Möglichkeiten zur Charakterisierung kardialen Gewebes Kardiale Entzündung und Fibrose im MRT

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1 Möglichkeiten zur Charakterisierung kardialen Gewebes Kardiale Entzündung und Fibrose im MRT Simon Greulich, Udo Sechtem Abteilung für Kardiologie, Zentrum für Innere Medizin, Robert-Bosch-Krankenhaus, Stuttgart Entzündungsprozesse und Fibrosierungen im Herzmuskel können weitreichende Auswirkungen sowohl für das klinische Management als auch für die Prognose der betroffenen Patienten haben. Die kardiale Magnetresonanztomografie (CMR) lässt sich aufgrund ihrer Möglichkeiten zur Gewebecharakterisierung gut diagnostisch nutzen. Allerdings kann eine akute Entzündungsreaktion nur eingeschränkt erkannt werden, da sowohl T2-Sequenzen als auch das Early Gadolinium Enhancement oft eine eingeschränkte Bildqualität aufweisen. Das T1- sowie das T2-Mapping werden zwar noch nicht in der klinischen Routine angewendet, können aber in diesem Zusammenhang Fortschritte bringen. Derzeit ist die beste bildgebende Methode zur Erkennung einer fokalen Fibrose das Late Gadolinium Enhancement (LGE). Die prognostisch ungünstige Bedeutung solcher Fibroseareale ist bei vielen kardialen Erkrankungen belegt. Allerdings kann auch die LGE eine für viele Herzerkrankungen pathophysiologisch bedeutsame diffuse kardiale Fibrose nicht abbilden. Um auch diesen histologisch häufig anzutreffenden Krankheitsprozess erfassen und quantifizieren zu können, scheint mit dem T1-Mapping mit und ohne Kontrastmittel in Zukunft ein vielversprechendes neues Verfahren zur Verfügung zu stehen. Die klinisch häufigste und wichtigste entzündliche Herzmuskelerkrankung ist die virale Myokarditis. Da ihr klinisches Erscheinungsbild sehr variabel ist, ist sie leicht mit anderen häufigen Ursachen einer Herzinsuffizienz oder von Herzrhythmusstörungen zu verwechseln. Mit den Standardverfahren klinische Untersuchung, Laboruntersuchung, EKG und Echokardiografie ist die Diagnose einer Myokarditis jedoch schwierig [1]. Daher kommt die kardiale Magnetresonanztomografie (CMR) mit ihrer hohen Genauigkeit bezüglich der kardialen Morphologie und Funktion in Kombination mit einer Gewebecharakterisierung immer häufiger zum Einsatz, um die Frage zu klären, ob eine Myokarditis als Ursache der Symptome vorliegt. Fibrotische Prozesse im Herzmuskel sind gut bekannt wie etwa als Endstadium der Abheilung eines Myokardinfarktes oder bei hypertropher Kardiomyopathie. In beiden Fällen handelt es sich um fokale Umbauvorgänge, bei denen normales Myokard weitgehend durch fibrotisches Gewebe mit einem hohen Kollagenanteil ersetzt wird. Die mindestens genauso häufige diffuse myokardiale Fibrose, bei der es zu einer Vergrößerung des interstitiellen Raums durch eine Vermehrung von Kollagen und Fibrozyten zwischen einer mehr oder weniger erhaltenen Myozytenstruktur kommt, ist bei vielen Klinikern weniger gut als Konzept anerkannt. Bei häufigen und wichtigen Erkrankungen wie der diastolischen Herzinsuffizienz, der dilatativen Kardiomyopathie und der Aortenklappenstenose sind es aber gerade diese Umbauprozesse, die den klinischen Verlauf wesentlich bestimmen [2 4]. Entzündungserkennung mit CMR T2-gewichtete CMR-Pulssequenzen mit zahlreichen Limitationen T2 ist die Relaxationszeit der transversalen Magnetisierung, die in ödematösen, entzündlich veränderten Myokardregionen verlängert ist. Mit sogenannten T2-gewichteten Pulssequenzen lassen sich CMR- Bilder anfertigen, auf denen die Signalintensität eine Proportionalität zu den lokalen T2-Werten aufweist. Je nach Pulssequenz kann das Blut auf diesen Bildern schwarz oder weiß dargestellt sein (Dark-Bloodund Bright-Blood-Sequenzen). Um äußere Einflüsse durch unterschiedliche MR-Tomografen, den Körperbau des Patienten und Ähnliches zu minimieren, wird die T2- Signalintensität des Myokards in Relation zur T2-Signalintensität eines mitabgebildeten Skelettmuskels gesetzt, wobei angenommen wird, dass dieser nicht entzündlich verändert ist. Ein myokardiales Ödem wird diagnostiziert, wenn dieses Verhältnis über 1,9 liegt. Die T2-Messung mithilfe der kardialen Magnetresonanztomografie hat jedoch zahlreiche Limitationen. Vor allem bei der meist eingesetzten Dark-Blood-Sequenz hängt die Bild Kardiale Bildgebung 37

2 Kardiale Bildgebung qualität stark davon ab, ob der Patient einen normfrequenten, regelmäßigen Rhythmus aufweist und Atemkommandos befolgen kann. Tachykarde Frequenzen, unregelmäßige Rhythmen (wie Vorhofflimmern), die Atemanhalteproblematik, Signalinhomogenitäten und ein Signalverlust aufgrund der myokardialen Kontraktion und Relaxation machen Dark- Blood-T2-gewichtete Bilder bei vielen Patienten diagnostisch schwierig verwertbar. Insgesamt haben sich die T2-gewichteten Sequenzen [5, 6] in den letzten Jahren zwar qualitativ verbessert, sie gelten aber weiterhin als wenig robust und werden deshalb an vielen Zentren nicht standardmäßig durchgeführt. Early Enhancement Pulssequenz mit oft suboptimaler Bildqualität Eine akute Entzündung geht in aller Regel mit einer Hyperämie einher. Dies führt zu einer Vergrößerung des intravasalen und damit des Extrazellulärraums. Folglich wird der Verteilungsraum für gadoliniumhaltiges Kontrastmittel größer, was eine erhöhte Signalintensität im entzündeten Myokard zur Folge hat. Bei der Methode des Early Gadolinium Enhancements (EGE) wird die Signalintensität vor und während der ersten Minuten nach der Kontrastmittelgabe verglichen; der Skelettmuskel dient hierbei ebenfalls als Referenz. Liegt ein inflammatorischer Prozess vor, ist die Signalintensität im Myokard in den ersten Minuten nach der Kontrastmittelgabe signifikant höher als im Bereich des Skelettmuskels [7]. Auch bei dieser Pulssequenz ist die Bildqualität allerdings oft suboptimal. Weiterhin ist nicht klar, ob das EGE die vaskulär (und nicht ödematös oder nekrotisch) bedingte Erweiterung des Extrazellularraums wirklich spezifisch darstellt. Somit sind beide Methoden (T2 wie auch EGE) weiterhin eher im Bereich der klinischen Forschung als im Bereich der klinischen Routine anzusiedeln. T2-Mapping ist Gegenstand intensiver Forschung Beim T2-Mapping werden CMR- Bilder mit verschiedenen Echo- Zeiten erstellt. Aus der Serie der Signalintensitäten ergibt sich für jeden Bildpunkt eine Kurve, aus deren Abfallssteilheit für jeden Bildpunkt der zugehörige T2-Wert errechnet werden kann. Entzündlich verändertes Myokard zeigt erhöhte T2-Werte. Ein T2-Cutoff von 59 ms (normal 51 ms) hat eine Sensitivität von 94 % und eine Spezifität von 97 %, um betroffenes Myokard zu erkennen [8]. Allerdings sind auch die für die T2-Map verwendeten Sequenzen noch anfällig für Bewegungsartefakte. Das T2-Mapping ist aber Gegenstand intensiver Forschung und könnte in Zukunft in modifizierter Form die Limitationen der bisherigen T2-Sequenzen und des Early Gadolinium Enhancements bei der Erkennung akuter Entzündungsreaktionen im Myokard überwinden. T1-Mapping im klinischen Kontext interpretieren T1 beschreibt die Zeit, welche die Längsmagnetisierung (longitudinale Magnetisierung) benötigt, um ihren Gleichgewichtszustand wieder zu erreichen. Das T1-Mapping erfolgt durch die Akquirierung multipler Inversions-Erholungs-Bilder mit steigenden Inversionszeiten, um die T1-Erholungskurve (longitudinale Relaxation) abzubilden. Aus dieser Erholungskurve wird für jeden Bildpunkt durch geeignete Kurvenglättungsverfahren die T1-Zeit des Myokards bestimmt. Die erhaltenen T1-Werte repräsentieren ein zusammengesetztes Signal des lokalen Gewebes bestehend aus Zellen und Interstitium, sodass sich die Genese einer T1-Verlängerung (Ödem, diffuse Fibrose oder infiltrative Prozesse wie Amyloid oder Eisenüberladung) nicht weiter differenzieren lässt. Die erhaltenen T1-Werte müssen also im klinischen Kontext interpretiert werden. Diese Methode kommt ohne Kontrastmittel aus, was eine kürzere Untersuchungsdauer mit sich bringt, die Kosten reduziert und ihren Einsatz sogar bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion möglich macht. Darüber hinaus ist beim nativen T1-Mapping eine nur kurze Atemanhaltezeit des Patienten notwendig. Es ist zudem unabhängig von der Herzfrequenz (lässt sich sogar bei tachyarrhythmischen Herzrhythmusstörungen anwenden) und eignet sich somit auch für schwer kranke Patienten [9]. Ein T1-Mapping kann auch nach Gabe von Kontrastmittel erfolgen. Hierauf wird später unter dem Aspekt Fibroseerkennung näher eingegangen. T1- und T2-Zeiten verhalten sich bei entzündlich veränderten Geweben ähnlich. Ein myokardiales Ödem, das T2 verlängert, verlängert also auch T1 [9]. Wenn man die T1- Werte kategorisiert und verschiedenen Farben zuordnet, erhält man aus der Vielzahl der Werte eine vereinfachte visuelle Interpretation. Im Gegensatz zum Late Gadolinium Enhancement (LGE) werden keine Referenzregionen benötigt und durch den quantitativen Charakter können Normwerte festgelegt werden. Late Gadolinium Enhancement zum Nachweis von Nekrosen Mit dem Late Gadolinium Enhancement lässt sich der Entzündungsprozess nicht direkt visualisieren. Genau abgebildet wird hingegen die oft vorhandene assoziierte fokale Nekrose. Fibroseerkennung mit CMR LGE-Sequenzen zur Erkennung fokaler Fibroseareale Die LGE-Pulssequenzen machen sich zunutze, dass gadoliniumhaltiges, extrazellulär bleibendes Kontrastmittel in Geweben mit einem vergrößerten Extrazellulärraum (fib rotisches Gewebe, in dem die Myokardzellen zugrunde gegangen sind und durch Kollagenfasern und weniger dicht gepackte Fibrozyten ersetzt wurden) einen größeren Verteilungsraum hat. Oft ist in fibrotischem Gewebe auch die Gefäßarchitektur gestört, sodass das Kontrastmittel (KM) später als in normalem Myokard an- und abflutet. Ähnliche Verhältnisse wie in fibrotischem Gewebe liegen hinsichtlich der Größe des Extrazellularraums auch in akut nekrotischem Gewebe vor. Die Datenakquisition erfolgt bei den LGE-Pulssequenzen spät (late) 38

3 Tab. 1 CMR-Methoden zur Erkennung von Entzündung und/oder Fibrose. Methode T2-gewichtete Bilder Early Gadolinium Enhancement (EGE) T2-Mapping T1-Mapping Late Gadolinium Enhancement (LGE) PET-MRT (a) in der Regel mehr als 10 Minuten nach der Gabe des Kontrastmittels. Zu diesem Zeitpunkt ist das Kontrastmittel bereits wieder aus dem Blut und dem gesunden Myokard ausgewaschen, in den fibrotischen Bereichen jedoch weiterhin vorhanden. Gadolinium reduziert die T1- Zeit, welche als Unterscheidungskriterium zwischen verschiedenen Geweben herangezogen werden kann. Man sagt daher, LGE-Bilder seien T1-gewichtet. Die Stärke des Late Gadolinium Enhancements liegt also darin, fokale und ausgeprägte Unterschiede bezüglich des Extrazellulärraums im Myokard abzubilden. Die Pulssequenzen sind so optimiert, dass der Kontrast zwischen gesundem und nekrotisch/fibrotischem Myokard maximiert wird. Dazu wird das Signal von gesundem Myokard durch eine entsprechende Wahl der Inversionszeit genullt und erscheint dadurch im Bild dunkel. Am besten gelingt dies, wenn es sich um fokale Prozesse handelt, wie sie zum Beispiel bei infarziertem Myokardgewebe zu finden sind (Abb. 1). Erkennung von Entzündung Entzündung Entzündung Entzündung und (diffuse) Fibrose fokale Fibrose Entzündung und Fibrose (b) Abb. 1 Nachweis von subendokardialem Late Gadolinium Enhancement (hell, s. Pfeile) anteroseptal bis nach lateral in der kurzen Herzachse (a) und im Dreikammerblick (b) als Folge eines ausgedehnten Vorderwandinfarktes. Gesundes Myokard erscheint dunkel (= genullt). T1-Mapping rascher Eindruck über das Ausmaß der Fibrosierung Wie bereits im Abschnitt Entzündung beschrieben, erfolgt das native T1-Mapping durch die Akquirierung multipler Inversions-Erholungs-Bilder mit wachsenden Inversionszeiten, um die T1-Erholungskurve (longitudinale Relaxation) zu berechnen [10]. Nachteil ist wie bereits erwähnt, dass hier sowohl der Intra- als auch der Extrazellularraum zusammen gemessen werden. Das T1-Mapping nach Gabe gadoliniumhaltigen Kontrastmittels erlaubt es, die Größe des Extrazellulärraums zu bestimmen, indem das Myokard in seine zellulären (dominiert durch die Myozytenmasse) und interstitiellen Bestandteile (extrazelluläre Matrix im Interstitium) dichotomisiert wird, aus denen sich jeweilige Volumenfraktionen ergeben. Wenn die T1-Werte sowohl nativ als auch nach der Kontrastmittelgabe im Blut und im Myokard gemessen werden, lässt sich ein Koeffizient berechnen, der nach der Korrektur durch den gemessenen Hämatokritwert das myokardiale Extrazellulärvolumen widerspiegelt. Veränderungen in diesen Kompartimenten treten bei verschiedenen physiologischen und pathophysiologischen biologischen Prozessen auf. In Abwesenheit von Ödem oder Amyloid ist die Ausdehnung des myokardialen Kollagenvolumens hauptverantwortlich für die Expansion der extrazellulären Matrix. Nach der Kontrastmittelgabe nimmt der T1-Wert ab [11]. Biopsiestudien zeigen, dass das Ausmaß der nach einer Kontrastmittelgabe mittels T1-Mapping bestimmten Fibrose gut mit aus Biopsieproben bestimmten Werten übereinstimmt [12]. Vorteile der Methode liegen darin, dass es sich um eine schnelle, einfach anwendbare Technik handelt und die farbigen Maps einen raschen Eindruck des Fibrosegehalts vermitteln. Eine große multizentrische Studie konnte zeigen, dass es mit diesem Verfahren möglich ist, die bekannte altersabhängige Zunahme der diffusen Fibrosierung normalen Myokards nichtinvasiv zu verifizieren [13]. Allerdings haben sowohl die Methode des nativen T1-Mappings als auch das T1-Mapping nach einer Kontrastmittelgabe zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch Limitationen: Die verwendeten Pulssequenzen variieren zwischen den Herstellern und sind nicht ubiquitär verfügbar. Zudem hängen die T1-Werte von der Feldstärke ab und unterscheiden sich demnach zwischen 1,5- und 3-Tesla-Geräten. Dementsprechend gibt es unterschiedliche Referenzwerte, welche die Untersuchungen nicht zwingend miteinander vergleichbar machen, und die Reproduzierbarkeit der Daten ist erschwert. Das T1-Mapping nach Kon trastmittelgabe hängt darüber hinaus von der individuellen Gadolinium-Clearance-Rate, den Zeitpunkten der Messungen, der verabreichten Kontrastmittelmenge und dem Hämatokrit des Patienten ab. All diese genannten Faktoren können die T1-Werte nach der Kontrastmittelgabe signifikant beeinflussen und unterschiedliche T1-Werte bedingen, was die Interpretation der Bilder erschwert. 39

4 Tab. 2 Sensitivität, Spezifität und Genauigkeit unterschiedlicher CMR-Techniken bei der Diagnostik einer akuten Myokarditis. modifiziert nach [17] Methode Sensitivität (%) Spezifität (%) Genauigkeit (%) Early Gadolinium Enhancement (EGE) T2-gewichtet Late Gadolinium Enhancement (LGE) Kardiale Bildgebung Manche Zentren verwenden absolute T1-Werte, andere wiederum bestimmen Koeffizienten zur Beurteilung des Extrazellulärvolumens. Hier gilt es, einen standardisierten Ablauf und vor allem eine standardisierte Datenanalyse zu implementieren, bevor diese Technik breit in die klinische Routine eingehen kann. Als ersten Ansatz haben die europäischen und die US-amerikanischen Fachgesellschaften kürzlich ein Konsensusdokument publiziert [10]. Die momentan verfügbaren CMR- Techniken zur Erkennung myokardialer Entzündungen und Fibrosen sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Entzündliche Herzerkrankungen Myokarditis: Verschiedene CMR- Techniken mit unterschiedlicher diagnostischer Qualität In den ersten Tagen einer viralen Myokarditis findet eine direkte Verletzung der Myozyten statt. Dabei bilden sich Ödeme, Nekrosen und gegebenenfalls eine regionale oder globale Kontraktionsstörung. Abhängig vom Ausmaß und von der Persistenz des Virusbefalls, dem Ablauf autoimmunologischer Prozesse sowie der Größe der Nekrose kann es zu einem blanden Verlauf mit völliger Gesundung innerhalb kurzer Zeit oder einem prolongierten bis chronischen Verlauf kommen. Es ist bekannt, dass Patienten mit Myokarditis eine erhöhte Inzidenz des plötzlichen Herztodes aufweisen. Ferner kann sich bei einem Teil der Patienten im Verlauf eine nichtischämische Kardiomyopathie (dilatative Kardiomyopathie) ausbilden. Zur Diagnose einer Myokarditis bietet die kardiale Magnetresonanztomografie 3 seit Jahren eingesetzte Techniken zur Darstellung des Myokards: den Ödemnachweis mittels T2- Sequenzen, Abb. 2 Ein 25-jähriger Patient mit bronchopulmonalem Infekt: Im EKG zeigten sich erhöhte ST-Abgänge V2 V6, laborchemisch deutlich erhöhte Herzenzyme. Im LGE (obere Reihe) sind fleckige, von epikardial ausgehende Kontrastmittelanreicherung (hell, s. Pfeile) ohne Beteiligung der subendokardialen Schichten zu sehen ein Befund typisch für Myokarditis. Die korrespondierenden T2-Sequenzen sind in der unteren Reihe abgebildet: Die signalreichen Areale, die verlängerten T2-Werten entsprechen, zeigen eine gewisse Übereinstimmung zu den LGE-Sequenzen in der oberen Reihe (s. Pfeile), lassen sich aber insgesamt deutlich schlechter abgrenzen als in den LGE-Bildern. Darstellung in der kurzen Herzachse (SAX), im Vierkammerblick (4CV) sowie im Zweikammerblick (2CV). die Darstellung der Hyperämie mittels Early Gadolinium Enhancement (EGE) und die Darstellung einer Nekrose bzw. Narbe durch das Late Gadolinium Enhancement (LGE) (Abb. 2) beschäftigte sich eine Expertengruppe mit der Frage, wie man diese verschiedenen Verfahren zur optimierten Diagnosestellung einer Myokarditis kombinieren könnte. Diese Lake-Louise-Konsensus-Kriterien [14] postulieren, dass 2 der genannten 3 Kriterien positiv sein sollten, um eine myokardiale Entzündung zu diagnostizieren. Limitierend für die klinische Anwendung dieser Kriterien ist aber immer noch, dass die T2-Darstellung und das Early Gadolinium Enhancement oft keine diagnostisch verwertbaren Bilder liefern. Mit der alleinigen LGE-Darstellung wiederum ist es nicht möglich, eine akute, frische oder eine chronisch-aktive Entzündung von einer chronischen abgelaufenen und nicht mehr entzündlich-aktiven Schädigung zu differenzieren. Zur Unterscheidung von Narben, die durch einen frischen oder chronisch-persistierenden entzündlichen Prozess verursacht wurden, und chronisch vorhandenen Narben ohne weitere entzündliche Aktivität muss bei ausschließlichem Einsatz der LGE-Sequenz die jeweilige Klinik des Patienten mit all ihren Unwägbarkeiten herangezogen werden. Daher ist die Myokardbiopsie in einigen Fällen unverzichtbar, wenn sich aus der Kennt 40

5 (a) (b) (c) ten LGE-positiv waren. Demnach scheinen sich die Techniken des Late Gadolinium Enhancements (Fibrose) und des T2-Mappings (Entzündung) ergänzen zu können, um eine kardiale Sarkoidose zu diagnostizieren. Eine weitere Möglichkeit, eine Inflammation oder Narbe darzustellen, ist die Methode des PET- MRTs (s. u.). (d) (e) Abb. 3 Schematische Darstellung typischer LGE-Muster: (a) subendokardiales LGE im Versorgungsgebiet einer Koronararterie, nicht transmuraler Myokardinfarkt; (b) transmuraler Myokardinfarkt; (c) septales intramurales streifiges LGE, passend zu einer dilatativen Kardiomyopathie oder einer Myokarditis; (d) intramurales fleckiges LGE, typischerweise im Bereich der RV-Insertionen und hypertrophierten Anteilen des Septums, typisch für eine hypertrophe Kardiomyopathie; (e) epikardiales LGE, typisch für eine Myokarditis (seltener auch Sarkoidose); (f) diffuses subendokardial betontes LGE im gesamten linken Ventrikel, typisch für Amyloidose. aus [23] nis, ob eine entzündliche Aktivität weiter vorhanden ist, therapeutische oder prog nostische Konsequenzen ergeben [15]. Prognostische Daten zeigten, dass ein vorhandenes LGE bei Patienten mit Myokarditis der stärkste unabhängige Prädiktor der Mortalität ist [16]. Einen Überblick über die diagnostische Qualität der CMR- Techniken für die Myokarditis-Diagnostik vermittelt Tabelle 2. Seit Kurzem wird auch das native T1-Mapping zur Diagnostik der Myokarditis verwendet. Erste Ergebnisse bei Patienten mit klinisch vermuteter akuter Myokarditis legen nahe, dass dieses Verfahren den T2-gewichteten Sequenzen (ob mit oder ohne Hinzunahme von LGE) diagnostisch überlegen ist [6]. Insbesondere bei Patienten, bei denen die Ödembildung als Ausdruck der myokardialen Entzündung ganz im Vordergrund steht und keine wesentliche Nekrose vorliegt, könnte das T1-Mapping die Sensitivität des CMR verbessern. Ein alleiniges T1-Mapping zeigte mit 90 % eine höhere Sensitivität als das LGE (74 %), die diagnostische Performance des LGE erhöht sich allerdings durch eine Kombination von LGE mit nativem T1-Mapping nicht. (f) Wichtig zu erwähnen ist, dass alle pathophysiologischen Prozesse, die bei einer akuten Myokarditis auftreten können (Ödem, Entzündung und Nekrose der Myozyten), die T1-Werte verlängern können. Zumindest bei Patienten, bei denen aufgrund einer Kontraindikation gegen Gadolinium, fehlendem venösen Zugang oder weil der Patient eine längere Untersuchungsdauer nicht toleriert, keine LGE-Sequenzen gewonnen werden können, könnte das T1-Mapping eine hilfreiche Alternative sein. Myokardiale Sarkoidose: Kombination von LGE und T2-Mapping als Erfolgskonzept? Postuliert man, dass bei der kardialen Sarkoidose die Entzündung der Fibrose vorausgeht, erscheint es sinnvoll, die Diagnose im potenziell noch reversiblen Entzündungsstadium zu stellen. Hierzu liegen jedoch nur sehr wenige Daten vor. Eine Arbeit [18] konnte zeigen, dass Patienten mit histologisch gesicherter Sarkoidose im T2-Mapping signifikant höhere T2-Werte aufwiesen als Patienten einer gesunden Kontrollgruppe. 11 von 27 (41 %) der LGE-negativen Patienten wiesen erhöhte T2 Werte auf, während 7 von 23 Patienten mit normalen T2-Wer Systemischer Lupus erythematodes T1-Werte als bester Unterscheidungsparameter? Die systemische Entzündung steht bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) in Zusammenhang mit einer myokardialen Dysfunktion und einer Herzinsuffizienz. Eine myokardiale Beteiligung frühzeitig feststellen zu können, könnte dazu beitragen, das Therapiemanagement bei diesen Patienten anzupassen. Eine Studie konnte zeigen, dass bei SLE-Patienten die nativen T1- Werte im Vergleich zu einer Kontrollgruppe signifikant verlängert waren und den besten CMR-Unterscheidungsparameter darstellten [19]. Eine ältere Studie verwendete einen multimodalen Ansatz mit T2- gewichteten Sequenzen sowie dem Early und Late Gadolinium Enhancement. Hierbei waren die relative T2- Ratio und die EGE-Ratio (Ratio = im Verhältnis zum Wert des Skelettmuskels) bei Patienten mit aktivem systemischem Lupus erythematodes signifikant erhöht [20]. Typisch für ein Churg-Strauss- Syndrom ist ein ausgeprägtes subendokardiales LGE Das Churg-Strauss-Syndrom (CSS) ist eine nekrotisierende Vaskulitis der kleinen Gefäße, die auch das Herz befallen kann. Manifestationsformen sind die (Peri-)Myokarditis, Myokardinfarkte und Klappenvitien (Mitralinsuffizienz). Typischerweise zeigt sich ein deutlich ausgeprägtes, subendokardiales Late Gadolinium Enhancement, das mehrere Koronarversorgungsgebiete umfasst. Als Ursache gilt eine entzündlich bedingte Zerstörung der koronaren Kapillaren [21]. Eine hohe kardiale Beteiligung konnte in mehreren Post-mortem- 41

6 Untersuchungen nachgewiesen werden. Größere CMR-Studien, welche vor allem den Aspekt der Entzündung nachweisen, stehen allerdings noch aus. (a) (b) Kardiale Bildgebung Fibrose bei nichtischämischen Myokarderkrankungen Eine Fibrose tritt bei vielen myokardialen Erkrankungen fokal oder diffus verteilt auf. Der Einsatz der kardialen Magnetresonanztomografie zur Diagnostik ischämischer Myokardnarben ist heute allgemein akzeptiert, und die Methode wird häufig in der Infarkt- und Vitalitätsdiagnostik eingesetzt [22]. Bei nichtischämischen Myokarderkrankungen werden solche Myokardfibrosen häufig nicht diagnostiziert, obwohl sie bei vielen Erkrankungen prognostische Bedeutung besitzen. Denn die Fibrose ist nicht nur ein Substrat für Herzrhythmusstörungen, sie ist auch mit einer dias tolischen und systolischen Dysfunktion assoziiert. Folglich bestehen erhöhte Risiken für das Auftreten eines plötzlichen Herztodes oder einer Herzinsuffizienz. Mithilfe des Late Gadolinium Enhancements lassen sich fokale Fibrosen auch bei nichtischämischen Myokarderkrankungen äußerst zuverlässig nachweisen. Im Gegensatz zu ischämischen Herzmuskelschäden ist bei nichtischämischen Kardiomyopathien die subendokardiale Region gewöhnlich nicht betroffen. Typischerweise liegen die fibrotischen Regionen mit LGE subepikardial oder mittventrikulär und zeigen keine Korrelation zu einem bestimmtem Versorgungsgebiet einer Koronararterie. Eine Ausnahme ist jedoch die kardiale Amyloidose, bei der ein diffuses, subendokardiales Late Gadolinium Enhancement im gesamten linken Ventrikel auftritt, was auf die Ausdehnung des Extrazellulärraums durch die Amyloidablagerungen zurückzuführen ist. Das LGE-Verteilungsmuster lässt Rückschlüsse auf die Krankheitsursache zu (Abb. 3). Dennoch bleibt eine diagnostische Unschärfe, sodass auf eine Endomyokardbiopsie nicht immer verzichtet werden kann. Nachteil der ausschließlichen LGE-Bildgebung (c) Abb. 4 Fokale und diffuse Fibrose. Im LGE-Bild des Patienten mit koronarer Herzerkrankung (a) zeigt sich inferolateral eine fokale Kontrastmittelanreicherung (weiße Pfeile) als Zeichen einer subendokardialen ischämischen Narbe. Dieses Gebiet vermehrter Signalanreicherung korrespondiert zu der in (c) dargestellten fokalen Fibrose ohne erhaltene gesunde Myokardzellen (schwarze Pfeile) in mit Hämatotoxylin-Eosin (HE) gefärbtem Myokard. Im LGE-Bild eines Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie findet sich dagegen keine fokale Kontrastmittelanreicherung; vielmehr besteht eine diffuse interstitielle Fibrose (d; schwarze Pfeile), welche sich durch das LGE nicht abbilden ließ. nach [8]. Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von Elsevier ist, dass diffuse Fibroseprozesse nicht erkannt werden. Durch das T1-Mapping (mit oder ohne Kontrastmittelgabe) erschließen sich neue Möglichkeiten zur Diagnose diffuser Fibroseprozesse. Dilatative Kardiomyopathie mit fokaler oder auch diffuser interstitieller Fibrose Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist nach der koronaren Herzerkrankung die zweithäufigste Ursache einer Herzinsuffizienz und ist mit einer erhöhten Mortalität (plötzlicher Herztod) der Betroffenen assoziiert. Eine Risikostratifizierung hat für die Behandlung dieser Patienten also eine große Bedeutung. Etwa ein Drittel der DCM-Patienten [24] weist ein intramurales LGE als Zeichen der fokalen Fibrose (d) im Septum auf, was mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist. Häufig findet sich bei dieser Erkrankung auch eine diffuse interstitielle Fibrose [25], sie kann über ein T1- Mapping erkannt werden (Abb. 4). Im nativen T1-Mapping sind die myokardialen T1-Werte signifikant länger als bei Gesunden. Ferner besteht eine inverse Korrelation zwischen linksventrikulärer Ejektionsfraktion und den nativen T1-Werten [26]. Ob diese verlängerten T1-Werte mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind, lässt sich anhand der aktuellen Datenlage noch nicht beantworten. Hypertrophe Kardiomyopathie CMR als Instrument zur Risikostratifizierung Die Prävalenz der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) in der Bevöl 42

7 (a) (b) (c) Abb. 5 Bilder eines Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie zeigen größere Regionen eines Late Gadolinium Enhancements in den hypertrophierten Bereichen septal (Pfeile). Darstellung in der kurzen Achse (a); Kammerblick rechts (b); 4-Kammerblick (c). LV = linker Ventrikel, RV = rechter Ventrikel, Ao = Aorta T1-Werte (ms) LGE normale Kontrolle moderate Aortenstenose schwere Aortenstenose Abb. 6a In der oberen Reihe sind native T1-Maps in einem Kurz-Achsenschnitt von einem gesunden Patienten (links) sowie von Patienten mit moderater (Mitte) und schwerer Aortenklappenstenose (rechts) dargestellt, in der unteren Reihe die korrespondierenden LGE-Aufnahmen. Je mehr Fibrose besteht, desto höher ist der T1-Wert: T1 = 944 ms beim Gesunden, T1 = 951 ms beim Patient mit moderater Aortenklappenstenose und T1 = 1020 ms bei dem Patienten mit schwerer Aortenklappenstenose. Insbesondere bei dem Patienten mit moderater Aortenklappenstenose (Mitte) wird deutlich, dass eine diffuse Fibrose mittels LGE nicht ausreichend erfasst werden kann. nach [30]. Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von BMJ Publishing Group Ltd. kerung beträgt 1:500 und ist die häufigste Ursache des plötzlichen Herztodes bei jüngeren Menschen (inklusive Leistungssportlern). Die kardiale Magnetresonanztomografie kann bei diesen oftmals asymptomatischen Patienten ein wirksames Instrument zur Risikostratifizierung sein. So sind fokale Fibroseareale, wie sie mithilfe des Late Gadolinium Enhancements dargestellt werden können, vor allem in den hypertrophierten Regionen zu finden (Abb. 5). Ist ein LGE vorhanden, ist dies mit einer erhöhten Prävalenz an Herzrhythmusstörungen sowie einer erhöhten Gesamtmortalität assoziiert. In den aktuellen Leitlinien der American College of Cardiology Foundation (ACCF) bzw. der American Heart Association (AHA) [27] wird die CMR sowohl zur Diagnostik der hypertrophen Kardiomyopathie als auch das LGE als potenzieller Prädiktor für den plötzlichen Herztod erwähnt. Neben dem Late Gadolinium Enhancement spielt auch das T1- Mapping eine immer wichtigere Rolle zur Diagnostik und Verlaufskontrolle von HCM-Patienten. So sind Studienergebnissen zufolge bei HCM-Patienten die nativen T1- Werte signifikant länger, die nach Kontrastmittelgabe erhaltenen T1- Werte signifikant kürzer und das berechnete Extrazellulärvolumen signifikant größer als in einer gesunden Kontrollgruppe [26]. Ferner zeigte sich eine Korrelation von nativen T1-Werten und der linksventrikulären Masse. Prognostische Daten hinsichtlich dieser Messwerte liegen noch nicht vor. Sarkoidose: Fokale Narben in der LGE-CMR als Indikator für schlechte Prognose Die Sarkoidose kann sich als Systemerkrankung neben anderen Organmanifestationen auch am Herzen oder isoliert am Herzen manifestieren. Eine solche kardiale Beteiligung kann sich in Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz und plötzlichem Herztod manifestieren und ist trotz immunsuppressiver Behandlung bei Sarkoidosepatienten die häufigste Todesursache. Fokale Narben in der LGE-CMR sind der beste unabhängige Prädiktor von potenziell letalen Ereignissen [28]. Daten zur Erkennung zusätzlicher diffuser Fibroseareale mittels T1- Mapping exis tieren noch nicht. Aortenklappenstenose Die Hämodynamik alleine kann die Symptome und die Prognose der hochgradigen Aortenklappenstenose nicht vollständig erklären. Autopsieergebnissen zufolge weist der hypertrophierte linke Ventrikel häufig eine diffuse Fibrose auf, welche zu der oft vorhandenen diastolischen Dysfunktion und damit zur diastolischen Herzinsuffizienz führen kann. In den hypertrophierten Regionen nimmt die Durchblutung ab und die systolische Wandspannung zu. Diese beiden Prozesse finden zunächst vornehmlich in den subendokardialen Schichten statt. Dort führen sie initial zu einer interstitiellen diffusen und später in manchen Fällen auch zu einer fokalen Fibrose. Weidemann et al. untersuchten Patienten mit einer hochgradigen Aor 43

8 Kardiale Bildgebung tenklappenstenose vor einem Klappenersatz und 9 Monate postoperativ mittels CMR. Hierbei hatten Patienten, die eine schwere Fibrose im LGE aufwiesen (ca. 35 % der Patienten), die schlechteste Prognose: Alle Todesfälle stammten aus dieser Gruppe. Die Fibrose war im Followup-LGE-CMR weiterhin vorhanden. Auch nach dem Klappenersatz war bei diesen Patienten keine klinische Besserung zu sehen [2]. Die kardiale Magnetresonanztomografie kann auch die bei einer Aortenklappenstenose regelhaft anzutreffende diffuse Fibrose nachweisen. Beim nativem T1-Mapping sind die T1-Werte mit dem histologischen Fibrosegrad korreliert [30]. Im Vergleich zu Gesunden sind die nativen T1-Werte sowohl bei symptomatischen als auch bei asymptomatischen Patienten mit einer Aortenklappenstenose verlängert. Die höchsten T1-Werte finden sich in der Gruppe der symptomatischen hochgradigen Aortenklappenstenosen (Abb. 6a und b). Prospektive, randomisierte Studien müssen nun zeigen, ob anhand eines seriellen T1-Mappings gegebenenfalls der Abb. 6b Histologische Schnitte nach Anfärbung mit Sirius-Rot von Patienten mit Aortenklappenstenose: Die schwarzen Pfeile zeigen die Fibrose. (a) Patient mit geringer Fibrose (Kollagen-Volumen-Fraktion von 8 %, T1 von 952 ms). (b) Patient mit schweren fibrotischen Veränderungen und somit größerer Kollagen-Volumen-Fraktion (27 %) und einem verlängerten T1 (1063 ms). nach [30]. Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von BMJ Publishing Group Ltd. optimale Zeitpunkt eines Klappenersatzes bestimmt werden kann. PET-MRT: Inflammation und Narbe Basierend auf einer Hochregulation von Glukosetransportern in aktiven Entzündungszellen erlaubt die Positronenemissionstomografie mit Fluordesoxyglukose (FDG-PET) einen direkten Nachweis metabolisch aktiver Zellen. Die schlechte räumliche Auflösung kann eine Kombination des Verfahrens mit einer kardialen Mag netresonanztomografie kompensieren. Somit lassen sich entzündliche Veränderungen und Fibrosen mit hoher Sensitivität erfassen (Abb. 7) [31]. Nachteile des PET sind eine gewisse Strahlenbelas Abb. 7 PET/MRT zur Darstellung von Entzündung und Fibrose bei einem Patienten mit kardialer Sarkoidose. In der oberen Reihe ist die T2-gewichtete Sequenz in benachbarten Kurz-Achsen-Schnitten dargestellt, in der mittleren Reihe finden sich die korrespondierenden LGE-Bilder (hell = Fibrose, Pfeile), in der unteren Reihe wurden die PET- Bilder ( 18 F-Fluor-Deoxyglukose) mit den LGE-Bildern fusioniert. Die PET-Bilder zeigen einen vermehrten Uptake vornehmlich in den Randbereichen des LGE. Vergleicht man die oberste mit der untersten Reihe so fällt auf, dass die T2- gewichteten Bilder (zumindest visuell) keine Korrelation zu den Regionen mit vermehrtem Uptake zeigen. Die Reihe ganz rechts zeigt einen größeren Bildausschnitt. Es sind Lymphknoten im Bereich der Milz zu erkennen, welche eine Signalanreicherung sowohl in den LGE-Sequenzen als auch eine vermehrte Inflammation in den fusionierten PET- Sequenzen erkennen lassen. nach [31]. Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von Wolters Kluwer Health 44

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