Thrombozytenaggregationshemmer und Hemmer der plasmatischen Gerinnungsfaktoren

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1 Diplomarbeit Thrombozytenaggregationshemmer und Hemmer der plasmatischen Gerinnungsfaktoren eingereicht von Dr. med. univ. Reinhold Fellner zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Zahnheilkunde (Dr. med. dent.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie Unter der Anleitung von Univ. Prof. Dr. med. Josef Donnerer Graz, am

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die benutzten Quellen wörtlich und inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am Dr. med. univ. Reinhold Fellner eh I

3 Danksagung An diesem Punkt ist es an der Zeit all jenen zu danken, die mich während der letzten drei Jahre begleitet haben. Mein Dank gilt Herrn Prof. Dr. Donnerer für das Bereitstellen des Themas der Diplomarbeit und der freundlichen Hilfsbereitschaft, die er mir während der Verfassung dieser Arbeit entgegenbrachte. Mein besonderer Dank gilt meiner Mutter, ohne die ich nicht wäre wo ich heute bin, meinen Geschwistern die mir immer mit Rat und Tat zur Seite standen, meiner geliebten Frau, die meine Entscheidung zum Zahnstudium unterstützt hat und mich durch die letzten drei Jahre getragen hat. Zu guter Letzt meiner kleinen Tochter, die auch die düsterste Wolke vertreiben kann. II

4 Abbildungsverzeichnis ABBILDUNG 2.1 ABLAUF DER THROMBOZYTENAKTIVIERUNG UND AGGREGATION... 3 (QUELLE: SCHMIDT THEWS, PHYSIOLOGIE DES MENSCHEN, S. 428)... 3 ABBILDUNG 2.2 SCHEMA DER BLUTGERINNUUNG; EXTRINSISCHER UND INTRINSISCHER WEG... 4 (QUELLE: SCHMIDT THEWS, PHYSIOLOGIE DES MENSCHEN, S. 432)... 4 ABBILDUNG 3.1 STRUKTURFORMEL ACETYLSALICYLSÄURE (QUELLE: WIKIPEDIA)... 6 ABBILDUNG 3.2 STRUKTURFORMEL CLOPIDOGREL (QUELLE: WIKIPEDIA)... 9 ABBILDUNG 3.3 STRUKTURFORMEL PRASUGREL (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 3.4 STRUKTURFORMEL TICLOPIDIN (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 3.5 STRUKTURFORMEL TICAGRELOR (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 3.6 STRUKTURFORMEL EPTIFIBATID (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 3.7 STRUKTURFORMEL TIROFIBAN (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 3.8 STRUKTURFORMEL DIPYRIDAMOL (QUELLE: CHEMAXON, MARVINJS) ABBILDUNG 3.9 STRUKTURFORMEL CILOSTAZOL (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 3.10 DARSTELLUNG EINES TEILS DER STRUKTUR VON HEPARIN (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 3.11 STRUKTURFORMEL FONDAPARINUX (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 3.12 STRUKTURFORMEL DABIGATRAN ETEXILATE (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 3.13 STRUKTURFORMEL ARGATROBAN (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 3.14 STRUKTURFORMEL BIVALIRUDIN (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 3.15 STRUKTURFORMEL RIVAROXABAN (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 3.16 STRUKTURFORMEL APIXABAN (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 3.17 STRUKTURFORMEL EDOXABAN (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 3.18 STRUKTURFORMEL WARFARIN (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 3.19 STRUKTURFORMEL PHENPROCOUMON (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 3.20 STRUKTURFORMEL ACENOCOUMARON (QUELLE: WIKIPEDIA) ABBILDUNG 4.1 GRAZER GERINNUNGSKONZEPET TEIL1 ( MIT FREUNDLICHER GENEHMIGUNG VON OA. DR. STEPHAN ACHAM) ABBILDUNG 4.2 GRAZER GERINNUNGSKONZEPT TEIL 2 ( MIT FREUNDLICHER GENEHMIGUNG VON OA. DR. STEPHAN ACHAM) ABBILDUNG 4.3 GRAZER GERINNUNGSKONZEPT TEIL 3 ( MIT FREUNDLICHER GENEHMIGUNG VON OA. DR. STEPHAN ACHAM) III

5 Tabellenverzeichnis TABELLE 1 BLUTGERINNUNGSFAKTOREN (ANGEPASST VON SCHMIDT THEWS, PHYSIOLOGIE DES MENSCHEN, S.430) TABELLE 2 SUBSTRATE DES CYTOCHROM P450 (ANGEPASST VON QUELLE: 43 TABELLE 3 INHIBITOREN DES CYTOCHROM P450 (ANGEPASST VON QUELLE: 43 TABELLE 4 INDUKTOREN DES CYTOCHROM P450 (ANGEPASST VON QUELLE: 44 TABELLE 5 ZULASSUNGEN VON GERINNUNGSHEMMENDEN MEDIKAMENTEN IN ÖSTERREICH (QUELLE: AUSTRIA CODEX WEB) IV

6 Abkürzungsverzeichnis ACS Akutes Koronarsyndrom COX-1 Cyclooxygenasehemmer 1 EMA European Medicines Agency HIT Heparin-induzierte Thrombozytopenie INR International Normalized Ratio i.v. Intravenös NSTEMI Nicht- ST-Hebungsinfarkt OAK Orale Antikoagulantien PAVK Periphere arterielle Verschlusskrankheit PCI Perkutane Koronarangiographie PTCA Perkutane transluminale coronare Angiographie s.c. Subkutan STEMI ST-Hebungsinfarkt TIA Transiente ischämische Attacke vwf von-willebrand-faktor V

7 Zusammenfassung Hintergrund: Durch die Zunahme von Wohlstandserkrankungen kommt es immer häufiger zur Anwendung von Medikamenten, welche die Aggregation von Thrombozyten oder die Blutgerinnung hemmen. Aufgrund der Vielzahl neuer Gerinnungshemmer wird es umso wichtiger, deren genaue pharmakologische Wirkungsweise zu kennen, insbesondere um Indikationen in der primären und sekundären Prävention richtig zu stellen und Komplikationen zu vermeiden. Methode: Die Diplomarbeit wurde auf Basis wissenschaftlicher Erkenntnisse aus verschiedenen Literaturquellen erarbeitet. Es wird ein Überblick über die Physiologie der Blutgerinnung geschaffen. Durch Beschreibung der Pharmakodynamik, Nebenwirkungen und Kontraindikationen werden die einzelnen Wirkstoffe dargestellt. Resultat: Es werden die Vorteile im Einsatz der einzelnen Medikamente sowie Nebenwirkungen und Kontraindikationen aufgezeigt. Wenn ein gerinnungshemmendes Medikament abgesetzt werden muss, so können Schemata, wie zum Beispiel das Grazer Gerinnungskonzept, herangezogen werden. Die Analyse der eingearbeiteten Studiendaten ermöglicht den Vergleich einzelner Präparate sowie die Ableitung von Präferenzen. Schlüsselwörter: Hämostase, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien VI

8 Abstract Background: Due to the increase of diseases of affluence the use of drugs that inhibit the aggregation of platelets or clotting becomes more and more common. Because of the existence of many new anticoagulants, it is crucial to be aware of their precise pharmacological effects, in particular to provide indications in the primary and secondary prevention properly and to avoid complications. Methods: The thesis was developed based on scientific findings in various sources of literature. The thesis provides an overview of the physiology of blood clotting. By way of describing the pharmacodynamics, side effects and contraindications, the individual anticoagulants and antiplatelet drugs are presented. Results: The advantages of using certain drugs are demonstrated as well as their side effects and contraindications. In the event an anticoagulant must be discontinued, existing schemes, such as the "Grazer Gerinnungskonzept", may be used. The analysis of the scientific data allows the comparison of different anticoagulant and antiplatelet drugs and the development of guidelines. Keywords: hemostasis, antiplatelet drugs, anticoagulants VII

9 Inhaltsverzeichnis Eidesstattliche Erklärung... I Danksagung... II Abbildungsverzeichnis... III Tabellenverzeichnis... IV Abkürzungsverzeichnis...V Zusammenfassung... VI Abstract... VII Inhaltsverzeichnis... VIII 1 Einleitung Methodik Die Hämostase Primäre Hämostase Sekundäre Hämostase Pharmakologie Thrombozytenaggregationshemmer Acetylsalicylsäure Thienopyridine Clopidogrel Prasugrel Ticlopidin Cyclopentyltriazolopyrimidine Ticagrelor Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten Abciximab Eptifibatid Tirofiban Dipyridamol Cilostazol Antikoagulantien VIII

10 3.2.1 Heparine und Heparinoide Unfraktioniertes Heparin Niedermolekulare Heparine Fondaparinux Danaparoid Direkte Thrombininhibitoren Dabigatran Argatroban Hirudine Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Cumarine Conclusio Anhang Anhang 1: Blutgerinnungsfaktoren Anhang 2: Cytochrom P450 Interaktionstabelle Substrate Inhibitoren Induktoren Anhang 3: Zulassungen in Österreich Literaturverzeichnis IX

11 1 Einleitung Kardiovaskuläre Ereignisse sind die führende Todesursache weltweit. Durch koronare Herzerkrankungen und cerebrovaskuläre Erkrankungen, sowie deren Komplikationen, wie Myokardinfarkt und ischämische Insulte werden Gehirn und Herz geschädigt. Verantwortlich ist eine Behinderung des Blutflusses durch Ablagerungen, welche zu einer Minderperfusion der betroffenen Organe führen. Ein Großteil der Todesfälle durch kardiovaskuläre Erkrankungen könnte durch Reduktion der Risikofaktoren wie Rauchen, ungesunde Ernährung, Alkoholkonsum und mangelnde Bewegung verhindert werden. Auch Thrombosen in den tiefen Beinvenen und venöse Embolien, mesenteriale Ischämien oder die periphere arterielle Verschlusskrankheit gehören zu diesen Erkrankungen. Um diese Erkrankungen zu behandeln werden unterschiedliche gerinnungshemmende Medikamente eingesetzt. Zum Einsatz kommen Hemmer der primären und/oder sekundären Hämostase. In den letzten Jahren sind einige neue Medikamente hinzugekommen. Auch finden diese Medikamente Einsatz in der Prophylaxe von Erkrankungen, wie zum Beispiel beim Vorhofflimmern. Für den Patienten/ Patientin ist die Wahl des passenden Medikaments entscheidend. Zu berücksichtigen sind dabei Einnahmemodalitäten, Kontraindikationen und Nebenwirkungen (1). Benötigen Patienten/Patientinnen zum Beispiel einen chirurgischen Eingriff und nehmen zeitgleich gerinnungshemmende Medikamente ein, so ist entscheidend ob ein gerinnungshemmendes Medikament, abhängig vom Blutungsrisiko, abgesetzt werden muss oder nicht. In einigen Fällen muss eine Umstellung der Medikation erfolgen. 1.1 Methodik Im Rahmen des oralchirurgischen Praktikums wurde ich auf die Problematik im Zusammenhang mit gerinnungshemmenden Medikamenten aufmerksam. Aufgrund der vielen unterschiedlichen am Markt befindlichen Medikamente war es 1

12 notwendig sich mit der Materie intensiv auseinander zu setzten. Literaturrecherche sowohl in Lehr- und Fachbüchern als auch online (Fachinformationen, Guidelines) stellte den Beginn meiner Arbeit dar. In der medizinischen Datenbank PubMed beschränkte sich die Suche auf folgende Begriffe und Stichwörter: Thrombozytenaggregationshemmer (antiplatelet drug), Antikoagulanzien (anticoagulant), sowie die jeweiligen Wirkstoffnamen. 2 Die Hämostase vgl. (2),(3),(4) Der Organismus benötigt eine funktionierende Blutgerinnung, da ansonsten kleine Verletzungen bereits zu lebensbedrohlichen Blutungen führen können. Die Blutgerinnung wird in zwei Hauptphasen eingeteilt. Es handelt sich hierbei um die primäre Hämostase (= Verschluss durch einen Thrombozytenthrombus) und die sekundäre Hämostase (= Thrombusstabilisierung durch Fibrinogen). Diese Vorgänge sind miteinander gekoppelt. Eine Unterscheidung beider Vorgänge ist jedoch für das Verständnis der Pathopysiologie wichtig. Hierzu gehört auch die wichtige Unterscheidung von weißen und roten Thromben sowie deren Entstehung. Rote Thromben (erythrozytenreich) entstehen im venösen Gefäßsystem durch Stase. Weiße Thromben (fibrinreich) wiederum entstehen wandständig im arteriellen System in welchem die Thrombozyten ausschlaggebend sind. Aus diesem Grund kommen für venöse Thromben Antikoagulantien (= Hemmung des Gerinnungssystems) zum Einsatz und für arterielle Thromben die Thrombozytenaggregationshemmer. 2.1 Primäre Hämostase Kommt es im Organismus zu einer Gefäßverletzung so haften Thrombozyten an den Bindegewebsfasern der Wunde an. Diese Thrombozytenadhäsion gelingt durch den von-willebrand-faktor (vwf). Es handelt sich hierbei um ein Glykoprotein, welches in Thrombozyten und im subendothelialen Gewebe zu 2

13 finden ist. Gemeinsam mit einer stattfindenden Vasokonstriktion kommt es zu einem Verschluss durch einen Thrombozytenpfropf. Um eine stabile Anheftung der Thrombozyten an die subendotheliale Matrix und später auch an die bereits adhärenten Thromben zu ermöglichen, muß durch verschiedene Faktoren (lösliche Mediatoren- Adenosindiphosphat, Thromboxan, Thrombin; Bestandteile der extrazellulären Matrix und mechanische Faktoren - Scherstress) das Glykoprotein IIb/IIIa aktiviert werden. Die löslichen Mediatoren Adenosindiphosphat und Thromboxan A2 sind wichtige Verstärkungsmechanismen der Thrombozytenfunktion. Durch Interaktion zwischen Fibinogen und Glykoprotein IIb/IIIa kommt es schlußendlich zur irreversiblen Thrombozytenaggregation. Abbildung 2.1 Ablauf der Thrombozytenaktivierung und aggregation (Quelle: Schmidt Thews, Physiologie des Menschen, S. 428) 3

14 2.2 Sekundäre Hämostase Bei der sekundären Hämostase wird durch einen roten Abscheidungsthrombus die verletzte Gefäßstelle fest verschlossen. Dabei unterscheidet man einen extrinsischen und einen intrinsischen Weg. Abbildung 2.2 Schema der Blutgerinnuung; extrinsischer und intrinsischer Weg (Quelle: Schmidt Thews, Physiologie des Menschen, S. 432) Verbindet sich das aus den Gewebszellen freigesetzte Thromboplastin mit dem Gerinnungsfaktor VII, so wird der extrinische Mechanismus gestartet. Mit Hilfe von Ca 2+ -Ionen kann nun der aktivierte Faktor VII den Faktor X aktivieren. Beim intrinischen Mechanismus wird durch Kontakt von Faktor XII mit negativ geladenen Oberflächen eine Kaskade in Gang gesetzt, in der Faktor XI und IX 4

15 aktiviert werden. Ein Enzymkomplex, gebildet durch Faktor IXa mit Plättchenfaktor 3 und Ca 2+ -Ionen, führt zur Aktivierung von Faktor X. Beschleunigt werden kann diese Reaktion durch den Faktor VIIIa. Es wird heute davon ausgegangen, dass die Bildung von Thrombin durch eine Startphase, eine Verarbeitungsphase und eine Propagationsphase erfolgt. Kommt es zu einer Verletzung des Gefäßendothels, so wird die Startphase durch den im Blut frei zirkulierenden Faktor VIIa, welcher an das Gewebsthromboplastin (=Tissue Factor) bindet, ausgelöst. Dieser Tissue Factor ist in der Adventitia der Gefäßwand lokalisiert. Er kommt aber auch im zirkulierenden Blut vor. Die Aktivierung von Faktor X und die Bildung einer kleinen Menge Thrombin (= Faktor IIa) wird durch diese Bindung von Tissue Factor und Faktor VIIa (=extrinsische Tenase) ausgelöst. Auf diesen Prozess folgt die Verarbeitungsphase, in der es durch das Thrombin zu einer Aktivierung der Thrombozyten kommt und sich ein Ca 2+ -abhängiger Multi-Enzym-Kofaktor- Substrat-Komplex (=intrinsische Tenase) an der Oberfläche der Thrombozyten entwickelt. Die letzte Phase ist die Propagationsphase. In dieser wird ausreichend Thrombin für ein Gerinnsel gebildet. Aus löslichem Fibrinogen werden, mit Hilfe von Thrombin, die Fibrinopeptide A und B abgespalten. So ist es möglich durch einen mehrstufigen Prozess mit Hilfe von Faktor XIIIa dieses Fibrinogen zu stabilen quervernetzten Fibrinsträngen umzuwandeln. Die gesamte Blutgerinnung unterliegt einer intrinsischen Kontrolle, damit es zu keiner überschießenden Thrombusbildung kommt. Erreicht kann dies werden einerseits durch endogene Inhibitoren der Gerinnung wie zum Beispiel Protein C, Antithrombin und tissue factor pathway inhibition. Andererseits werden die plasmatischen Gerinnungsfaktoren als inaktive Vorstufe gebildet und somit nur lokal aktiviert. 5

16 3 Pharmakologie vgl. (3),(4) 3.1 Thrombozytenaggregationshemmer Aufgrund der Häufigkeit von thrombembolischen Erkrankungen, besonders in den westlichen Industrieländern, wird die Prophylaxe und Therapie dieser Erkrankungen immer wichtiger. Bei arteriellen Thromben sind die Thrombozytenaggregationshemmer in der Prophylaxe von besonderer Bedeutung. Unter den Thrombozytenaggregationshemmern stehen zwei Gruppen zur Verfügung. Die COX-Inhibitoren und die ADP(P2Y12)-Rezeptor-Antagonisten. Bei diesen beiden Gruppen wird nur ein Verstärkungsmechanismus der Thrombozytenhemmung blockiert und die anderen Verstärkungswege, sowie auch die primäre Aktivierung sind nicht betroffen. Zu den Thrombozytenaggregationshemmern zählen auch die GPIIb/IIIa- Antagonisten, welche die Ligandenbindung hemmen. Diese Substanzen sind spezifischen Indikationen vorbehalten, wie zum Beispiel dem akuten Koronarsyndrom (ACS). Sie wirken extrathrombozytär. Somit hemmen sie die Thrombozytenaggregation komplett Acetylsalicylsäure Abbildung 3.1 Strukturformel Acetylsalicylsäure (Quelle: Wikipedia) Acetylsalicylsäure ist einer der am häufigsten verordneten Thrombozytenaggregationshemmer. Der pharmakodynamische Effekt beruht vor allem auf der irreversiblen Hemmung der Cyclooxygenase 1 (COX-1). Der Mechanismus dahinter ist die Übertragung der Acetylgruppe 6

17 der Acetylsalicylsäure auf den Serinrest 530 der COX-1. Dies ist irreversibel und es wird dadurch verhindert, dass die Arachidonsäure im aktiven Zentrum binden kann. Thrombozyten sind für eine Neusynthese nicht in der Lage, da sie ihren Kern verloren haben. Somit kann eine Thrombozytenaggregation erst wieder mit neuen Thrombozyten erfolgen. Die Hemmung hält die Lebensdauer der Thrombozyten (8 Tage) an. Der Einsatz zur Verhinderung von thrombotischen Ereignissen erfolgt in niedriger Dosierung. Die systemische Bioverfügbarkeit von Acetylsalicylsäure nach oraler Einnahme liegt bei 70%. Der hemmende Effekt beginnt bereits in der Pfortader. Der Einsatz von Acetylsalicylsäure erfolgt beim ACS. Nach Myokardinfarkt, interventionellen Eingriffen, arteriellen gefäßchirurgischen Eingriffen, als auch nach zerebralen Ereignissen kommt die Acetylsalicylsäure als Sekundärprophylaxe zum Einsatz. Durch mehrere Studien konnte die Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure bestätigt werden. In den Studien zur primären Prävention konnte gezeigt werden, dass Acetylsalicylsäure zu einer signifikanten Reduktion von schweren vaskulären Ereignissen führt (12%). Ebenso ergaben die Daten insgesamt eine Reduktion des allgemeinen Insultrisikos. Die Gefahr für hämorrhagische Insulte war jedoch erhöht. Bei den Studien zur sekundären Prävention konnte ebenfalls eine Reduktion des vaskulären Risikos gesehen werden (6,7%). Das Insultrisiko war reduziert und das Risiko für hämorrhagische Insulte war nicht wesentlich erhöht (5). Bei der CURRENT-OASIS 7 Studie wurden die Dosierungen von Clopidogrel und Acetylsalicylsäure verglichen bei Patienten/Patientinnen mit ACS, welche eine perkutane Koronarangiographie (PCI) bekamen. Die Patienten/Patientinnen in der Clopidogrelgruppe erhielten entweder die doppelte Dosis Clopidogrel oder eine Standarddosierung. In der Acetylsalicylsäuregruppe entweder eine höhere Dosierung ( mg pro Tag) oder eine niedrige Dosierung (75-100mg pro Tag). Es konnte in beiden Gruppen eine Reduktion der Stentthrombosierung gesehen werden, sowie eine Reduktion des kombinierten Endpunktes der Studie (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall). Überraschend war dass in beiden Gruppen kein erhöhtes Blutungsrisiko trotz doppelter Dosierung war (6). Im Rahmen der CLAIR-Studie konnte bewiesen werden, dass die Kombination von Clopidogrel und Acetylsalicylsäure gegenüber alleiniger Gabe von 7

18 Acetylsalicylsäure einen Vorteil bei Patienten/Patientinnen mit Karotisstenose oder Stenosen in den zerebralen Gefäßen zeigte (7). Gastrointestinale Nebenwirkungen, welche durch die Prostaglandinsynthesehemmung verursacht werden, können durch spezielle Galeniken, welche magensaftresistent sind, verbessert werden (zum Beispiel Aspirin protect). Nach einigen Tagen kann auch durch Gabe von niedrigen Dosierungen bereits eine Hemmung der Thrombozytenaggregation von 90% erreicht werden. Dabei würde eine Dosis von 30mg/Tag schon ausreichen. Um jedoch eine sichere Hemmung zu erreichen hat sich eine Dosierung von mg/Tag bewährt. Zu den unerwünschten Wirkungen gehören gastrointestinale Beschwerden wie Sodbrennen und Übelkeit, sowie Reizulzera und Mikroblutungen. Verlängerung der Blutungszeit und auch Nierenschäden (bei chronischem Gebrauch) können auftreten. Im letzten Drittel einer Schwangerschaft sollte Acetylsalicylsäure nicht mehr gegeben werden. Es kann durch die Hemmung von COX-1 zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli kommen, die Geburt kann verzögert werden und es kann auch zu einem erhöhten Blutverlust bei der Geburt kommen. Speziell bei Atopikern kann eine Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, dies können Hautreaktionen oder auch Asthmaanfälle sein. Während der Einnahme von Acetylsalicylsäure und Antikoagulantien, Fibrinolytika oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern steigt das Risiko einer Blutung. Die Wirkung von Acetylsalicylsäure kann vermindert werden, wenn eine gleichzeitige Gabe anderer COX-Hemmer wie zum Beispiel Ibuprofen oder auch Pyrazol-Analgetika erfolgt Thienopyridine In diese Gruppe gehören Clopidogrel, Prasugrel und Ticlopidin. Diese sogenannten Pro-Drugs werden hepatisch aktiviert und hemmen irreversible den ADP(P2Y12)-Rezeptor der Thrombozyten. Die Hemmung umfasst die gesamte Thrombozytenlebensdauer. 8

19 Clopidogrel Abbildung 3.2 Strukturformel Clopidogrel (Quelle: Wikipedia) Durch Oxidation über das Cytochrom P-450 System (vor allem CYP3A4 und CYP2C19) wird nach Verabreichung dieses Prodrugs und anschließender Hydrolyse der aktive Metabolit freigesetzt. Dabei werden nur ca. 15% aktiviert, der Rest wird durch die hepatischen Esterasen zu unwirksamen Metaboliten umgewandelt. Daraus erklärt sich, dass Medikamente, welche über dieselben Cytochrome verstoffwechselt werden einen Einfluss auf die Bioaktivität von Clopidogrel haben können. Zu erwähnen wären dabei vor allem Antidepressiva. Bereits nach 4-6 Tagen kommt es nach der Gabe einer Erhaltungsdosis zu einer irreversiblen Hemmung. Ein schnellerer Wirkungseintritt kann durch die Gabe einer sogenannten loading dose erreicht werden. Die Substanz erreicht seine Eliminationshalbwertszeit nach acht Stunden. Die Dosierung zur Prävention liegt bei 75mg/Tag. Eingesetzt wird es bei Myokardinfarkt, peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) und ischämischen zerebralen Insulten. In speziellen Fällen kann man es auch bei Vorhofflimmern einsetzen. Eine Aufsättigungsdosis mit mg wird bei Patienten/Patientinnen mit ACS verabreicht. Danach wird ebenfalls mit 75mg/Tag eine Erhaltungsdosis fortgeführt. Durch die PCI-CURE Studie wurde eine Subgruppe der CURE Studie untersucht. Dabei wurden jene Patienten/Patientinnen herangezogen, welche eine PCI erhielten (n=2.658). Anhand der Daten konnte gezeigt werden, dass in der Clopidogrelgruppe im Vergleich mit der Aspiringruppe weniger Myokardinfarkte und Zustände von refraktärer Angina pectoris auftraten. Es konnte bewiesen werden, dass bereits der frühzeitige Einsatz von Clopidogrel eine Risikoreduktion von 31% ergibt (8). In der CAPRI-Studie wurden Patienten/Patientinnen untersucht. Einschlusskriterien waren kurz zurückliegender Myokardinfarkt, ischämischer Insult oder symptomatische periphere arterielle Gefäßerkrankung. Die Patienten/Patientinnen erhielten entweder 75mg Clopidogrel pro Tag oder 325mg Aspirin pro Tag. Im Vergleich mit Aspirin konnte das Risiko an einem vaskulären Tod, Myokardinfarkt und ischämischen Insult um 8,7% gesenkt werden. Aus 9

20 dieser Studie ergab sich ein Vorteil bei der Gabe von Clopidogrel bei Patienten/Patientinnen mit artherosklerotischen Veränderungen (9)(10). Durch die CURRENT-OASIS 7 Studie wurde unter anderem die Gabe der Standarddosis (Loadingdose 300mg an Tag 1, danach 75mg von Tag 8-30) und eine intensivierte Dosis (Loadingdose 600mg an Tag 1, danach 150mg täglich für 6 Tage, anschließend 75mg von Tag 8-30) verglichen. Als primärer Studienendpunkt wurde Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 30 Tagen gewählt. Sekundäre Studienendpunkte waren das Auftreten von Blutungen oder von Stent-Thrombosen nach dem perkutanen Koronareingriff. Bezüglich des primären Studienendpunktes konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Dosierungen gesehen werden. Er trat bei 4,2% der Patienten/Patientinnen mit intensivierter Dosierung auf und bei 4,4% der Patienten/Patientinnen mit Standarddosierung. Komplikationen mit schweren Blutungen traten in der intensivierten Gruppe bei 2,5% auf, in der Standardgruppe bei 2%. Jedoch konnte eine signifikante Reduktion der Stent-Thrombosen bei den Patienten/Patientinnen gesehen werden die eine intensivierte Dosierung erhielten (6). Weiters konnte anhand der CHARISMA Studie bestätigt werden, dass in der sekundären Prävention der Einsatz von dualer Plättchenhemmung mit Clopidogrel einen deutlichen Vorteil bringt. An dieser Studie nahmen weltweit Patienten/Patientinnen teil Das Alter der Patienten/Patientinnen war ab 45 Jahren gewählt und es handelte sich um vaskuläre Hochrisikopatienten/- patientinnen. Alle Teilnehmer erhielten über 28 Monate niedrig dosiertes ASS und die Hälfte der Patienten/Patientinnen zusätzlich Clopidogrel. Die andere Hälfte erhielt ein Placebo. Aus dieser Studie ging ebenfalls hervor, dass eine duale Plättchenhemmung bei Patienten/Patientinnen mit asymptomatischem Risikoprofil zur Primärprävention nicht geeignet ist. Es kam bei diesen Patienten/Patientinnen zu erhöhten Blutungskomplikationen und zu einer signifikant erhöhten kardiovaskulären Mortalität. Zu beachten ist, dass 80% der Patienten/Patientinnen an Diabetes erkrankt waren und diese anders reagieren als andere Risikopatienten/-patientinnen (11). Als unerwünschte Nebenwirkungen werden Blutungen angegeben, vor allem bei Kombinationen mit Medikamenten, welche die Hämostase beeinflussen. Auch 10

21 kann es zu Veränderungen des Blutbildes kommen, im Sinne einer Leukopenie. Seltener werden gastrointestinale Nebenwirkungen angegeben Prasugrel Abbildung 3.3 Strukturformel Prasugrel (Quelle: Wikipedia) Auch bei dieser Substanz kommt es zu einer Verstoffwechselung über das Cytochrom P-450 System (CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19). Ebenso wie bei Clopidogrel wird der aktive Metabolit über die irreversible Bindung an den P2Y12-Rezeptor der Thrombozyten gebildet. Die Bioaktivität ist jedoch höher als bei Clopidogrel. Bereits 15 Minuten nach der oralen Gabe einer Aufsättigungsdosis von Prasugrel tritt die Thrombozytenaggretionshemmung ein. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 30 Minuten erreicht (12). Die Elimination erfolgt zum größten Teil über die Nieren. Auch die interindividuelle Wirkungsvariabilität ist deutlich geringer als bei Clopidogrel. Auch bei Prasugrel werden die Thrombozyten irreversibel für ihre gesamte Lebensdauer gehemmt. Beim ACS kann Prasugrel kombiniert mit Acetylsalicylsäure gegeben werden. Die Anfangsdosis sollte 60mg/Tag betragen und die Erhaltungsdosis dann mit 10mg/Tag gewählt werden. Das Blutungsrisiko wird im Vergleich zu Clopidogrel höher beschrieben. Bei Patienten/Patientinnen, welche über 75 Jahre alt sind oder weniger als 60kg wiegen, muss eine Dosisreduktion vorgenommen werden. Die Erhaltungsdosis liegt dann bei 5mg/Tag. Im Rahmen der JUMBO TIMI-26-Studie wurde Prasugrel mit Clopidogrel bei Patienten/Patientinnen, welche eine PCI erhielten, verglichen. Es wurden bei dieser randomisierten doppelblinden Phase II- Studie 904 Patienten/Patientinnen untersucht. Ziel der Studie war die Dosisfindung und Bestätigung der Sicherheit von Prasugrel im Rahmen der PCI. Als Dosis wurden gewählt: Initialdosis mit 40mg und Erhaltungdosis mit 7,5mg und Initialdosis mit 60mg und Erhaltungsdosis 10 oder 15mg. Bei Clopidogrel wurde 11

22 die Standarddosis von initial 300mg und als Erhaltungsdosis 75mg gewählt. Blutungsereignisse nach 30 Tagen wurden als primärer Endpunkt angenommen. Insgesamt traten während dieser Studie nur wenige Blutungskomplikationen in beiden Gruppen auf (12)(13). Diese Studie wurde herangezogen für die Phase-III- Studie TRITON-TIMI-38, welche die Zulassungsstudie von Prasugrel war. Es wurden Patienten/Patientinnen mit akuten Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris, Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI) und ST-Hebungsinfarkt (STEMI) und notweniger PCI in diese Studie eingeschlossen. Die Dosis bei Prasugrel wurde mit initial 60mg und als Erhaltungsdosis 10mg, bei Clopidogrel mit initial 300mg und als Erhaltungsdosis von 75mg gewählt. Beobachtet wurden die Patienten/Patientinnen in einem Zeitraum von 15 Monaten. Zusätzlich erhielten die Patienten/Patientinnen jeweils mg Acetylsalicylsäure. Es konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass Prasugrel zur Prävention von ischämischen Ereignissen bei Patienten/Patientinnen mit akutem Koronarsyndrom gegenüber Clopidogrel der Vorzug zu geben ist. Nach Gabe einer Initialdosis Prasugrel mit 60mg tritt eine schnellere, konsistentere und größere Hemmung der Thrombozytenaggregation ein als bei der Gabe von Clopidogrel. Dadurch ergibt sich eine besondere Indikation für Patienten/Patientinnen, bei denen eine Vorbehandlung nicht möglich ist. Durch diese Studie konnte gezeigt werden, dass Prasugrel eine gute Alternative bei Patienten/Patientinnen mit STEMI und PCI darstellt (12)(14). Im Rahmen der OPTIMUS-3 Studie wurde veranschaulicht, dass Prasugrel eine bessere Prophylaxe bei Patienten/Patientinnen mit ACS und Diabetes mellitus ist, als eine doppelte Dosierung von Clopidogrel (15). Dies untermauern die Ergebnisse aus der TRITON-TIMI-38 Studie in welcher ebenfalls die Untergruppe der Patienten/Patientinnen (n= 3.146) mit Diabetes mellitus herausgearbeitet wurde und ein deutlicher Vorteil bei Patienten/Patientinnen behandelt mit Prasugrel gefunden werden konnte. Jedoch zeigte sich ein höheres Risiko für schwere Blutungen (TIMI major bleeding = thrombolysis in myocardial infarction major bleeding) (16). Wird bei Patienten/Patientinnen mit ACS keine PCI sondern ein konservatives Behandlungskonzept durchgeführt, kann kein Unterschied zwischen der Gabe von Prasugrel und Clopidogrel festgestellt werden. Dies wurde im Rahmen der TRILOGY ACS Studie bewiesen (17). 12

23 Ticlopidin Abbildung 3.4 Strukturformel Ticlopidin (Quelle: Wikipedia) Diese Substanz zeigt eine starke Ähnlichkeit mit Clopidogrel. Nach Applikation wird es ebenfalls über das Cytochrom P450-System (CYP3A4) metabolisiert und somit in seine aktive Form umgewandelt. Auch hier kommt es zu einer irreversiblen Bindung an den P2Y12-Rezeptor. Der Einsatz dieser Substanz erfolgt vor allem bei Patienten/Patientinnen mit Hämodialyse und Shuntkomplikationen, sowie zur Prophylaxe von Insulten, wenn Acetylsalicylsäure aufgrund von Unverträglichkeiten nicht eingesetzt werden kann. Der empfohlene Dosierungsbereich wird mit mg angegeben. Beschrieben werden gastrointestinale Nebenwirkungen, Blutungen sowie Blutbildveränderungen und vor allem Thrombo- und Leukopenien bzw. Agranulozytose. Auch Hautveränderungen wie Urtikaria wurden beobachtet. Zusätzlich kann es noch zu einer Störung der Leberfunktion kommen. Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura ist die gefährlichste Nebenwirkung. In der CATS Studie wurden Patienten/Patientinnen nach einem thrombembolischen Insult untersucht. Die eine Gruppe erhielt zweimal täglich 250mg Ticlopidine, die andere Gruppe ein Placebo. Es konnte eine Risikoreduktion von 30,2% bezüglich Myokardinfarkte, Insult oder vaskulärer Tod gesehen werden. Als Nebenwirkungen wurden in der Ticlopidingruppe Neutropenie, Flush und Diarrhoe festgestellt (18). Anhand von 60 Fällen wurde ein Zusammenhang mit der Einnahme von Ticlopidin und dem Auftreten von thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura dokumentiert. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit der strengen Monitorisierung der Thrombozyten nach Beginn einer Therapie mit Ticlopidin (19). 13

24 3.1.3 Cyclopentyltriazolopyrimidine Ticagrelor Abbildung 3.5 Strukturformel Ticagrelor (Quelle: Wikipedia) Der Vertreter dieser Gruppe ist ein reversibler P2Y12-ADP-Rezeptor- Antagonist. Aufgrund der fehlenden Bindung an die ADP-Bindungsstelle handelt es sich bei Ticagrelor um einen nicht-kompetitiven Inhibitor. Auch diese Substanz wird über das Cytochrom P450- System (CYP3A4) der Leber aktiviert. Von Seiten der chemischen Struktur besteht eine deutliche Ähnlichkeit mit Adenosin. Ticagrelor hat einen schnellen Wirkungseintritt. Durch das CYP3A4-System wird Ticagrelor nach oraler Aufnahme zu seinem aktiven Metaboliten umgewandelt. Zusätzlich besteht eine hohe Bindung an Plasmaeiweiß. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 8 Stunden und ist zum größten Teil hepatisch. Das Einsatzgebiet ist vor allem beim ACS und STEMI. Eine Kombination mit Acetylsalicylsäure wird empfohlen. Die Tagesdosis wird mit 2x90mg angegeben. Wie bei allen Thrombozytenaggregationshemmern kann es zu einer verlängerten Blutungszeit kommen. Jedoch werden auch Dyspnoe und Bradykardien beobachtet, deren genaue Ursache nicht bekannt ist. Zu achten ist zusätzlich auf Präparate welche auf das CYP3A4 wirken. Als Kontraindikationen werden akute Blutungen, Leberfunktionsstörungen und relevante Blutungsanamnesen genannt. Ebenfalls wichtig ist bei Kombination von Ticagrelor und eines Statins, dass die Konzentration des verwendeten Präparates (zum Beispiel von Simvastatin Lovastatin) steigt. Aufgrund des Umstandes dass Ticagrelor ein Glykoprotein-Inhibitor ist, sollten bei gleichzeitiger Gabe von Glykoprotein-abhängigen Psychopharmaka, die Konzentrationen genau kontrolliert werden. Bei der PLATO Studie wurde Ticagrelor und Clopidogrel bei Patienten/Patientinnen mit ACS verglichen. Als primärer Endpunkt wurden Insult, 14

25 Myokardinfarkt und vaskulärer Tod gewählt. Nach der Analyse von Patienten/Patientinnen konnte eine deutliche Risikoreduktion bezüglich des primären Endpunktes von Ticagrelor von 9,8% gegenüber Clopidogrel gesehen werden. Die Blutungskomplikationen waren in der Ticagrelorgruppe nicht häufiger als in der Clopidogrelgruppe (20). Im Rahmen der PEGASUS-TIMI 54 wurden Patienten/Patientinnen untersucht welche über 50 Jahre alt waren, vor 1-3 Jahren eine Myokardinfarkt hatten und mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor (Diabetes mellitus, Alter>65 Jahre, chronische Niereninsuffizienz, neuerlicher Myokardinfarkt, mehrfache Koronararteriengefäßerkrankung) hatten. Die Patienten/Patientinnen wurden in 3 Gruppen aufgeteilt. Die eine Gruppe erhielt Acetylsalicylsäure und 90mg Ticagrelor zweimal täglich, die andere Gruppe Acetylsalicylsäure und 60mg Ticagrelor zweimal täglich oder Acetylsalicylsäure und Placebo. Die Beobachtung dauerte im Durchschnitt 33 Monate. Als primärer Endpunkt wurden Myokardinfarkt, Insult und kardialer Herztod gewählt. Es konnte eine signifikante Reduktion des Risikos bezogen auf den primären Endpunkt in beiden Ticagrelorgruppen gesehen werden. Jedoch kamen mehr schwere Blutungen in den beiden Ticagrelorgruppen vor als in der Placebogruppe (20)(21) Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten In diese Substanzgruppe gehören Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban. Um zu einer stabilen Thrombozytenaggregation zu kommen bindet aktiviertes Glykoprotein-IIb/IIIa an Fibrinogen oder an von Willebrand Faktor. Die Vertreter dieser Substanzgruppe führen ab einer Bindung von ca. 80% an den Rezeptoren zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation. Das besondere ist die Blockierung der gemeinsamen Endstrecke der Thrombozytenaggregation, jedoch völlig unabhängig vom auslösenden Agens. In klinischen Beobachtungen zeigt sich die Kombination dieser Subtanzgruppe mit Acetylsalicylsäure beim akuten Koronarsyndrom und bei perakuter Koronarangiographie als gut wirksam. 15

26 Abciximab Bei dieser Substanz handelt es sich um ein Fab-Fragment des chimären monoklonalen Antikörpers 7E3. Es kommt dabei zu einer pseudoreversiblen Bindung. Neben der Bindung an Thrombozyten (ca. 50%), kommt es auch zu einer Bindung an anderen Integrinen. Die Wirkungsweise dort ist derzeit nicht bekannt. Nach parenteraler Applikation beträgt die initiale Plasmahalbwertszeit 10 Minuten, die sekundäre Plasmahalbwertszeit 30 Minuten. Mit einer eingeschränkten Thrombozytenaggregation ist nach ca. 24 Stunden zu rechnen. Das besondere ist, dass der Wirkstoff ca. 1 Woche nachweisbar ist, weil die Thrombozyten den Wirkstoff auch wieder freisetzen können. Bei einer PCI wird Minuten davor ein intravenöser Bolus gegeben, mit der Dosierung 0,25mg/kg. Danach verabreicht man eine Dauerinfusion mit der Dosierung 0,125 g/kg/min für 12 Stunden. Bei ca. 2% der Patienten/Patientinnen kommt es unter Gabe von Abciximab zu einer Thrombozytopenie. Aufgrund dieser Nebenwirkung sind regelmäßige Thrombozytenkontrollen nach 2-4 Stunden sowie nach 24 Stunden notwendig. Bei regelmäßiger Gabe dieser Substanz kann es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion kommen, weil sich humane antichimäre Antikörper (HACA) bilden können. Nicht angewandt werden darf diese Substanz bei positiver Blutungsanamnese, sowie erst kürzlich zurückliegenden operativen Eingriffen und zerebralen Insulten. Vor allem an der femoralen Punktionsstelle kann es zu Blutungskomplikationen kommen. In einer Studie bezüglich der Anwendung von Abciximab konnte der Nachweis erbracht werden, dass das Risiko für Komplikationen bei Eingriffen mit koronarem Stenting deutlich geringer war, wenn die Patienten/Patientinnen Abciximab erhielten. In dieser Studie wurden insgesamt Patienten/Patientinnen untersucht, welche eine ischämische Herzerkrankung und entsprechende koronararterielle Veränderungen aufwiesen. Diese Patienten/Patientinnen wurden in drei Gruppen unterteilt. Die eine Gruppe erhielt ein Stenting und ein Placebo. Die andere Gruppe erhielt ein Stenting und Abciximab. In der dritten Gruppe wurde eine Ballondilatation durchgeführt und diese Patienten/Patientinnen erhielten ebenfalls Abciximab. Alle Patienten/Patientinnen erhielten Heparin, Aspirin und pharmakologische Standardtherapie. Der primäre Endpunkt war eine 16

27 Kombination aus Tod, Myokardinfarkt oder die Notwendigkeit einer raschen Revaskularisation innerhalb der ersten 30 Tage. In der Placebogruppe wurde bei 8,3% der Patienten/Patientinnen der primäre Endpunkt erreicht. In der Gruppe mit Stenting und der Gabe von Abciximab wurde der primäre Endpunkt mit 5,3% angegeben. In der Gruppe mit Ballondilatation und Gabe von Abciximab wurde bei 6,9% der primäre Endpunkt erreicht. Schwere Blutungskomplikationen traten in der Placebogruppe bei 2,2%, in der Gruppe mit Stenting und Abciximab bei 1,5% und in der Gruppe mit Ballondilatation und Abciximab bei 1,4% auf (22). In einer weiteren Studie wurde bei Patienten/Patientinnen mit instabiler Angina pectoris die Anwendung von Abciximab vor, während und nach der perkutanen transluminalen coronaren Angiographie (PTCA) untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten/Patientinnen welche Abciximab erhielten im Vergleich mit der Placebogruppe ein deutlich geringeres Risiko für thrombotische Komplikationen hatten. Eine Verbesserung der Langzeitprognose bezüglich Myokardinfarkt konnte nicht gesehen werden (23). Durch die EPILOG Studie konnte bestätigt werden, dass die Gabe von Abciximab und niedrig dosiertem, gewichtsadaptierten Heparin das Risiko für ischämische Komplikationen bei Patienten/Patientinnen mit PTCA Revaskularisierung senkt. Die Häufigkeit für das Auftreten von schweren Blutungskomplikationen war nicht erhöht (24) Eptifibatid Abbildung 3.6 Strukturformel Eptifibatid (Quelle: Wikipedia) Bei dieser Substanz handelt es sich um ein zyklisches Heptapeptid, dessen Struktur auf einer KGD(Lys-Gly-Asp)-Sequenz des Schlangengifts Barburin beruht. Die Hemmung ist kompetetiv. Beim akuten Koronarsyndrom erfolgt die Verabreichung dieser Substanz intravenös, beginnend mit einer Bolusgabe von 180 g/kg. Anschließend wird eine Dauerinfusion in der Dosierung 2,0 g/kg/min für 72 Stunden verabreicht. Die Wirkdauer wird mit 6-12 Stunden angegeben. Ähnlich wie bei Abciximab sind 17

28 sowohl akute Blutungen bzw. eine positive Blutungsanamnese als auch kürzlich zurückliegende operative Eingriffe und zerebrale Insulte eine Kontraindikation. Eine schwere Niereninsuffizienz stellt ebenfalls eine Kontraindikation dar. Blutungskomplikationen werden als Nebenwirkung angegeben. Durch die ESPRIT Studie konnte die Wirksamkeit dieser Substanz gegenüber einem Placebo nachgewiesen werden. Es handelte sich dabei um eine multizentrische Studie. Es wurden Patienten/Patientinnen untersucht. Bereits nach 48 Stunden konnte eine deutliche Reduktion des Risikos für Myokardinfarkt und plötzlichen Herztod gesehen werden (25). Ähnliche Ergebnisse wurden auch in der IMPACT II Studie gesehen. An dieser Studie nahmen Patienten/Patientinnen teil. Es zeigte sich ein deutlicher Vorteil in der Gabe von Integrilin bei Patienten/Patientinnen mit PCI Behandlung im Vergleich mit einer Placebo Gruppe (26). In einer weiteren Studie wurde die Gabe von Eptifibatid bei Patienten/Patientinnen mit einem NSTEMI vor einer PCI im Vergleich mit einer Placebogruppe untersucht. Auch hier konnte ein deutlicher Vorteil in der Gabe von Eptifibatid gesehen werden (27) Tirofiban Abbildung 3.7 Strukturformel Tirofiban (Quelle: Wikipedia) Bei dieser Substanz handelt es sich um einen nichtpeptidischen, niedermolekularen GP- IIb/IIIa Hemmer. Diese Substanz wird ebenfalls intravenös verabreicht. Die ersten 30 Minuten in einer Dosierung von 0,4 g/kg/min, danach mit einer Erhaltungsdosis von 0,1 g/kg/min. Die Dauer der Behandlung beträgt mindestens 28 Stunden, darf jedoch nicht mehr als 108 Stunden betragen. Auch bei dieser Substanz sind akute Blutungen, positive Blutungsanamnese, sowie kürzlich zurückliegende operative Eingriffe und zerebrale Insulte Kontraindikationen. Bei schwerer Niereninsuffizienz sollte eine 18

29 Dosisreduktion vorgenommen werden. Als Nebenwirkung werden Blutungskomplikationen angegeben. Die PRISM-PLUS Studie inkludierte Patienten/Patientinnen, welche sich einer Koronarangiographie oder Angioplastie unterzogen. Diese erhielten entweder Tirofiban, Heparin oder Tirofiban plus Heparin. Allen Patienten/Patientinnen ohne Kontraindikationen wurde Aspirin verabreicht. Aufgrund steigender Mortalitätsraten musste die Gruppe welche nur Tirofiban erhielt, frühzeitig beendet werden. Als Studienendpunkt wurde Tod, Myokardinfarkt und Ischämien innerhalb von 7 Tagen gewählt. Es konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Tirofiban und Heparin einen deutlichen Vorteil ergab. Zusammengefasst kann man sagen, dass die Gabe von Aspirin, Heparin und Tirofiban eine niedrigere Inzidenz für ischämische Ereignisse bei Patienten/Patientinnen mit akutem Koronarsyndrom ergab (28). Durch die RESTORE Studie konnte Effizienz von Tirofiban bei Patienten/Patientinnen, welche sich einer Angioplasie unterzogen, gesehen werden. Jedoch nach 30 Tagen kann kein signifikanter Vorteil mehr gesehen werden. Die Blutungskomplikationen waren nicht wesentlich höher als in der Placebogruppe (29). In der publizierten ACUTE I Studie wurde Tirofiban mit Enoxaparin kombiniert. Vermehrte Komplikationen konnten nicht gesehen werden. Gesehen wurde allerdings eine stärkere Plättchenaggregation (30). Durch die ACUTE II Studie konnte gezeigt werden, dass die Kombination von Tirofiban und Enoxaparin sicherer ist als die Kombination von Tirofiban und unfraktioniertem Heparin (31). 19

30 3.1.5 Dipyridamol Abbildung 3.8 Strukturformel Dipyridamol (Quelle: ChemAxon, MarvinJS) Bei Dipyridamol kommt es zu einer Hemmung der Phosphodiesterase in den Thrombozyten. Daraus resultiert eine Anreicherung von camp. Es wurde ursprünglich als Medikament zur Koronartherapie entwickelt. Die Resorption ist langsam und die Plasmahalbwertszeit wird mit 10 Stunden angegeben. Ein Glucuronid ist der Hauptmetabolit dieser Substanz. Die Elimination erfolgt biliär. Einsatz findet diese Substanz bei transitorische ischa mische Attacken (TIAs), zur Sekundärprophylaxe nach ischämischen Insulten. Gemeinsam mit 25 mg Acetylsalicylsäure wird Dipyridamol unter dem Handelsnamen Asasantin vertrieben. Die empfohlene Dosierung wird mit 2mal täglich 200mg angegeben. Als unerwünschte Nebenwirkungen werden Benommenheit, Muskelschmerzen, Hitzewallungen, Hypotonie, Tachykardie, sowie Verschlechterung der koronaren Herzerkrankungen angegeben. Ebenfalls können unerwünschte Wirkungen von Acetylsalicylsäure auftreten. Bereits in der ESPS-2 Studie wurde der Einsatz von Dipyridamol getestet. In dieser Studie verglich man die Sicherheit und Effizienz beim Einsatz von niedrig dosiertem Aspirin, Dipyridamol oder die Kombination beider Substanzen sowie eine Placebogruppe im Rahmen der sekundären Schlaganfallprophylaxe. Es zeigte sich in allen drei Versuchsgruppen eine Verbesserung des Schlaganfallrisikos und des kombinierten Endpunktes aus Schlaganfall oder Gesamtsterblichkeit (32). Die Studie ist jedoch kritisch zu sehen, da die Gabe von 50mg Acetylsalicylsäure bezogen auf die Hemmung der Thrombozytenaggregation vor allem im Rahmen der Schlaganfallprophylaxe als nicht sicher zu sehen ist (33). Im Rahmen der ESPRIT Studie konnte die Wirksamkeit von Dipyridamol kombiniert mit ASS zur sekundären Schlaganfallprophylaxe bei Patienten/Patientinnen mit arteriellem Schlaganfall bewiesen werden. In den Studiendaten zeigte sich eine deutliche Reduktion (24% Senkung) bezogen auf den primären Endpunkt. Der primäre Endpunkt wurde gewählt als nicht fataler 20

31 Schlaganfall, nicht fataler Myokardinfarkt, schwere Blutung oder vaskulär bedingter Tod (34) Cilostazol Abbildung 3.9 Strukturformel Cilostazol (Quelle: Wikipedia) Durch Hemmung der Phosphodiesterase- III kommt es neben einer campabhängigen Thrombozyten - aggregationshemmung, auch zu vasodilatatorischen Wirkungen. Der aktive Metabolit dieser Substanz ist Dehydro- Cilostazol. Die Elimination erfolgt über das Cytochromsystem (CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2). Bei Claudicatio intermittens ohne Ruheschmerz und ohne Nekrose kommt diese Substanz zum Einsatz. Die Gabe erfolgt zweimal täglich entweder 30 Minuten vor oder 2 Stunden nach dem Frühstück und Abendessen, in einer Dosierung von jeweils 100mg. Kopfschmerzen werden als häufigste Nebenwirkungen angegeben. Aufgrund der Elimination über das Cytochromsystem ist besondere Vorsicht bei anderen Substanzen gegeben, welche über dieselben CYP-Systeme verstoffwechselt werden. Die einzige Langzeitstudie (CASTLE) ist nur bedingt zu sehen, da es nach 36 Monaten eine hohe Abbruchssrate der Studienteilnehmer gab. Es wurden bei dieser Studie anfänglich Patienten/Patientinnen mit peripherer arterieller Verschlußkrankheit ausgewählt. Die eine Gruppe erhielt Cilostazol, die andere Gruppe ein Placebo. Das Ziel dieser Studie war die Mortalität unter Cilostazol zu untersuchen. Aufgrund der hohen Abbruchsrate (>60%) und der geringen Mortalität während der Studie wurde das primäre Endziel der Studie gerade erreicht (35). 21

32 3.2 Antikoagulantien Antikoagulantien werden zur Prophylaxe und Therapie thrombembolischer Erkrankungen eingesetzt. Auch bei extrakorporalen Kreisläufen und Dialyse, sowie bei Blutkonserven kommen Antikaogulantien zum Einsatz. Man unterscheidet direkte Antikoagulantien, welche mit den Gerinnungsfaktoren direkt wirken und indirekte Antikoagulantien, denen eine Hemmung der Biosynthese der Gerinnungsfaktoren zu Grunde liegt. Bei allen Antikoagulantien ist die Hemmung der Bildung und Wirkung von Thrombin (Faktor IIa) das Ziel. Um diese Hemmung zu erreichen können verschiedene Faktoren der Gerinnungshemmung beeinflusst werden Heparine und Heparinoide Eine zentrale Rolle spielt das Antithrombin. Es hemmt sowohl die Thrombinwirkung, als auch den Faktor Xa. Heparine können die hemmende Wirkung von Antithrombin um das 1000-fache steigern. Abbildung 3.10 Darstellung eines Teils der Struktur von Heparin (Quelle: Wikipedia) Unfraktioniertes Heparin Im menschlichen Körper findet man Heparin in Mastzellen und basophilen Granulozyten. Die Leber, die Lunge und die Darmmukosa enthalten viele Mastzellen. Wird Heparin parenteral zugeführt, so kommt es zur Hemmung an verschiedenen Stellen des Gerinnungssystems. Eine zentrale Rolle spielt die 22

33 Aktivierung von Antithrombin, wodurch es zur antikoagulatorischen Wirkung von Heparin kommt. Unfraktioniertes Heparin ist eine Mischung aus negativ geladenen Glykosaminoglycanen. Voraussetzung ist ein Wechsel zwischen einem Aminozucker (D-Glucosamin) und einer Uronsäure (D- Uronsäure oder L- Iduronsäure). Unfraktioniertes Heparin wird aus Rinderlungen oder Schweinedarm gewonnen. Damit eine Hemmung von Thrombin erfolgen kann, muss das Heparin zwei Voraussetzungen erfüllen. Einerseits benötigt es eine spezifische Pentasaccharidsequenz. Dies wird für die Bindung und Aktivierung des Antithrombins benötigt. Andererseits muss die Größe des Heparins mindestens 18 Zuckereinheiten umfassen, damit eine Bindung an das sogenannte Exosite-2 des Thrombins möglich ist. Allein durch die Aktivierung von Antithrombin kommt es zur Hemmung des Faktor Xa. Eine Bindung ist nicht erforderlich. Zusätzlich können Heparine die Freisetzung von Tissue Factor Pathway Inhibitor und Tissue Plasminogen Activator aus Endothelzellen ermöglichen. Auch kann Lipoproteinlipase aus den Endothelzellen freigesetzt werden und somit die Triglyceridkonzentration im Blutplasma verringern. Durch die Bindung an verschiedene Wachstumsfaktoren kann die Proliferation von Zellen verhindert werden. Die hemmende Wirkung von Heparin auf Osteoblasten, kann die Entstehung einer Osteoporose begünstigen. Zum Einsatz kommen unfraktionierte Heparine in der Prophylaxe und Therapie von venösen und arteriellen thrombembolischen Erkrankungen. Eine Überwachung der Dosierung erfolgt über die Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit. Die Verabreichungsform ist s.c oder i.v. Findet die Verabreichung s.c statt so ist die Bioverfügbarkeit gering. Heparin wird nach enzymatischer Spaltung in der Leber über die Nieren ausgeschieden und die Eliminationshalbwertszeit ist variabel (zwischen min). Heparin ist nicht plazentagängig. Mit Protaminsulfat steht ein wirksames Antidot zur Verfügung. Jedoch kann es bei der Verabreichung zu einer anaphylaktischen Reaktion kommen. Als Nebenwirkung wird ein erhöhtes Blutungsrisiko angegeben, vor allem wenn eine Kombination mit einer anderen Substanz, welche die Blutgerinnung beeinflusst, verabreicht wird. Eine weitere Nebenwirkung ist die heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT). Man unterscheidet zwei Formen. Die HIT-1 ist nicht lebensbedrohlich, jedoch häufiger als die HIT-2, welche lebensbedrohlich ist. Bei der HIT-2 wird eine Häufigkeit bei 23

34 unfraktioniertem Heparin mit 1-3% bei hohen Dosen angegeben. Bei einem prophylaktischen Einsatz von Heparin liegt die Häufigkeit bei 0,1-1%. Die HIT-1 wird mit einer Häufigkeit von 5-10% angegeben. Ein weiterer Unterschied von HIT- 1 und HIT-2 liegt im Manifestationszeitpunkt. Die HIT-1 tritt üblicher Weise in den ersten Tagen der Therapie auf. Die HIT-2 für gewöhnlich in der zweiten Therapiewoche. Kommt es während der Therapie mit Heparin zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl < / l oder <50% des Ausgangswertes, ist dies hinweisend für eine HIT-2. Bei der HIT-2 kommt es zu einer intravasalen Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten mit der Folge von thrombembolischen Kombinationen (Lungenembolien, arterielle und venöse Thrombosen). Unerkannte HIT-2 weißt eine Letalität von ca. 30% auf und ist mit einem hohen Risiko von Extremitätenamputationen verbunden. Daraus ergibt sich, dass eine Monitorisierung der Thrombozytenzahl unbedingt notwendig ist. Tritt eine HIT auf, wird eine weitere Abklärung empfohlen (funktionelle Tests, immunologische Verfahren). Wird über diese Verfahren eine HIT bestätigt, müssen Heparine abgesetzt werden. Als alternative Antikoagulantien können Danaparoid oder Argatroban eingesetzt werden. Als weitere Nebenwirkungen werden Reaktionen im Bereich der Einstichstellen beobachtet, sowie Transaminasenerhöhungen. Sollte zeitgleich ein Nitroglyzerin verabreicht werden, so muss die Dosis vom unfraktionierten Heparin angepasst werden. Selten tritt bei Patienten/Patientinnen unter Therapie mit unfraktioniertem Heparin ein Hypoaldosteronismus auf. Besteht zeitgleich eine Niereninsuffizienz kann es bei den Patienten/Patientinnen zu einer Hyperkaliämie kommen. Kontraindiziert sind unfraktionierte Heparine bei Erkrankungen mit hohem Blutungsrisiko, sowie bei akuter infektiöser Endokarditis und Organläsionen mit Blutungsneigung. Die im Lancet 2014 veröffentlichte Studie, welche unfraktioniertes Heparin mit Bivalirudin bei Patienten/Patientinnen mit akuter PCI verglichen hat, ergab einen deutlichen Vorteil für den Einsatz von unfraktioniertem Heparin. Als primäre Endpunkte wurden das Auftreten von cerebrovaskulären Ereignissen, Reinfarkten, erneute Eingriffe zur Revaskularisation und die Gesamtmortalität angesehen. Der Sicherheitsendpunkt war das Auftreten einer größeren Blutung. Das Blutungsrisiko war in beiden Gruppen gleich anzusehen (36). 24

35 Niedermolekulare Heparine In diese Substanzgruppe gehören Certoparin, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Reviparin und Tinzaparin. Niedermolekulare Heparine werden durch verschiedene Verfahren aus unfraktioniertem Heparin gewonnen. Der Wirkmechanismus ist der gleiche wie von unfraktioniertem Heparin, jedoch durch die Verfahren wird der Anteil von Pentasaccharidsequenzen, welche für den antikoagulatorischen Effekt verantwortlich sind, deutlich reduziert (ca. 10% der Moleküle). Zusätzlich weisen die niedermolekularen Heparine unter 18 Zuckerketten auf. Somit sind niedermolekulare Heparine selektive Faktor Xa Hemmer. Sie haben keine thrombinhemmende Wirkung. Niedermolekulare Heparine werden in erster Linie zur Therapie und Prophylaxe von arteriellen und venösen Thrombembolien verabreicht. Die Bioverfügbarkeit ist nach s.c. Gabe deutlich höher als die von unfraktioniertem Heparin. Der Vorteil liegt in der längeren Eliminationshalbwertszeit, was eine einmal tägliche Gabe ermöglicht. Eine Therapieüberwachung ist nur bei Risikopatienten notwendig und erfolgt über die Bestimmung der Anti-Faktor Xa-Aktivität. Die Nebenwirkungen und Kontraindikationen sind die gleichen wie bei unfraktioniertem Heparin, jedoch deutlich seltener. Sowohl das Risiko für HIT-2, als auch das Osteoporoserisiko ist deutlich niedriger. Liegt eine schwere Niereninsuffizienz vor, wird eine Dosisreduktion oder das Absetzten empfohlen. Als Antidot kann ebenfalls Protamin verabreicht werden, jedoch wird die Wirkung nur um 60% aufgehoben. Durch die ATOLL Studie konnte der Vorteil von niedermolekularem Heparin (Enoxaparin) gegenüber unfraktioniertem Heparin bei Patienten/Patientinnen mit PCI gesehen werden. Es wurden 910 Patienten/Patientinnen mit STEMI eingeschlossen und erhielten innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten der Symptome entweder einen intravenösen Bolus von Enoxaparin oder unfraktioniertem Heparin. Als primäre kombinierte Endpunkte wurden Tod, Komplikationen des Myokardinfarkts, PCI Versagen und schwere Blutungen definiert. Der sekundäre Endpunkt war der kombinierte Tod, wiederkehrendes Koronarsyndrom oder zwingende Revaskularisation. In der Enoxaparingruppe wurde der primäre Endpunkt seltener erreicht als in der Gruppe, welche unfraktioniertes Heparin erhielt. Das Blutungsrisiko war in beiden Gruppen gleich. 25

36 Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Gabe von Enoxaparin die Therapie bei Patienten/Patientinnen mit akutem Myokardinfarkt und notwendiger PCI verbessert (37) Fondaparinux Abbildung 3.11 Strukturformel Fondaparinux (Quelle: Wikipedia) Dabei handelt es sich um ein synthetisches Methoxyderivat der natürlichen Pentasaccharidsequenz. Es kommt zu einer Verstärkung der Antithrombin-vermittelten Faktor-Xa-Wirkung um den Faktor 300. Dies wird durch die selektive Bindung an Antithrombin ausgelöst. Der Einsatz von Fondaparinux erfolgt bei Lungenembolien und bei der Therapie und Prophylaxe von venösen Thrombosen. Therapieüberwachung ist nicht erforderlich. Die Applikation der Substanz erfolgt s.c. und sie wird rasch resorbiert. Die renale Eliminationshalbwertszeit wird mit 17 Stunden angegeben. Als häufigste Nebenwirkung werden Blutungen angegeben, vor allem in Kombination mit anderen Substanzen, welche die Blutgerinnung beeinflussen. In Einzelfällen wurde eine HIT-2 beobachtet. Kontraindiziert ist Fondaparinux bei akuten Blutungen und schwerer Niereninsuffizienz. Bei Patienten/Patientinnen mit akutem Koronarsyndrom unter PCI wurden im Rahmen der OASIS-5 Studie Fondaparinux und Enoxaparin verglichen. Die Gabe von Fondaparinux reduziert das Blutungsrisiko bei gleichbleibender Wirksamkeit, im Vergleich mit der Gabe von Enoxaparin. Beide Substanzen wurden vor der PCI verabreicht. Die Gabe von Standardheparin anstelle von Fondaparinux während der PCI verhindert angiographische Komplikationen, einschließlich Katheter- Thrombosen ohne die Vorteile des Fondaparinux zu kompromittieren (38). Weiters wurde der sichere Einsatz von Fondaparinux bei neuroaxialen Nervenkathetern oder tiefen Blockaden im Rahmen der EXPERT Studie untersucht. Dies war eine 26

37 multizentrische prospektive Studie. Es konnte gezeigt werden dass die Gabe von einmal täglich 2,5mg Fondaparinux, nach orthopädischen Eingriffen für 3-5 Wochen postoperativ, das Risiko für thrombotische Komplikationen deutlich verringert (39) Danaparoid Diese Substanz wird aus der Schweinedarmmukosa gewonnen und ist ein Gemisch aus niedermolekularen Glykosaminoglykanen. Zusammengesetzt aus Heparansulfat, Dermatansulfat und Chondroitinsulfat. Als Wirkungsmechanismus wird die Hemmung von Faktor Xa und Thrombin angegeben. Der Einsatzbereich ist bei Patienten/Patientinnen mit HIT-2, wo eine weitere Antikoagulation notwendig ist bzw. die eine HIT-2 in der Anamnese aufweisen. Die Applikation von Danaparoid erfolgt s.c. und es wird danach vollständig resorbiert. Die Ausscheidung ist renal. Als Antidot wird gefrorenes Frischplasma empfohlen. Im Rahmen der TOAST Studie wurde der Einsatz von Danaparoid untersucht. Es konnte lediglich bei einer kleinen Subgruppe der Patienten/Patientinnen, mit Makroangiopathien im Rahmen eines Insultgeschehens, ein Vorteil gesehen werden. Insgesamt wurden in dieser Studie Patienten/Patientinnen mit ischämischen Insulten eingeschlossen. Entweder erhielten die Patienten/Patientinnen Danaparoid oder ein Placebo. Verabreicht wurde die Medikation innerhalb von 24h nach Symptomenbeginn und über eine Dauer von 7 Tagen. Nach 3 Monaten zeigte sich kein Unterschied bezüglich des primären Endpunktes Tod oder funktionelles Ereignis (40). 27

38 3.2.2 Direkte Thrombininhibitoren Dabigatran, Argatroban und Hirudine sind Vertreter dieser Gruppe Dabigatran Abbildung 3.12 Strukturformel Dabigatran etexilate (Quelle: Wikipedia) Durch plasmatische und hepatische Esterase wird das Prodrug Dabigatran etexilate rasch im Plasma zu Dabigatran umgewandelt. Diese Substanz verhindert die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin durch direkte reversible Hemmung von Thrombin und somit wird auch die Thrombozytenaggregation gehemmt. Die Zulassung von Dabigatran ist bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern, sowie zur Primärprävention von Thrombembolien bei Hüft- und Kniegelenksersatz. Durch verschiedene Studien im Rahmen von Forschungsprojekten wurde die klinische Wirksamkeit überprüft. Dosisfindung erfolgte durch die BISTRO I (Patienten/Patientinnen mit Hüftgelenksersatz) und BISTRO II (Patienten/Patientinnen mit Hüft- und Kniegelenksersatz) Studien. Es wurden dabei Dosen von 2mal täglich 12,5mg bis 300mg oder einmal täglich 150mg und 300mg eingesetzt (41)(42). Bei der randomisierten BISTRO II Studie wurden Patienten/Patientinnen eingeschlossen. Verglichen wurde Dabigatran mit Enoxaparin. Die Behandlungsdauer betrug 6-10 Tage. Dabei wurde bei der Gruppe mit Dabigatran (n=1.576) mit der Medikation (50, 150mg zweimal täglich, 300mg einmal tägllich, 225mg zweimal täglich) 1-4 Stunden nach der Operation begonnen, die Gruppe mit Enoxaparin (n=397) begann mit der Dosis von 40mg s.c einmal täglich 12 Stunden vor der Operation. Venöse Thrombembolien konnten am häufigsten festgestellt werden bei Patienten/Patientinnen welche 2x50mg Dabigatran pro Tag oder Enoxaparin erhielten. Bei einer Dosierung mit 2x225mg Dabigatran pro Tag lag das niedrigste Risiko eine venöse Thrombose zu 28

39 bekommen bei 13,1%. Ebenfalls geringer war das Blutungsrisiko bei Dabigatran im Vergleich zu Enoxaparin, beides jedoch dosisabhängig (42). In den Phase-III- Studien (RE-MODEL und RE-NOVATE II) bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit zeigte sich, dass Dabigatran und Enoxaparin gleich wirksam sind (43)(44)(45). Ebenfalls als Phase III-Studie wurde die doppelblind randomisierte Studie RE- MOBILIZE durchgeführt. Jedoch wurde hier bei Patienten/Patientinnen mit Enoxaparin 2mal täglich 30mg verabreicht und die Patienten/Patientinnen mit Dabigatran erhielten einmal täglich 150mg oder 220mg, allerdings erst 6-12 Stunden postoperativ. Nach einer Behandlungsdauer von durchschnittlich 14 Tagen konnte ein Vorteil bei Enoxaparin gesehen werden (46). Zu bedenken ist jedoch einerseits die spätere Gabe von Dabigatran und die höhere Dosierung von Enoxaparin. Ein Vergleich mit den beiden anderen Studien ist somit nicht aussagekräftig. Eine weitere multizentrische Studie mit Patienten/Patientinnen mit akuter, symptomatischer venöser Thrombose ist die RE-COVER-Studie. Die Patienten/Patientinnen erhielten anfänglich unfraktioniertes Heparin oder niedermolekulares Heparin. Nach 5 Tagen erfolgte die Umstellung auf Dabigatran 2mal täglich 150mg oral oder auf Warfarin für 6 Monate. Als primärer Endpunkt wurden rezidivierende Thrombosen oder Tod durch thrombotische Ereignisse gewählt. In der Dabigatrangruppe lag der primäre Endpunkt bei 2,4%, in der Warfaringruppe bei 2,1%. Bezüglich schwerer Blutungen konnte in beiden Gruppen kein Unterschied gesehen werden. Jedoch zeigte sich ein deutlicher Unterschied bei allen klinisch relevanten Blutungen. In der Warfaringruppe waren dies 277 Patienten/Patientinnen, in der Dabigatrangruppe 205 Patienten/Patientinnen. Damit konnte in dieser Studie die gleiche Wirksamkeit von Dabigatran und Warfarin gezeigt werden (47). Mit Hilfe der RELY-Studie mit Patienten/Patientinnen wurde die Wirksamkeit von Dabigatran als Schlaganfallprophylaxe bei Patienten/Patientinnen mit Vorhofflimmern gezeigt. Dabei konnte im Vergleich mit Warfarin eine teils höhere Effektivität bei gleichzeitig nicht erhöhtem Blutungsrisiko nachgewiesen werden (48) wurde Dabigatran von der EMA auch in dieser Indikation zugelassen. Die Dosierung bei Hüft- und Kniegelenksersatz beträgt einmal täglich 220mg. Die Bioverfügbarkeit von Dabigatran ist gering und wird mit 5-6% angegeben. Ausscheidung erfolgt zu 80% über die Nieren. Bei Patienten/Patientinnen mit 29

40 Vorhofflimmern und normaler Nierenfunktion wird eine Dosis von 150mg zweimal täglich angeraten. Besteht eine Co-Medikation mit Amiodaron, so sollte die Dosierung auf 150mg reduziert werden. Aufgrund der erhöhten Neigung zu gastrointestinalen Blutungen sollte bei Patienten/Patientinnen mit zusätzlichen Risikofaktoren, wie zum Beispiel Gastritis, Ösophagitis, Alter über 75 Jahren, zusätzliche Einnahme von Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Protonenpumpenhemmern oder Histamin H2-Blockern die Dosis auf 2mal täglich 110 mg herabgesetzt werden. Als Kontraindikationen gelten akute Blutungen, schwere Niereninsuffizienzen, Einschränkungen der Hämostase, schwere Leberfunktionsstörungen sowie die Einnahme von Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol und Tacrolimus. Vor Beginn einer Therapie mit Dabigatran sollte die Kreatinin-Clearance gemessen werden. Besteht eine Co-Medikation, welche ebenfalls auf die Nierenfunktion Einfluss nimmt, oder sind die Patienten/Patientinnen älter als 75 Jahre, wird eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion angeraten (49). Als Vorteil bei der Gabe von Dabigatran ist die orale Verabreichungsform zu nennen, bei gleicher Wirksamkeit wie Warfarin und Enoxaparin, sowie die fixe Dosierung, der schnelle Wirkeintritt und kein Gerinnungsmonitoring. Im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens wurde Idarucizumab als Antidot zugelassen und ist unter dem Namen Praxbind auf den Markt gekommen Argatroban Abbildung 3.13 Strukturformel Argatroban (Quelle: Wikipedia) Bei dieser Substanz kommt es zu einer Hemmung von Thrombin. Es wird synthetisch hergestellt und besteht aus einem L-Arginin-Derivat. Aufgrund der niedrigen oralen Bioverfügbarkeit, muss Argatroban i.v. verabreicht werden. Die Metabolisierung erfolgt über die Leber. Die Eliminationshalbwertszeit wird mit 1 Stunde angegeben. Der Einsatz von 30

41 Argatroban ist bei Patienten mit HIT-2 in einer Dosierung von 2 g/kg/min. In einer multizentrischen Studie wurde die Wirksamkeit von Argatroban bei Patienten/Patientinnen mit Myokardinfarkt überprüft. Es zeigte sich, dass Patienten/Patientinnen welche Argatroban erhielten, eine bessere Reperfusion mit TPA (tissue plasminogen activator) hatten als mit Heparin (50) Hirudine Abbildung 3.14 Strukturformel Bivalirudin (Quelle: Wikipedia) Die beiden Vertreter dieser Gruppe werden synthetisch hergestellt und heißen Bivalirudin und Desirudin. Es handelt sich dabei um Hemmer des Thrombins. Einerseits binden sie mit ihrem C-terminalen Ende an die Fibrinogenerkennungsstelle des Thrombins und andererseits mit der N-terminalen Domäne an das aktive Zentrum des Enzyms. Die Hemmung des Thrombins erstreckt sich über die Fibrinogenspaltung, Aktivierung von Faktor V, VIII und XI, sowie die Aktivierung von Proteinaseaktivierenden Rezeptoren. Bei perkutaner Koronarangiographie kann Bivalirudin verabreicht werden. Primär werden 0,75mg/kg i.v. verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit 1,75mg/kg/h. Durch Kontrolle der aktivierten Gerinnungszeit kann man die Gabe von Bivalirudin überwachen. Bei Desirudin wird die Eliminationshalbwertszeit mit 2-3 Stunden angegeben, bei Bivalirudin mit 45 Minuten angegeben. Die Ausscheidung erfolgt über die Nieren. Aufgrund der renalen Elimination sind Hirudine bei schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert. Blutungen werden als Nebenwirkungen angegeben, vor allem bei Kombination mit anderen Substanzen, welche die Blutgerinnung beeinflussen. Allergische Reaktionen werden ebenfalls beschrieben. Bei Organläsionen und Erkrankungen mit erhöhter Blutungsneigung ist die Gabe von Hirudin kontraindiziert. Im Rahmen einer multizentrischen Studie wurden Patienten/Patientinnen mit akutem Koronarsyndrom eingeschlossen. Es wurde die Gabe von Hirudin und 31

42 Heparin verglichen. Ein geringer Vorteil in der Hirudingruppe konnte gesehen werden, welcher sich durch die nicht letalen Myokardinfarkte ergab. In den ersten 24 Stunden war der Effekt am deutlichsten und verschwand nach 30 Tagen. Das Blutungsrisiko war nicht erhöht (51) Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban Abbildung 3.15 Strukturformel Rivaroxaban (Quelle: Wikipedia) Durch Rivaroxaban wird an einer zentralen Stelle der Gerinnungskaskade eingegriffen. Es hemmt reversibel den Faktor Xa. Dadurch ist sowohl der intrinsische als auch extrinsische Gerinnungsweg blockiert. Für die Zulassung von Rivaroxaban wurden Patienten/Patientinnen mit Vorhofflimmern, tiefen Beinvenenthrombosen und Lungenembolien untersucht. Im Rahmen der Prophylaxe wird die Dosierung mit 1x20mg/Tag angegeben. Bei therapeutischem Einsatz mit 2x15mg/Tag in den ersten 3 Wochen. Die Erhaltungsdosis ist 1x20mg/Tag. Kontrollen der Gerinnungsparameter sind während der Therapie nicht erforderlich. Nach oraler Gabe werden ca. 80% resorbiert und die Eliminationshalbwertszeit wird mit 7-11 Stunden angegeben. Die Ausscheidung erfolgt über die Nieren weshalb bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine Dosisreduktion vorgenommen werden muss. Erhöhtes Blutungsrisiko wird als Nebenwirkung von Rivaroxaban angegeben. Zusätzlich werden noch Symptome wie Schwindel, Kopfschmerzen und reduzierte Leistungsfähigkeit beobachtet. Als Kontraindikationen gelten schwere Niereninsuffizienz und schwere Leberfunktionsstörung, Schwangerschaft und akute Blutungen. Im Rahmen der Phase II Studien wurde die Indikation bei Hüft- oder Kniegelenksersatz untersucht. Insgesamt wurden in etwa

43 Patienten/Patientinnen eingeschlossen. Es zeigte sich im Vergleich zu Enoxaparin ein deutlicher Vorteil in der Gabe von Rivaroxaban. Als kombinierter Endpunkt wurde die Inzidenz von proximalen und/oder distalen tiefen Venenthrombosen, nicht tödlichen Lungenembolien und die Gesamtmortalität gewählt. Der Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen. Bezüglich der Blutungen konnten keine Unterschiede zwischen den beiden Substanzen gesehen werden (52)(53). Im Anschluss wurden 4 RECORD Studien durchgeführt. Insgesamt wurden dabei in etwa Patienten/Patientinnen eingeschlossen. Es konnten dabei die Studienergebnisse der Phase II Studien untermauert werden. Verglichen mit Enoxaparin zeigte sich eine deutlich bessere Wirksamkeit von Rivaroxaban in diesem ausführlichen Studienprogramm (54)(55)(56)(57). Bezüglich der Indikation von Rivaroxaban bei venösen Thrombosen und Lungenembolien fanden zwei Studien statt. In der ODIXa-DVT Studie konnte, anhand von 613 Patienten/Patientinnen, die mit Rivaroxaban oder Enoxaparin behandelt wurden, gefolgt von einem Vitamin K Antagonisten bei akuter symptomatischer Venenthrombose. Bereits nach 3 Wochen konnte eine Verringerung der Thrombusgröße um 46-59% in der Rivaroxabangruppe gesehen werden. Bei Standardantikoagulation waren es 46% (58). Ebenfalls gute Daten lieferte die EINSTEIN-DVT bzw. PE Studie. In diesem Studiendesign wurden Patienten/Patientinnen mit tiefer Beinvenethrombose oder Lungenembolie über 12 Monate entweder mit Rivaroxaban oder einem niedermolekularen Heparin behandelt, gefolgt von einem Vitamin-K-Antangonisten. Bereits eine Dosis von 20-40mg Rivaroxaban reicht aus um ähnlich wirksam und sicher zu sein wie ein Standardheparin (59)(60). Ebenfalls in der Indikation von Vorhofflimmern wurde die Studie ROCKET AF durchgeführt. Dabei wurden Patienten/Patientinnen zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern eingeschlossen. Verglichen wurde Rivaroxaban in dieser Studie mit Warfarin. Während einer Studiendauer von 40 Monaten wurden als primäre Endpunkte das Auftreten eines Schlaganfalls oder systemische Embolien gewählt. Es konnte bewiesen werden, dass Rivaroxaban das Risiko für Schlaganfälle und systemische Thromembolien um 21% senkt. Auch weniger hämorrhagische Schlaganfälle und Herzinfarkte wurden in der Rivaroxabangruppe dokumentiert (61)(62). 33

44 Apixaban Abbildung 3.16 Strukturformel Apixaban (Quelle: Wikipedia) Apixaban ist wie Rivaroxaban ein Hemmer des Faktor Xa. Die Indikation dieser Substanz liegt bei der Prophylaxe von Thrombembolien nach Hüft- und Knieprothesen. Als Dosierung werden zweimal täglich 2,5mg empfohlen. Nach oraler Gabe wird Apixaban zu 50% resorbiert. Der Metabolisierungsweg von Apixaban ist komplex und die Ausscheidung erfolgt renal, biliär und direkt intestinal. Bei Apixaban werden vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen beschrieben. Wie auch bei Rivaroxaban ist das Blutungsrisiko erhöht. Liegt eine schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz oder eine akute Blutung vor, ist Apixaban kontraindiziert. Es erfolgten zwei Zulassungsstudien mit insgesamt Patienten/Patientinnen mit Vorhofflimmern. Beide Studien waren doppelblind und randomisiert. Bei der ARISTOTLE Studie wurden eingeschlossen und erhielten entweder zweimal täglich Apixaban oder Warfarin. Als primärer Endpunkt wurden das Auftreten eines Schlaganfalls und systemische Embolien gewählt. Der Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen. Die Analyse der Daten ergab eine signifikante Verringerung von Schlaganfällen und systemischen Embolien. Ebenfalls war die Gesamtmortalität unter Apixaban reduziert im Vergleich mit Warfarin. Bezüglich der Myokardinfarkte gab es keinen Unterschied in beiden Gruppen (63). Die zweite relevante Studie war die AVERROES Studie. Dabei wurden Patienten/Patientinnen untersucht. Verglichen wurde die Gabe von Apixaban und Acetylsalicylsäure. Auch in dieser Studie zeigte sich eine deutliche Überlegenheit von Apixaban in der Schlaganfallprophylaxe. Jedoch traten in der Apixabangruppe mehr Blutungen auf (64). 34

45 Edoxaban Abbildung 3.17 Strukturformel Edoxaban (Quelle: Wikipedia) Edoxaban wurde als direkter, hochselektiver und reversibler Faktor Xa Hemmer auf den Markt gebracht. Die Zulassung hat Edoxaban zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten/Patientinnen mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern und mindestens einem Risikofaktor. Die Risikofaktoren sind definiert als kongestive Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder TIA in der Anamnese. Die zweite Indikation des Edoxaban sind tiefe Venenenthrombosen und Lungenembolien, sowie die Prophylaxe von Lungenembolien und tiefen Venenthrombosen. Die Dosierung beträgt 60mg. Bei Patienten/Patientinnen mit tiefen Venenthrombosen oder Lungenembolien sollte vorab 5 Tage lang ein parenterales Antikoagulans verabreicht werden und erst dann mit Edoxaban begonnen werden. Es darf jedoch das andere Antikoagulans nicht mit Edoxaban kombiniert gegeben werden. Bei Patienten/Patientinnen mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern beträgt die Dosierung 30mg einmal täglich. Bei eingeschränkter Nierenfunktion oder geringem Körpergewicht (<60kg), sowie gleichzeitiger Einnahme von P-Glykoprotein- Inhibitoren (z.b.: Ketokonazol usw.) sollte die Dosierung angepasst werden (30mg/d). Der Wirkungseintritt von Edoxaban ist bereits 1-2 Stunden nach Einnahme. Es kommt zu einer Hemmung des freien Faktor Xa und der Prothrombinase-Aktivität. Dadurch kommt es zu einer Verminderung der Thrombinbindung, einer Verlängerung der Gerinnungszeit und das Risiko für eine Thrombusbildung wird ebenfalls verringert. Etwa 35% der Dosis wird renal eliminiert. Der Rest wird metabolisiert und biliär bzw. intestinal ausgeschieden. Die Eliminiationshalbwertszeit liegt bei Stunden. Als häufige Nebenwirkungen werden Blutungen, Anämien, abnorme Leberfunktionstest und Ausschlag angegeben (65). Im Rahmen der Zulassungsstudie ENGAGE-AF-TIMI 48 wurde gesehen, dass die Dosierung von 30mg Edoxaban bei Patienten/Patientinnen mit nichtvalvulärem 35

46 Vorhofflimmern dem Warfarin unterlegen war. Jedoch bei der Gabe von 60mg/d war Warfarin dem Edoxaban weder unterlegen noch überlegen. Im Rahmen dieser Studie wurden ca Patienten/Patientinnen eingeschlossen. Das Blutungsrisiko war in der Warfaringruppe höher, obwohl Schleimhautblutungen (gastrointestinal oder urogenital) in der Edoxabangruppe häufiger auftraten. (66) Für die Zulassung von Edoxaban in der Indikation tiefe Venenthrombose und Lungenembolie wurde die Hokusai-VTE Studie durchgeführt. Es wurden Patienten/Patientinnen mit tiefer Venenthrombose und Patienten/Patientinnen mit Lungenembolie eingeschlossen. Es konnte gezeigt werden, dass Edoxaban dem Warfarin nicht unterlegen war und weniger Blutungen als Nebenwirkung hatte (67) Cumarine Abbildung 3.18 Strukturformel Warfarin (Quelle: Wikipedia) Cumarine sind indirekte Antikoagulantien, da sie als Vitamin- K-Antagonisten die Faktoren VII, IX und X in der Leber hemmen und sie verhindern die Synthese von funktionstüchtigem Prothrombin. Als Vertreter dieser Substanzgruppe sind in Österreich Acenocoumaron (Sintrom ) und Phenprocoumon (Marcoumar, Phenprocoumon und Phenprolys ) zugelassen. Warfarin (Coumadin ) hat in Österreich keine Zulassung, ist jedoch in Deutschland zugelassen. Der Wirkmechanismus dieser Substanzen beruht auf der Hemmung der Vitamin-K vermittelten -Carboxylierung von Glutaminsäure in Vorstufen von Gerinnungsfaktoren. Es kommt genau genommen zur Hemmung zweier Enzyme, der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase und der Vitamin-K-Chinon- Reduktase. Dadurch resultiert ein iatrogener Vitamin-K- Hydrochinonmangel, da Vitamin-K-Hydrochinon bei der -Carboxylierung von Glutaminsäure verbraucht wird. Somit ist der Vitamin-K-Epoxid-Zyklus unterbrochen. Über diesen Wirkmechanismus entfalten Cumarine ihre antikoagulatorischen Eigenschaften. Betroffen sind die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X sowie Protein C und S. Zu beachten ist, dass die Halbwertszeit des 36

47 Abbildung 3.19 Strukturformel Phenprocoumon (Quelle: Wikipedia) Abbildung 3.20 Strukturformel Acenocoumaron (Quelle: Wikipedia) antikoagulatorischen Protein C etwa 6 Stunden beträgt und somit deutlich kürzer ist als zum Beispiel Faktor II. Dadurch kommt es zu einem erhöhten Thromboserisiko am Anfang der Therapie da ein wichtiger antikoagulatorischer Mechanismus inaktiviert ist. Aus diesem Grund ist bei Beginn einer Therapie mit Cumarinen eine Gabe von Heparin notwendig. Durch den Wirkungsmechanismus erklärt sich auch die verzögerte Wirkung, da diese erst nach ausreichender Konzentration der Substanz im Blut und einer Latenzzeit erreicht wird. Wichtig beim Einsatz dieser Substanzen ist eine genaue Kontrolle der gerinnungshemmenden Wirkung. Dies erfo lgt mittels Bestimmung der INR. Je nach Indikation der Gerinnungshemmung gibt es verschiedene INR-Bereiche. Zum Beispiel bei der Primärprophylaxe bei Vorhofflimmern oder als Rezidivprophylaxe bei venösen Thrombosen sollte der INR- Wert unter laufender Therapie zwischen 2,0-3,0 betragen. Dieser Bereich gilt auch nach Aortenklappenersatz. Bei mechanischen Klappen und Mitralklappenersatz ist ein INR-Wert zwischen 3,0-4,0 anzustreben. Erschwerend kommt hinzu, dass es viele Einflussfaktoren gibt, welche die Einstellung auf eine suffiziente Gerinnungshemmung beeinflussen. Zum Beispiel spielt die Ernährung eine große Rolle, sowie eine Reihe von Medikamenten, die ebenfalls den INR-Wert unter laufender Therapie verändern können. Aus diesem Grund sind regelmäßige Kontrollen und Adaptierungen der Dosis notwendig. Im deutschsprachigen Raum wird sehr häufig Phenprocoumon eingesetzt. Allen Substanzen gemeinsam ist eine gute Resorption nach oraler Gabe. Danach werden sie über das Cytochrom-P450 in der Leber umgewandelt. Aufgrund der Beteilungen des CYP2C9 bei der Behandlung mit Warfarin, sollte bei Patienten, welche defiziente CYP2C9 Metabolisierer sind, eine Dosisreduktion vorgenommen werden. Bei Warfarin ist auch noch das CYP3A4 beteiligt. Dieselben Cytochrome sind auch bei der Verstoffwechselung von Phenprocoumon beteiligt. Der Abbau von Acenocoumarol erfolgt durch das CYP2C9. Nach 37

48 durchlaufen des enterohepatischen Kreislaufs wird die Eliminationshalbwertszeit der jeweiligen Substanz erreicht (Warfarin 1,5-2 Tage, Phenprocoumon 5-7 Tage und Acenocoumarol 8-11 Stunden). Daraus erklärt sich, dass es nach Absetzten einer Therapie zwischen 3 und 10 Tagen dauert, bis sich die Blutgerinnung wieder normalisiert. Wichtig zu erwähnen ist noch, dass außer Warfarin alle Substanzen dieser Gruppe in die Muttermilch übergehen und somit beim Säugling eine Substitution mit Vitamin-K notwendig ist. Die wichtigste Nebenwirkung ist das erhöhte Blutungsrisiko, welches im Zusammenhang mit dem INR steht. Ab einem INR von 5 steigt das Risko exponentiell an. Sollte es unter laufender Therapie zu einer schwerwiegenden Blutung kommen, so besteht die Möglichkeit Vitamin K (Konakion ) zu verabreichen. Dies steht in zwei Darreichungsformen zur Verfügung. Entweder oral 5-10mg oder i.v. 5-25mg. Wichtig ist, dass der Effekt von Vitamin K erst verspätet eintritt, da es erst durch die Neusynthese wieder zur Normalisierung der Blutgerinnung kommt. Bei akuten Blutungen kann man Prothrombinkomplexe, welche virusinaktiviert sind, verabreichen. Um den enterohepatischen Kreislauf zu unterbrechen kann Colestyramin oral gegeben werden. Als weitere Nebenwirkungen werden gastrointestinale Beschwerden, allergische Reaktionen, Haarausfall und Osteoporose genannt. Selten kommt es zu Nekrosen von Haut und Unterfettgewebe. Diese Nebenwirkung tritt vor allem in den ersten Therapietagen auf. Als gefährdet gelten Patienten mit Protein C- oder Protein S- Mangel. In der Schwangerschaft kann es zu fetalen Blutungen und Spontanaborten kommen. Im 1. Trimester kann sich eine Cumarin-Embryopathie entwickeln, welches fetales Warfarin-Syndrom genannt wird. Dieses Warfarin- Syndrom ist gekennzeichnet durch nasale Hypoplasie, Höckerstirn, aufgelockerte Epiphysen und ZNS-Anomalien. Bei Einsatz von Warfarin im 2. und 3. Trimester können ZNS-Defekte auftreten. Draus ergibt sich die Indikation von Cumarinen in der Schwangerschaft nur bei einer vitalen Bedrohung der Mutter. Weiters können viele Nahrungsmittel, Pharmaka und Kräuter die Wirkung von Cumarinen verstärken oder hemmen. 38

49 4 Conclusio Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine Literaturarbeit. Es wurden, nach kurzer Erklärung des Gerinnungssystems, die einzelnen Präparate der Gerinnungshemmung beschrieben. Die Grundlagen zu den einzelnen Präparaten wurden aus zwei pharmakologischen Büchern erarbeitet. Ein Schwerpunkt wurde dabei auf die Pharmakodynamik der Präparate gelegt. Wichtig für den Einsatz der Medikamente sind die Kontraindikationen und Nebenwirkungen. Im Anschluss erfolgte eine ausführliche Internet Recherche welche vorwiegend in Pubmed zu den aktuellsten Studiendaten durchgeführt wurde. Bei der Vielzahl an unterschiedlichen Veröffentlichungen zu diesem Thema wurden vor allem Studien mit hoher Teilnehmerzahl ausgewählt. Viele der gefundenen Studien sind Zulassungsstudien. Einige Studiendaten konnten zu den neueren Wirkstoffen gefunden werden. Aufgrund der Vielzahl der am Markt vorhandenen Präparate ist es um so wichtiger die pharmakologischen Eigenschaften zu kennen. Der Einsatz von gerinnungshemenden Medikamenten erfolgt sowohl in der Therapie als auch in der Prophylaxe. Somit ist die Indikation vor der Verordnung genau zu prüfen. Eine ausführliche Anamnese, eine genaue körperliche Untersuchung und Laborabnahmen müssen vor Beginn durchgeführt werden, um etwaige Dosisanpassungen bzw Kontraindikationen zu erfassen. Therapiemonitoring ist nur bei einigen wenigen Wirkstoffen möglich. Es ist auch die Beachtung von Interaktionen mit Medikamenten, die ebenfalls über das Cytochrom P450-System metabolisiert werden, und die Kontrolle von Leber- und Nierenwerten von Bedeutung. Ein weiterer wesentlicher Punkt liegt jedoch auch in der Compliance der Patienten/Patientinnen. Ein Beispiel dafür war die CASTLE Studie mit einer Abbruchsrate von 60%. Diese Studie kann somit nur bedingt gewertet werden (35). Weiters musste auch die Dosierung beachtet werden. Wie die ESPS-2 Studie zeigen konnte ist eine Studie nur bedingt zu sehen, wenn die Gabe des Wirkstoffes in einer zu geringen Dosierung erfolgt (32). Ein Vergleich der Präparate erscheint schwierig, da die meisten Wirkstoffe in bestimmten Indikationen ihre Vorteile haben. Auch wenn die neueren Wirkstoffe vielversprechend sind und auch die Einnahme vereinfacht ist, sollte man die älteren Wirkstoffe nicht außer Acht lassen. Bei arteriosklerotischen 39

50 Erkrankungen wird sowohl zur Primärprophylaxe als auch in der Sekundärprophylaxe Acetylsalicylsäure weiterhin häufig eingesetzt. Das Absetzen von gerinnungshemmenden Medikamenten birgt immer ein Risiko für den Patienten/Patientinnen. Vor allem bei kleinchirurgischen Eingriffen, wie zum Beispiel Zahnextraktion, Wurzelspitzenresektion oder Implantationen. Im Rahmen einer Studie an Patienten/Patientinnen mit OAK und notwendiger Zahnextraktion wurde das Blutungsrisiko untersucht. Dabei wurden diese in zwei Gruppen eingeteilt. Die eine Gruppe erhielt die Zahnextraktion unter Beibehalten der OAK. Die andere Gruppe wurde auf ein niedermolekulares Heparin umgestellt. Nach der Extraktion erhielten nur die Patienten/Patientinnen mit OAK eine hämostyptische Lokaltherapie. Es konnte kein siginifikanter Unterschied der beiden Gruppen gesehen werden. Somit besteht nicht die Notwendigkeit, dass vor einer Zahnextraktion die OAK abgesetzt werden muss (68). Als Leitfaden für den Umgang mit blutverdünnten Patienten/Patientinnen eignet sich das Grazer Gerinnungsschema. Es ermöglicht dem Behandler, je nach Schweregrad des Eingriffes und der Art des prämedizierten Antikoagulans, das Blutungsrisiko abzuschätzen und somit entsprechende Schritte prä-, intra und postoperativ zu planen. Abbildung 4.1 Grazer Gerinnungskonzepet Teil1 (Quelle: mit freundlicher Genehmigung von OA. Dr. Stephan Acham) 40

51 Abbildung 4.2 Grazer Gerinnungskonzept Teil 2 (Quelle: mit freundlicher Genehmigung von OA. Dr. Stephan Acham) Abbildung 4.3 Grazer Gerinnungskonzept Teil 3 (Quelle: mit freundlicher Genehmigung von OA. Dr. Stephan Acham) 41