a) Totalsynthese von Prostaglandin F 2α (PG F 2α ) von Corey (1969)

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Anneliese Neumann
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1 (Retro-)Syntheseübung Seminar zum rganisch Chemischen Grundpraktikum a) Totalsynthese von ostaglandin F 2α (PG F 2α ) von Corey (1969) "ostaglandine: Bezeichnung für eine Gruppe von biologisch C meist hochaktiven bkömmlingen von Eicosapolyensäuren (C n 2), daher auch zu den sogenannten Eicosanoiden gerechnet. ostaglandine werden in fast allen Geweben von Säugetieren u. Menschen gebildet. [ ] Die Benennung der ostaglandine erfolgt mit den Buchstaben -J je nach rt der Substitution des Cyclopentan-Ringes. Die Indexzahl weist auf die Zahl der Doppelbindungen in den Seitenketten hin [ ]." [1] PG F 2α ist bei Säugetieren wichtig in verschiedenen Phasen der Reproduktion unter nderem bei der Geburt wo es die glatte Gebärmuskulatur zu Kontraktionen anregt. [1] Römpp Lexikon Chemie, Thieme, Stuttgart, Stichwort: "ostaglandine". [2] E. J. Corey,. M. Weinshenker, T. K. Schaaf, W. uber, J. m. Chem. Soc. 1969, 91, Vervollständigen Sie die Reaktionssequenz, die die beiden 15-ydroxy-Epimere des ostaglandins liefert. Geben Sie alle Intermediate, insbesondere das odukt der DIBL-- Reduktion an! Was ist das Besondere bei der DIBL--Reduktion von Lactonen? P 4 Zn(B 4 ) 2 Collins-Reagenz a K 2 C 3 (DME) (Me) [p] DIBL- 4 (C 2 Cl 2 ) (Tol) -78 C Ph 3 P 3 a C C (DMS) ( 2 )

2 (Retro-)Syntheseübung Seminar zum rganisch Chemischen Grundpraktikum b) Totalsynthese von racemischen Mamanuthachinon von Danishefsky (1994) "Das ( )-Mamanuthachinon ist 1991 als Sekundärmetabolit eines Schwammes marinen Ursprungs entdeckt worden. Sein ame leitet sich vom Fundort des rganismus, der Insel Mamanutha nahe der Fidji-Inseln ab. Der purpurne, moosähnliche Schwamm wurde als Fasciospongia sp. klassifiziert. ( )-Mamanuthachinon besteht aus einem Sesquiterpen und einem Chinon. Das Gerüst aus Terpen- und Chinon- oder ydrochinonteil ist bei aturstoffen aus Schwämmen nicht ungewöhnlich. [ ] Die [ ] Substanzklasse der Sesquterpenchinone und hydrochinone zeigt sehr vielfältige biologische ktivität. Einige Verbindungen sind cytotoxisch, andere antimikrobiell wirksam. [ ] Für das ( )-Mamanuthachinon ist eine ntitumor-ktivität bei Darmkrebs festgestellt worden." [1] [1] oblems! Ein Übungsbuch zur organischen Synthese, Wiley-VC, Winheim 1998, S [2] T. Yoon, S. J. Danishefsky, S. de Gala, ngew. Chem. 1994, 106, 923. Geben Sie bei den folgenden Reaktionssequenzen die Schlüsselintermediate und B, sowie alle Intermediate an! Wie wurden die beiden Fragmente zusammengeführt? Eine Reihe von Reduktions-, xidations- und Schutzgruppenoperationen schließt die Synthese ab. SCl 2 Pyridin (TF) Me Li Me Me Me K K MeI MgCl + (TF) 23 C (Tol) 110 C - 2 B Me Me Me B Me (auptdiastereomer) amensreaktion:

3 (Retro-)Syntheseübung Seminar zum rganisch Chemischen Grundpraktikum c) Totalsynthese von racemischen Strychin von Woodward (1954) ( )-Strychnin Strychnin ist ein sehr giftiges lkaloid, das bereits in geringen Mengen (< 100 mg) zu temnot und schweren Krämpfen führt. Es gehört zu der großen aturstoffklasse der Indolalkaloide und wird in der Rinde, in den Blättern und im Samen der "gewöhnlichen Brechnuss" (Strychnos nuxvomica - Loganiaceae) gefunden. uch wenn Strychnin, das früher als Rattengift weit verbreitet war, in zahlreichen Krimis als Gift herhalten muss sind nur wenige Morde mit Strychnin dokumentiert. Es zählt zu den bittersten Substanzen und ist noch in sehr starker Verdünnung wahrnehmbar. Die erste Totalsynthese von Strychnin gelang R. B. Woodward im Jahr 1954, zu einer Zeit, als Strychnin als die für ihre Größe komplexeste Verbindung galt. [1] R. B. Woodward, M. P. Cava, W. D. llis,. unger,. U. Daeniker, K. Schenker, J. m. Chem. Soc. 1954, 76, Die Synthese beginnt mit 3,4-Dimethoxyacetophenon. Welche amensreaktion setzte Woodward zum ufbau des Indols ein? Wie gelang die anschließende Einführung der,-dimethylaminomethylgruppe? Geben Sie für beide Reaktionen einen detaillierten Mechanismus an! Wie die meisten Indolalkaloide weist auch das Strychnin eine Ethylamino-Kette in der 3-Position des Indols auf. Das bedeutet, dass eine Kettenverlängerung nötig ist, die Woodward mit einer S 2-Reaktion mit C als ukleophil bewerkstelligte. Dazu muss die Dimethylaminogruppe in eine mehr oder weniger geeignete bgangsgruppe überführt werden. Machen Sie sich die bgangsgruppentendenzen bei nukleophilen Substitutionen klar und schlagen Sie eine Möglichkeit vor. Welches Lösungsmittel bietet sich bei einer S 2-Reaktion mit C an? ac ( ) C Wie gelingt die Umsetzung des Cyanids zum Tryptamin-Baustein?

4 (Retro-)Syntheseübung Seminar zum rganisch Chemischen Grundpraktikum Geben Sie das odukt der Reaktion des Tryptamin-Bausteins mit dem ldehyld Ethylglyoxylat an. Welche funktionelle Gruppe resultiert aus dieser Reaktion. Vergleichen Sie deren Reaktivität mit der Reaktivität eines ldehyds und eines Ketons. uf welche Weise aktiviert das Reagenz pcl diese funktionelle Gruppe, so dass der ufbau des Fünfrings (Ring V) gelingt? 2 CEt pcl (Pyridin) V CEt ach reduktiver Entfernung der Doppelbindung (es handelt sich wiederum um die oben gesuchte funktionelle Gruppe!) und etylierung des resultierenden mins (geben Sie die nötigen Reagenzien an) wurde der donorsubstituierte romat oxidativ mit zon gespalten. Wie bei der zonolyse von "gewöhnlichen" Doppelbindungen ist auch bei der langsameren zonolyse von romaten eine Differenzierung über die nzahl und Stärke der Donorsubstituenten möglich. CEt 3 ( aq. ) CEt Wird dieser Diester mit Säure (Cl in Methanol) behandelt wird in einem Schritt die -etylschutzgruppe gespalten, der Lactamring geschlossen und eine Doppelbindung zum cyclisch konjugierten System (Ring III) tautomerisiert. CEt + CEt III CMe Es schließen sich dann einige Schutzgruppenopperationen an, die den gezeigten Diester liefern. Wie bezeichnet man die Reaktion, die den ufbau des Rings IV erlaubt? Reagenz, Mechanismus? CMe III CMe Für den bschluss der Synthese waren 14 weitere Stufen nötig. Für viele der obleme, die bei dieser Synthese in mehrstufigen Sequenzen gelöst werden mussten gibt es heute weitaus einfachere und elegantere Wege. IV III VI VII

5 (Retro-)Syntheseübung Seminar zum rganisch Chemischen Grundpraktikum d) Großtechnische Synthese von Sildenafil (VIGR TM ) bei Pfizer (seit 2000) Sildenafil ist ein selektiver Inhibitor der Phosphodiesterase 5 (PDE5) und ist das erste äparat mit diesem Wirkmechanismus für die Behandlung erektiler Dysfunktion. Pfizer vertreibt den Wirkstoff unter dem Markennamen VIGR TM. Bereits im ersten Jahr nach der FD-Zulassung erreichte der Umsatz 788 Mio. Dollar. Die nwendbarkeit in der Therapie der erektilen Dysfunktion wurde zufällig entdeckt, denn ursprünglich wurde Sildenafil in der Behandlung von Bluthochdruck und Durchblutungsstörungen des erzens (ngina pectoris) getestet. uffällig war, dass beim bbruch der Studie einige der teilnehmenden erren die Studie fortsetzen wollten und auch das Medikament nicht zurückgeben wollten. achforschungen der Pfizer-Wissenschaftler ergaben schließlich eine neue nwendung für diese Verbindung Et S 2 [1] rganic Synthesis Workbook II, Wiley-VC, Weinheim 2001, S [2] P. J. Dunn,. S. Wood, DE (Übersetzung der europ. Patentschrift EP ). (Freien Zugriff auf Patente haben Sie über ) Geben Sie für die folgende, erste Reaktion in der Synthesesequenz das nötige Reagenz und einen plausiblen Mechanismus für die Bildung dieses odukts an. =opyl Vervollständigen Sie die folgende Reaktionssequenz zum Schlüsselfragment und geben Sie alle Intermediate an! Me 2 S 4 a aq. a ( 2 ) T 2 2 SCl 2 3 * 2 ( 2 ) [Pd/C] (Et) *inweis: Unter diesen Bedingungen können keine (hetero-)aromatischen Doppelbindungen hydriert werden

6 (Retro-)Syntheseübung Seminar zum rganisch Chemischen Grundpraktikum Geben Sie alle Intermediate der folgenden Sequenz an, die in der Großtechnik in einem einzigen Schritt durchgeführt werden kann. Et 1 Äq. S 3 Cl Überschuss SCl C Et S 2 Cl Geben Sie das zweite Schlüsselfragment (B) an und formulieren Sie einen detaillierten Mechanismus für die midkupplung der beiden Fragmente die mit ilfe des Kupplungsreagenzes Carbonyldiimidazol (CDI) in hoher usbeute gelingt. Et 1. CDI 2. Et 2 S 2 Cl ( 2 ) B CDI: (Et) S 2 C Der abschließende Schritt wird durch eine starke Base eingeleitet. Die Deprotonierung des primären mids mit Kalium-tert-butoxid (K t Bu) macht dieses ausreichend nucleophil um das sekundäre mid anzugreifen. ach Eliminierung von Wasser erhält man Sildenafil. C K t Bu (- + ) Et S 2 Et S 2 t Bu (+ + ) Et dann - 2 S 2 Diese Sequenz ist das Ergebnis enormer ptimierungsanstrengungen bei der großtechnischen Realisierung dieser Synthese. Das ursprüngliche otokoll der Medizinalchemiker, die diese Verbindung als Erste hergestellt hatten, lieferte das odukt in 7.5% usbeute über alle Stufen (längste lineare Sequenz). Die technische Sildenafilsynthese liefert das äparat in einer usbeute von 76% über die längste lineare Sequenz. Das otokoll startet in der axis mit der itrierung des Pyrazols und umfasst damit 6 Stufen was einer mittleren usbeute von 95.5% entspricht.

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