Der Onkologe. Elektronischer Sonderdruck für D. Schadendorf. Medikamentöse Systemtherapie des Melanoms. Ein Service von Springer Medizin

Transkript

1 Der Onkologe Organ der Deutschen Krebsgesellschaft e.v. Elektronischer Sonderdruck für D. Schadendorf Ein Service von Springer Medizin Onkologe : DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 D. Schadendorf H. Bernhard Medikamentöse Systemtherapie des Melanoms Diese PDF-Datei darf ausschließlich für nicht kommerzielle Zwecke verwendet werden und ist nicht für die Einstellung in Repositorien vorgesehen hierzu zählen auch soziale und wissen schaftliche Netzwerke und Austauschplattformen.

2 Leitthema Onkologe : DOI /s Online publiziert: 23. Mai 2014 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 D. Schadendorf 1 H. Bernhard 2 1 Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen 2 Medizinische Klinik 5, Darmstadt Medikamentöse Systemtherapie des Melanoms Das metastasierte Melanom gilt als ein äußerst therapieresistenter Tumor. Die aktuellen Entwicklungen sowohl in der Immuntherapie als auch in der zielgerichteten Therapie zeigen jedoch rasante Fortschritte und vielversprechende Ergebnissen. Mit dem Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab konnte 2011 erstmalig eine Substanz in den USA und Europa zugelassen werden, die zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens führen kann, ohne dass jedoch ein spektakuläres Ansprechen des Tumors zu verzeichnen wäre. Derzeit profitieren augenscheinlich nur etwa 20% der Patienten langfristig. Weitere Zulassungen erfolgten für die spezifischen BRAF- Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib, die bei Patienten mit BRAF- V600-Mutation einen signifikanten Einfluss auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben zeigen konnte. Trotz dieser ersten Neuzulassungen sind weitere vielversprechende Therapieansätze derzeit in Entwicklung. Ausgangssituation 568 Der Onkologe Noch vor wenigen Jahren stellte die systemische Chemotherapie den Standard in der Therapie des metastasierten Melanoms dar. Während zur Jahrtausendwende klar war, dass eine Polychemotherapie des Melanoms v. a. die Toxizität erhöhte, aber im Vergleich zur Referenztherapie, dem Alkylanz Dacarbazin (DTIC), keine Verbesserung des Gesamtüberlebens erzielte [1, 2], wurde während der letzten 15 Jahre in der Erstlinientherapie des Melanoms im Stadium IV eine Monotherapie mit DTIC als Standard angewandt. Diese Zeit neigt sich zunehmend ihrem Ende.» Auch durch die neuen Medikamente wird noch keine verlässliche Heilung erreicht Allerdings wird auch durch die neuen Medikamente noch keine verlässliche Heilung erreicht, sodass die Chemotherapie als Zweit-, Dritt- oder Viertlinientherapie ihre Stellung (vorerst) behalten wird. Eine systemische adjuvante Chemotherapie ist auch in Hochrisikokonstellationen außerhalb von Studien nicht empfohlen [3, 4]. Zielgerichtete Therapie im Stadium IV des malignen Melanoms Der Tumor Melanom wird zunehmend als eine heterogene Gruppe von unterschiedlichen Melanomerkrankungen betrachtet, da sich verschiedene Mutationsfrequenzen von c-kit-, NRAS- und BRAF-Genen in Melanomen auf chronisch sonnenexponierter Haut von solchen auf nichtchronisch sonnenexponierter Haut und von akralen sowie Schleimhautmelanomen unterscheiden. Diese Erkenntnisse auf molekularpathologischer Ebene bezüglich unterschiedlich mutierter Signaltransduktionsmoleküle haben zu der Entwicklung zielgerichteter Substanzen geführt, die die Melanomtherapie individualisieren und die Aussicht auf eine bessere Versorgungssituation aufzeigen. Kinaseinhibitoren ( small molecules ) Als mögliche und relativ einfach zu inhibierende Zielmoleküle werden die Kinasen des MAPK-Signalwegs (Mitogen-activated-protein-kinase-Signalweg) betrachtet (. Abb. 1), welche für das Überleben und das Wachstum von Tumorzellen mitverantwortlich sind. Die Serin-Threonin- Kinase BRAF ist ein wichtiger Bestandteil des RAS-RAF-Signalwegs, der am normalen Wachstum und Überleben der Zellen beteiligt ist. Aktivierende Mutationen des BRAF-Gens führen dazu, dass dieser Signalweg überaktiviert wird, was zu exzessivem Zellwachstum und Krebs führen kann. Mutationsanalysen am Tumorgewebe erlauben die Bestimmung der vorliegenden Mutationen und damit die gezielte Auswahl von definierten Patientengruppen, die am ehesten von dem entsprechenden Inhibitor profitieren. Mutationen von BRAF sind mit ca. 40% die häufigsten Mutationen bei Melanompatienten (V600E: 66 75%, V600K: 19 30%, weitere Mutationen 4 6%), und man schätzt, dass etwa 8% aller soliden Tumoren BRAF-V600-Mutationen enthalten. Eine signifikante Assoziation für das Vorliegen von BRAF-Mutationen besteht bei superfiziell spreitenden und nodulären Melanomen, dem Vorliegen von Mitosen, bei singulären oder okkulten Melanomen, einer Lokalisation am

3

4 Leitthema Selektive: Vemurafenib Dabrafenib LGX818 Nicht-selektive: Sorafenib RAF265 Selumetinib Trametinib cmek162 Pimasertib RAS BRAF MEK 1/2 ERK 1/2 Zellproliferation Abb. 1 8 Mitogen-activated-protein-kinase- Signalweg (MAP-Kinase-Signalweg) und Inhibitoren (selektive und nichtselektive) Rumpf und bei jüngerem Alter zur Zeit der Erstdiagnose ( 50 Jahre). Die Ergebnisse aktueller Arbeiten lassen vermuten, dass Melanome mit BRAF-V600E-Mutation aggressiver sind und ein geringes Ansprechen auf Chemotherapie zeigen. NRAS-Mutationen liegen bei bis zu 20% der Melanompatienten vor. Vemurafenib (Zelboraf ) ist der erste von der Food and Drug Administration und European Medicines Agency zugelassene orale BRAF-Inhibitor. Vemurafenib wies in der Zulassungsstudie BRIM-3 bei therapienaiven Patienten ohne Hirnmetastasen mit nachgewiesener V600E- Mutation im Vergleich mit einer DTIC- Monotherapie ein um 3,9 Monate verbessertes medianes Gesamtüberleben (OS) auf. Die Ansprechraten für Vemurafenib waren signifikant besser (48,4% partielle Remission, 0,9% komplette Remission) als für DTIC (5,5% partielle Remission, 0% komplette Remission) [5]. Ein Update der BRIM-3-Studiendaten auf dem ASCO 2012 zeigte für den Vemurafenib-Arm eine Ansprechrate von 57%, (5,6% komplette Remission, 51,3% partielle Remission). Insbesondere auch Patienten mit erhöhter LDH oder einem Stadium M1c profitierten von Vemurafenib. Dabrafenib (Tafinlar ) konnte als 2. oraler BRAF-Inhibitor in einer Phase-III-Studie (BREAK 3) bei therapienaiven Patienten mit nachgewiesener BRAF- V600E-Mutation seine klinische Effektivität nachweisen. Der mediane Vorteil hinsichtlich progressionsfreiem Überleben (PFS) von mit Dabrafenib behandelten Patienten im Vergleich zu Dacarbazin betrug 4,2 Monate (PFS Dabrafenib 6,9 Monate vs. PFS Dacarbazin 2,7 Monate, HR 0,37; p<0,0001) bei einer Ansprechrate von 53% (davon 3% komplette Remissionen, Stabilisierungsrate 40%) im Vergleich zum DTIC-Kontrollarm (Ansprechrate: 19% bzw. Stabilisierungsrate: 30%) [6]. Im Gegensatz zu Vemurafenib handelt es sich um einen BRAF-Inhibitor, der reversibel mit ATP kompetitiv um die Bindungsstelle konkurriert. Für Dabrafenib konnte zusätzlich in einer Phase-II-Studie (BREAK MB) eine intrakranielle Wirksamkeit demonstriert werden [7]. Bedingt durch den Wirkmechanismus beider BRAF-Inhibitoren ist nicht zu erwarten, dass sich durch die Gabe der anderen Substanz eine Resistenz entwickelt. MEK (Isoformen MEK1/MEK2) ist eine in der MAPK-Signalkette unterhalb von RAS-RAF gelegene Kinase und wird durch Mutationen der MEK-Kinase, einer Kinase oberhalb in der Signalkette oder durch autokrine Wachstumsfaktoren als eine der zentralen Schaltstellen aktiviert und bietet somit ein weiteres attraktives Ziel in der Melanomtherapie. Für Trametinib konnte als erster oraler MEK-Inhibitor (inhibiert selektiv MEK1 und MEK2), im Vergleich mit Chemotherapie (Dacarbazin oder Paclitaxel) ein statistisch signifikant verbessertes PFS und OS bei Patienten mit einer BRAF- V600E oder BRAF-V600K-Mutation gezeigt werden [8]. In der kontrollierten Phase-III-Studie (METRIC) mit 322 Patienten war das mediane PFS um 3,3 Monate verbessert (HR Trametinib-Gruppe 0,45, 95%-CI 0,33 0,63; p<0,001). Das Gesamtüberleben lag nach 6 Monaten im Trametinib-Arm bei 81% gegenüber 67% im Chemotherapie-Arm (HR 0,54, 95%- CI 0,32 0,92; p=0,01) [8]. Das mediane Überleben der mit Trametinib behandelten Patienten betrug mehr als 16 Monate. Neben Trametinib werden derzeit weitere MEK-Inhibitoren untersucht. Erwähnenswert ist insbesondere MEK162, welches in einer offenen Phase-II-Studie bei Patienten mit einer vorliegenden BRAFoder einer NRAS-Mutation in unterschiedlicher Dosierung (45 oder 60 mg 2-mal tgl.) eingesetzt wurde. Daten einer Zwischenauswertung zeigten vergleichbare Ansprechraten bezüglich kompletten und partiellen Remissionen von 21% vs. 23% für NRAS- und BRAF-mutierte Patienten. Eine Stabilisierung konnte bei 46% der Patienten mit NRAS-Mutation und bei 37% der Patienten mit BRAF- Mutation nachgewiesen werden [9]. Erstmals scheint auch für Patienten, die eine NRAS-Mutation aufweisen, ein neuer Therapieansatz möglich, der zurzeit im Rahmen einer Zulassungsstudie global getestet wird. Die Tyrosinkinase c-kit reguliert Proliferationsprozesse der Zellen und ist in Melanomzellen üblicherweise inaktiv. c- Kit-Mutationen wurden je nach Studie bei 0 27% der mukosalen, bei 9 23% der akralen Melanome und bei 0 16,7% der Melanome auf chronisch sonnenexponierter Haut gefunden. Nicht alle Mutationslokalisationen weisen eine gleich hohe Sensitivität für eine c-kit-inhibitor-therapie auf. Dennoch führten die positiven Ergebnisse unterschiedlicher Fallberichte mit signifikantem und lang anhaltendem Ansprechen auf Imatinib und andere c-kit-inhibitoren bei Patienten mit mutiertem/aktiviertem c-kit zu der Eröffnung mehrerer Phase-II-Studien, in denen c-kit-inhibitoren wie Imatinib und Nilotinib getestet werden. Im Rahmen der Studien zeigte sich, dass nur 5 7% der Melanome eine therapeutisch relevante Mutation im Schleimhaut- und Akralbereich aufwies. Entsprechend gering ist die Subgruppe von Patienten, die von einer c-kit-inhibitor-therapie potenziell profitieren kann. Nebenwirkungsprofil Das Nebenwirkungsprofil von Dabrafenib und Vemurafenib unterscheidet die beiden BRAF-Inhibitoren. Insbesondere sind dies phototoxische Reaktionen (3% vs. 41%), Rash/Exantheme (0% vs. 41%), Arthralgien (16% vs. 56%), Übelkeit (10% vs. 38%) und Fatigue (17% vs. 46%), bei denen das Nebenwirkungsprofil von Dabrafenib vs. Vemurafenib vorteilhafter erscheint [5, 6]. Allerdings litten mit Dabrafenib behandelte im Gegensatz zu mit Vemurafenib behandelte Patienten häufiger 570 Der Onkologe

5

6 Zusammenfassung Abstract unter Kopfschmerz (17% vs. 0%), Fieber (15% vs. 0%) und palmoplantaren Hyperkeratosen (21% vs. 0%). Hämatopoetische Nebenwirkungen ebenso wie die Entstehung sekundärer Hauttumoren werden für beide Substanzen in gering unterschiedlicher Häufigkeit (in ca. 7 15% der Fälle) genannt. Bedingt durch den Wirkungsmechanismus führt die Therapie mit selektiven BRAF-Inhibitoren mit niedriger Inzidenz zur Entstehung von kutanen Plattenepithelkarzinomen und primären kutanen Melanomen [10, 11], die beide rechtzeitig diagnostiziert dann einfach exzidiert werden können, ohne die Therapie zu unterbrechen.» MEK-Inhibitoren unterscheiden sich in ihrem Nebenwirkungsspektrum deutlich von BRAF-Inhibitoren MEK-Inhibitoren unterscheiden sich durch ihre Klasseneffekte in ihrem Nebenwirkungsspektrum deutlich von BRAF- Inhibitoren. An Nebenwirkungen wurden insbesondere das Auftreten von papulopustulösen Exanthemen (57%) und akneiformer Dermatitis (19%), Diarrhö und periphere Ödeme (je 26%) dokumentiert. Weitere mögliche Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen (18%/13%), Alopezie (17%), Hypertonus (15%). Augenmerk muss auch auf die selteneren (4%), aber ernst zu nehmenden Augenprobleme wie Retinopathie und verschwommenes Sehen gerichtet werden, die als Klasseneffekt bei allen MEK-Inhibitoren zu beobachten sind und im Wesentlichen durch die Pharmakokinetik der MEK-Inhibitoren bedingt sind, die zu einem transitorischen Retinaödem führen. Im Gegensatz zu den BRAF-Inhibitoren wurden keine hyperkeratotischen Veränderungen, phototoxischen Reaktionen oder die Entstehung sekundärer Hauttumoren beobachtet [8, 9]. Resistenzen Schon in den ersten Studien fiel auf, dass einige Patienten eine primäre Resistenz gegenüber der Therapie mit selektiven BRAF-Inhibitoren zeigen, während andere Patienten erst nach initialem Thera- Onkologe : DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 D. Schadendorf H. Bernhard Medikamentöse Systemtherapie des Melanoms Zusammenfassung Hintergrund. Jährlich erleiden rund 3000 Melanompatienten eine Disseminierung ihrer Erkrankung. Über mehr als 3 Jahrzehnte waren die therapeutischen Fortschritte beim metastasierten Melanom äußerst moderat. Der Einsatz von zielgerichteten Therapeutika sowie von Immunonkologika hat diese Situation nachhaltig verändert und zu einer Reihe von neuartigen Behandlungsmöglichkeiten geführt. Ziel. Dieser Beitrag diskutiert die neuen Therapieoptionen einer Systemtherapie für Melanompatienten mit fortgeschrittener Metastasierung. Material und Methoden. Therapieempfehlungen unter Berücksichtigung der S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms der AWMF 2013 sowie aktueller Literatur (Pubmed und manuelle Recherche). Ergebnisse. Der CTLA-4-blockierende Antikörper, Ipilimumab, war das erste Medikament, das bei Patienten mit malignem Melanom im Stadium IV in einer prospektiv-randomisierten Studie einen Überlebensvorteil zeigte. Auch die Anwendung sowohl von selektiven BRAF- als auch MEK-Inhibitoren hat Pharmaceutical systemic therapy of melanoma Abstract Context. Around 3000 melanoma patients are diagnosed with metastatic disease each year in Germany. For more than three decades no substantial therapeutic progress in the treatment of advanced melanoma was made; however, the use of targeted agents and immune modulating antibodies has changed the perception of melanoma as treatment-resistant tumor. Objective. The aim of this article is to discuss the systemic treatment options for advanced metastatic melanoma. Material and methods. Treatment recommendations are given in consideration of the S3 guidelines on diagnosis, therapy and follow-up of melanoma published in 2013 and other recent publications (PubMed and manual search). Results. The CTLA-4 blocking antibody, Ipilimumab, was the first medication to demonstrate an overall survival benefit in a prospective randomized clinical study of metastatic melanoma. Subsequently selective BRAF as well as MEK inhibitors were also shown to zur Verlängerung der medianen Gesamtüberlebenszeit und nachfolgender Medikamentenzulassung geführt. Derzeit befinden sich weitere Inhibitoren für NRAS-mutierte Melanome und PD1-blockierende Antikörper im Rahmen klinischer Phase-III-Studien unmittelbar vor der Zulassung. Die Kombination der neu zur Verfügung stehenden Medikamente wird zur weiteren Prognoseverbesserung beitragen und Schwerpunkt der Therapieoptimierung beim metastasierten Melanom in den nächsten Jahren sein. Schlussfolgerung. Die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit metastasiertem Melanom haben sich in den letzten Jahren verbessert. Studien stellen trotz der jetzt erzielten Fortschritte nach wie vor die beste Möglichkeit dar, die Behandlung des metastasierten Melanoms zu verbessern und betroffenen Patienten innovative und erfolgversprechende therapeutische Angebote zu machen. Schlüsselwörter Systemtherapie Ipilimumab Vemurafenib Dabrafenib Trametinib prolong overall survival leading to drug registration. Currently additional agents and antibodies, such as MEK inhibitors for NRAS mutations in melanoma and PD1 blocking antibodies are being tested in clinical phase III studies. Over the next years the combination and sequence of these new agents will further improve the treatment and prognosis of advanced melanoma. Treatment of metastatic melanoma always requires a multidisciplinary approach. Conclusion. Therapy options for patients suffering from advanced metastatic melanoma have improved in recent years. Nevertheless, clinical studies still remain the best option to improve melanoma treatment and to offer patients innovative and promising treatment options despite the recently achieved progress. Keywords Systemic therapy Ipilimumab Vemurafenib Dabrafenib Trametinib 572 Der Onkologe

7 Tumor Geminderte bzw. begrenzte Proliferation APC Tumorspezifische Antigen-Peptide können zu einer Tumor Immunantwort führen TCR Peptide/MHC pieansprechen eine sekundäre Resistenz entwickeln. Obwohl noch keine Langzeitdaten vorliegen, ist davon auszugehen, dass alle Patienten im Verlauf Resistenzen gegenüber den BRAF-Inhibitoren entwickeln und es so zu einer Reaktivierung des MAPK-Signalwegs kommt. Bislang gibt es nur einzelne Studien, die systematisch Melanommetastasen vor und nach BRAF-Blockade analysiert haben, aber diese deuten auf eine hohe NRAS- Mutationsrate sowie genetische MEK-Alterationen hin [12]. Weitere mögliche Mechanismen zur Resistenzentwicklung sind die Aktivierung alternativer Rezeptortyrosinkinasepfade durch die Hochregulierung des platelet-derived growth factor receptor β (PDGFR-β). Sekundäre Mutationen im BRAF-Gen wurden bisher noch nicht identifiziert. Die gleichzeitige Gabe von BRAF und MEK konnte dagegen den Apoptosegrad noch bevor eine Resistenz ausgebildet wurde erhöhen, und eine weitere Koloniebildung der überlebenden Zellen konnte verhindert werden.» Die Kombination beider Substanzgruppen kann die Resistenzentwicklung im MAP- Kinase-Signalweg evtl. verzögern Die Kombination beider Substanzgruppen, eines selektiven BRAF und eines MEK-Inhibitors, ist daher ein plausibler Therapieansatz, um die Resistenzentwicklung im MAP-Kinase-Signalweg zumindest zu verzögern. Am weitesten fortgeschritten ist die klinische Prüfung von CD28 B7-1,2 Uneingeschränkte Proliferation APC CTLA-4 IL-2 Ipilimumab Abb. 2 9 Wirkmechanismus des CTLA-4- blockierenden Antikörpers Ipilimumab. CTLA-4 T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4, APC antigenpräsentierende Zellen, TCR T-Zell-Rezeptor, IL-2 Interleukin-2, MHC Haupthistokompatibilitätskomplex ( major histocompatibility complex ) Dabrafenib und Trametinib, die zeigen konnte, dass die Kombination (Dabrafenib 2-mal 150 mg, Trametinib 2 mg) zu einem verlängerten PFS von 9,4 Monate gegenüber 5,8 Monate unter der Monotherapie mit Dabrafenib führte und die Rate von Melanompatienten ohne Tumorprogression nach 12 Monaten von 9 auf 41% erhöhen konnte [12]. Die Hazard Ratio (HR) für Progression oder Tod betrug 0,39 (95%-CI 0,25 0,62; p<0,001), und die Ansprechraten beliefen sich auf 76% vs. 54% (p=0,03) [13]. Aussagen zur Prognose der Patienten sind erst begrenzt möglich, da die mittlere Überlebenszeit noch nicht erreicht war. Auch das offene Design schränkt die Aussagekraft ein. Der Schwerpunkt dieser Studie lag auf der Verträglichkeit der Kombination. Die häufigste Nebenwirkung, die Pyrexie (>38,5 ), trat unter der hoch dosierten Kombination (150 mg/2 mg) bei 71% der Patienten auf. 58% klagten über Schüttelfrost. Unter der Dabrafenib-Monotherapie waren diese Nebenwirkungen deutlich seltener (26% und 17%). Wie erhofft, zeigte die Kombination, dass das Auftreten von sekundären Hauttumoren verringert werden kann. So traten Plattenepithelkarzinome unter der Kombination nur bei 7% der Patienten auf im Vergleich zu 17% unter der Monotherapie [13]. Aktuell (Januar 2014) rekrutieren 4 klinische Phase-III-Studien. Ziel ist die Zulassung für Melanompatienten mit BRAF- V600E-Mutation, um diese mit einer Kombination eines selektiven BRAF- plus MEK-Inhibitors im Vergleich zu einer Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor zu vergleichen.» Eine zielgerichtete Therapie beim Melanom übt evtl. auch indirekte Effekte auf das Immunsystem aus Interessanterweise mehren sich die Anzeichen, dass eine zielgerichtete Therapie beim Melanom nicht nur den Tumor direkt beeinflusst, sondern auch indirekte Effekte auf das Immunsystem ausübt. Dies ist unter anderem daran erkennbar, dass eine BRAF-Inhibition mit einer vermehrten Expression von Melanomantigenen assoziiert ist [14], aber auch dass Vemurafenib den immunsupressiven Einfluss von myeloid-derived supressor cells (MDSC) positiv moduliert [15]. Bei aller Ähnlichkeit von Vemurafenib und Dabrafenib sind deren Effekte auf das Immunsystem jedoch möglicherweise unterschiedlich wie z. B. an ihrer Beeinflussung der T-Lymphozyten-Zahl unter Therapie zu erkennen ist [16]. Ein systematischer Vergleich beider selektiver BRAF- Inhibitoren auf das Immunsystem fehlt bislang. Antikörperblockade des zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigens 4 mit Ipilimumab Die volle T-Zell-Aktivierung erfordert die Stimulation durch den T-Zell-Rezeptor sowie kostimulatorische Signale durch die Bindung von B7 der antigenpräsentierenden Zelle (z. B. dendritische Zellen) an CD28 auf der T-Zelle. Das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen 4 (CTLA-4) ist ein Homolog von CD28 und ein inhibitorischer T-Zell-Rezeptor, der im Anschluss an die T-Zell-Aktivierung hochreguliert wird. Die normale Funktion von CTLA-4 ist es, mit CD28 um die Bindung an B7 zu konkurrieren. Dies führt zu einer Herunterregulation der T-Zell-Aktivierung; CTLA-4 fungiert als natürliche Bremse, indem das kostimulatorische Signal ausgeschaltet wird. Die CTLA-4-B7-Interaktion wird mit einem Anti-CTLA-4-Antikörper geblockt, der eine höhere Affinität zu CTLA-4 als zu B7 hat. Somit wird Der Onkologe

8 Leitthema GITRL/AITRL B7-H4 B7-DC/PD-L2 B7-H1/PD-L1 APC HVEM B7-2 (CD86) B7-1 (CD80) MHC-I/II CD40 CD70 LIGHT B7H3 OX40L 4-1BBL TNFR family CD28 family das inaktivierende Signal verhindert und die Bremse der T-Zell-Aktivierung freigegeben (. Abb. 2). Ipilimumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Anti- CTLA-4-Antikörper, der für die Behandlung inoperabler Melanommetastasen zugelassen ist und wird derzeit auch in klinischen Studien zur adjuvanten Behandlung des Melanoms geprüft [3]. Ipilimumab (4-mal 3 mg/kg KG im Abstand von 3 Wochen gegeben) wurde, basierend auf der Zulassungsstudie [17], zuerst nur für vorbehandelte Melanompatienten in Europa zugelassen. Im Rahmen dieser in 2010 publizierten Zulassungsstudie betrug der mediane Überlebensvorteil rund 3 Monate im Vergleich zum Kontrollarm. Da der Effekt auf das progressionsfreie Überleben marginal war, das mediane Überleben nur rund 11 Monate betrug und das Nebenwirkungsspektrum TNF family GITR/AITR BTLA T cell Postulated receptor? PD-1? CTLA-4 CD28 TCR CD40L CD27 HVEM? OX40 4-1BB Signal 1 B7 family Abb. 3 8 Immunologische Wechselwirkungen zwischen antigenpräsentierenden Zellen (APC) und T-Zellen, die alle eine immunmodulierende Wirkung im Sinne einer T-Zell-Aktivierung oder -Herabregulation besitzen. Eine Modulation mit Antikörpern, die diese Rezeptor-Ligand-Interaktion stört, wird als immunologische Checkpoint -Inhibition bezeichnet. APC antigenpräsentierenden Zellen, TNF Tumornekrosefaktor, TNFR Tumornekrosefaktorrezeptor. (Aus [22]) neue Toxizitäten zeigte [17], war die initiale Diskussion kontrovers. Dies änderte sich erst mit längerer Nachbeobachtungszeit der behandelten Patienten, bei der sich reproduzierbar zeigte, dass gut 20% der Patienten nach 3 Jahren noch am Leben waren und dieser Patiententeil auch längerfristig über 5 10 Jahre ohne Tumorprogress verblieb [18]. Ipilimumab wurde im November 2013 auch für die Erstbehandlung von Patienten mit metastasiertem Melanom zugelassen. Unglücklicherweise ist bis heute kein Biomarker bekannt, der Melanompatienten identifiziert, die längerfristig von Ipilimumab profitieren. Da mehrere Wochen notwendig sind, um beurteilen zu können, ob Ipilimumab klinisch zumindest zu einer Tumorstabilisierung führt, ist eine vorsichtige Patientenauswahl mit mehrmonatlicher Überlebenswahrscheinlichkeit und gutem körperlichem Zustand anzustreben. In der Interaktion von T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen ist die Interaktion von CTLA-4 und dem B7- Molekül nicht die einzige, die durch Antikörper blockiert werden kann und folglich zu einer Immunmodulation führt. Eine Übersicht der immunologischen Wechselwirkungen (Ligand-Rezeptor- Interaktion) ist in. Abb. 3 dargestellt. Sie werden heute summarisch zunehmend als immunologischer Checkpoint bezeichnet. Interagierende Antikörper werden als sog. Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet. Besondere Aufmerksamkeit erhielt in den letzten 2 Jahren die Bindung von PD1 mit seinen Liganden PDL-1 und PDL- 2. Es befinden sich derzeit mehrere blockierende Antikörper auch beim metastasierten Melanom in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung, die entweder PD1 bzw. dessen Liganden blockieren. Während die mit Ipilimumab behandelten Melanompatienten eine Ansprechrate um 11% zeigten [17], ergaben die PD1- Antikörper Nivolumab und MK3475 (früher auch Lambrolizumab) Ansprechraten zwischen 30% und 40% [19, 20]. Interessanterweise war das klinische Ansprechen der Patienten auf PD1-Antikörper unabhängig von einer zuvor erfolglosen Therapie mit Ipilimumab. Auch die Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab wurde bereits in einer Phase I getestet und zeigte z. T. ein sehr schnelles und deutliches Tumoransprechen bei der Hälfte der behandelten Patienten. Die Einjahresüberlebensrate der mit Nivolumab bzw. Nivolumab plus Ipilimumab behandelten Patienten lag bei spektakulären 60 80% [16, 17]. Allerdings sind diese klinischen Ergebnisse wegen der geringen Patientenzahl und möglicher Patientenselektion noch mit Vorsicht zu betrachten. Auf der anderen Seite waren die klinischen Erfolge so beeindruckend, dass alleine beim metastasierten Melanom derzeit 5 klinische Phase-III- Studien mit PD1-Antikörpern rekrutieren. Ergebnisse (und nachfolgende Zulassungen) sind kaum vor 2015 zu erwarten. 574 Der Onkologe

9 Epilog Wir befinden uns am Anfang einer großen Welle aufregender (Neu-)Enwicklungen. Es wird aber sicherlich noch lange Zeit dauern und vieler Studien bedürfen, bis man verlässlich sagen kann, dass (einige) Patienten durch eine systemische Therapie geheilt oder zumindest in einen nicht mehr lebensbedrohlichen Krankheitszustand überführt werden können. Es ist derzeit nicht empfehlenswert, die neu zugelassenen Medikamente, z. B. BRAF-Inhibitoren und Immunmodulatoren, mit traditionellen Therapieprinzipien (Radio- oder Chemotherapie) außerhalb von Studienkonzepten zu kombinieren, da trotz oder gerade auch wegen unterschiedlicher Wirkmechanismen bedrohliche Nebenwirkungen nicht sicher auszuschließen sind [21]. Neben der rationalen Entwicklung von Medikamenten sowie deren bestmöglicher Kombination werden in den nächsten Monaten und Jahren aber auch Fragen bezüglich der aufkommenden Resistenzen und deren biologischer Grundlagen im besonderen Fokus stehen. Nur das klare Verständnis dieser molekularen und zellbiologischen Grundlagen wird eine rationale und zeitnahe Prävention und/oder Überwindung ermöglichen. Hierfür ist die weitere Behandlung von Patienten in klinischen Studien trotz Zulassung dieser neuen Medikamente zwingend. Alle Kollegen mögen die Fortschritte in der Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms unterstützen, indem sie offen mit ihren Patienten über die Möglichkeiten reden und mit ihnen die Optionen einer Studienteilnahme erörtern. Fazit für die Praxis F Eine leitliniengerechte, interdisziplinäre multimodale Therapie gerade des metastasierten malignen Melanoms hat außerordentliche Bedeutung. F Die molekulare Charakterisierung von Patiententumoren nimmt schnell Einzug in die klinische Routine mit erheblichen therapeutischen Konsequenzen und weitreichenden Folgen auch für die Prognose betroffener Patienten.

10 Buchbesprechungen F Mit Dabrafenib, Ipilimumab und Vemurafenib stehen bereits jetzt 3 Medikamente zur Verfügung, die eine Verlängerung des medianen Überlebens zeigen konnten. Im Frühjahr 2014 wird dies wahrscheinlich auch für den MEK-Inhibitor Trametinib gelten. F Weitere Medikamente sowohl im immunoonkologischen als auch im Bereich der zielgerichteten Agenzien stehen an der Schwelle der Zulassung. F Trotzdem ist nach wie vor zu prüfen und mit dem Patienten zu besprechen, ob eine prioritäre Studienteilnahme möglich ist. Denn die augenblicklich in Studien verfügbaren Substanzen und Konzepte weisen darauf hin, dass von den in Erprobung befindlichen Ansätzen weitere (deutliche) klinische Fortschritte zu erwarten sind, die der Einzelanwendung der neu zugelassenen Substanzen alleine überlegen zu sein scheinen. F Die Durchführung klinischer Studien wird daher weiterhin unabdingbar zur Überprüfung neuer Therapieoptionen, Therapiekombinationen und zur Resistenzüberwindung sein. Korrespondenzadresse Prof. Dr. D. Schadendorf Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen Hufelandstraße 50, Essen dirk.schadendorf@uk-essen.de Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. D. Schadendorf hat Honorare erhalten als Sprecher, Berater bzw. Teilnehmer an Ad- Boards der Firmen Roche, GSK, BMS, Amgen, Delcath und Novartis. Bei H. Bernhard liegt kein Interessenkonflikt vor. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. Literatur 1. Garbe C, Eigentler TK, Keilholz U et al (2011) Systematic review of medical treatment in melanoma: current status and future prospects. Oncologist 16: Eggermont AM, Spatz A, Robert C (2013) Cutaneous melanoma. Lancet. doi:pii: S (13) /S Fluck M, Garbe C (2014) Adjuvante Therapie des Melanoms. Onkologe 4. Pflugfelder A, Kochs C, Garbe C, Schadendorf D (2013) Malignant melanoma S3- guideline diagnosis, therapy and follow-up of melanoma. J Dtsch Dermatol Ges 11(Suppl 6): Chapman PB, Hauschild A, Robert C et al (2011) Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364: Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV et al (2012) Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 380: Kölbl O, Meier F (2014) Hirnmetastasen des Melanoms. Onkologie 8. Flaherty KT, Robert C, Hersey P et al (2012) Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 367: Ascierto PA, Schadendorf D, Berking C et al (2013) MEK162 for patients with advanced melanoma harbouring NRAS or Val600 BRAF mutations: a non-randomised, open-label phase 2 study. Lancet Oncol 14: Oberholzer PA, Kee D, Dziunycz P et al (2012) RAS mutations are associated with the development of cutaneous squamous cell tumors in patients treated with RAF inhibitors. J Clin Oncol 30: Zimmer L, Hillen U, Livingstone E et al (2012) Atypical melanocytic proliferations and new primary melanomas in patients with advanced melanoma undergoing selective BRAF inhibition. J Clin Oncol 30: Van Allen EM, Wagle N, Sucker A et al (2013) The genetic landscape of clinical resistance to RAF inhibition in metastatic melanoma. Cancer Discovery (im Druck) 13. Flaherty T, Infante JR, Daud A et al (2012) Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations. N Engl J Med 367: Frederick DT, Piris A, Cogdill AP et al (2013) BRAF inhibition is associated with enhanced melanoma antigen expression and a more favorable tumor microenvironment in patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res 19: Schilling B, Sucker A, Griewank K et al (2013) Vemurafenib reverses immunosuppression by myeloid derived suppressor cells. Int J Cancer 133: Schilling B, Sondermann W, Zhao F et al (2014) Differential influence of vemurafenib and dabrafenib on patient lymphocytes despite similar clinical efficacy in melanoma. Ann Oncol (im Druck) 17. Hodi FS, O Day SJ, McDermott DF et al (2010) Improved survival with metastatic melanoma. N Engl J Med 363: (Erratum in: N Engl J Med. 2010; 363:1290. N Engl J Med 363: ) 18. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C et al (2013) Pooled analysis of overall survival from 1861 patients with metastatic or locally advanced, unresectable melanoma treated with ipilimumab. ECC (Abstract Number 24LBA) 19. Hamid O, Robert C, Daud A et al (2013) Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-pd-1) in melanoma. N Engl J Med 369: Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK et al (2013) Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 369: Ribas A, Hodi FS, Callahan M et al (2013) Hepatotoxicity with combination of vemurafenib and ipilimumab. N Engl J Med 368: Melero I et al (2007) Immunostimulatory monoclonal antibodies for cancer therapy. Nat Rev Cancer 7: C. Manegold et al. (Hrsg.) Non-Small Cell Lung Cancer Treatment Bremen: UNI-MED- Verlag 2013, 3. Aufl., 192 S., (ISBN ), EUR Der Herausgeber Prof. Christian Manegold ist Leiter der Sektion Interdisziplinäre thorakale Onkologie an der chirurgischen Klinik des Universitätsklinikums Mannheim und seit Jahrzehnten einer der führenden Repräsentanten Deutschlands für das Thema Bronchialkarzinom. Die in dritter Auflage vorliegende Monographie fasst die aktuellen Entwicklungen mit 26 international bekannten Autoren zusammen. Die strahlentherapeutischen und chirurgischen Techniken haben sich weiterentwickelt und neue antineoplastische Substanzen sind in Studien ausgewertet worden. Insbesondere unser verbessertes Verständnis der molekularen Biologie führte zur Entwicklung einer individualisierten Therapie. Zusätzliche Artikel beschäftigen sich mit der Epidemiologie, der Vorbeugung, der neuen TNM-Klassifikation und der äußerst wichtigen Bedeutung klinischer Studien. Das Buch eignet sich hervorragend dazu, den Wissenstand des Lesers über die Entwicklungen beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom zu aktualisieren und kann Radioonkologen nur nachdrücklich empfohlen werden. Stephan Roth, Düsseldorf 576 Der Onkologe