfelder unter Berücksichtigung des Halbschattens. Insbesondere bei einem superfiziell gelegenen Zielvolumen ist mit größeren Anteilen des Bestrahlungsvolumens (PTV) außerhalb der Mamma zu rechnen. Für die Beurteilung der Zielvolumenabdeckung im DVH wird das PTV kopiert und ein PTVadaptiert erstellt. Nach dem Kopieren werden alle Anteile außerhalb des Körpers, die ersten 5 mm unterhalb der Hautoberfläche sowie die Bereiche der Thoraxwand (Mm. pectorales, Lunge etc.) entfernt. PTVadaptiert dient dann der DVH-Analyse, ist aber nicht die Basis zur Erstellung der Bestrahlungsfelder. 10 x 3.80 Gy bis 38 Gy (ICRU-50 Referenzpunkt). Ein- bis zweimal täglich 3.80 Gy, mit einer Pause von mindestens 6 Stunden dazwischen. Die Behandlung erstreckt sich über fünf bis zehn konsekutive Werktage. Die Bestrahlung erfolgt 3D-geplant am Novalis-Bestrahlungssystem mit Lagerungskontrollen anhand der Tumorbettclips vor jeder Fraktion. Seite 5

6 Dosisgrenzwerte für Normalgewebe Nachsorge Mamma ipsilateral: V 50% idealerweise 40% jedoch nicht > 60% der Mamma (ohne PTV), und V 100% idealerweise 20% jedoch nicht > 35% der Mamma (ohne PTV). PTV < 400 ccm. Mamma kontralateral: D max 3-5% der Referenzpunktdosis. Lunge ipsilateral: D 30% < 15 Gy. Lunge kontralateral: D 5% < 15% der Referenzpunktdosis. Herz (rechte Mamma): D 5% < 5% der Referenzpunktdosis. Herz (linke Mamma): D 5% < 40% der Referenzpunktdosis. Schilddrüse: D max 3-5% der Referenzpunktdosis. Rückenmark: D max 3-5% der Referenzpunktdosis. Haut: Die Dosis an der Haut ist zu dokumentieren. Die erste Nachsorgeuntersuchung erfolgt sechs Wochen nach Abschluss der Radiotherapie. Danach wird die Patientin zwei Jahre vierteljährlich und weitere drei Jahre halbjährlich untersucht. Im Anschluss daran erfolgen die Nachsorgeuntersuchungen jährlich bis zu einer Gesamtbeobachtungszeit von mindestens zehn Jahren. Während der Nachsorgezeit sind in regelmäßigen Abständen durchzuführen: Anamnese. Sorgfältige klinische Untersuchung der Patientin, Karnofsky Index. Dokumentation der Toxizität. Fragebogen Lebensqualität. Mammographie und Mammasonographie ipsilateral. Mammographie und Mammasonographie kontralateral. Seite 6