Chronische Hepatitis C: Neue Therapieoptionen

Transkript

1 Chronische Hepatitis C: Neue Therapieoptionen Pharmazeutische Gesellschaft Zürich ETHZ Zentrum Zürich, B. Müllhaupt Gastroenterology and Hepatology Swiss HPB-Center University Hospital Zurich B.M PHARMGZ

2 Hepatitis C Das Virus Die chronische Hepatitis C Infektion Wie häufig ist die Hepatitis C Infektion? Was sind die Folgen der chronischen Hepatitis C? Therapie der chronischen Hepatitis C Infektion? Was bedeutet dauerhafte Viruselimination? B.M PHARMGZ

3 Hepatitis C Virus Genotype % Genotype % Genotype % Genotype 2 8.5% F. Negro personal communication SCCS 2012 n=3554 Patienten B.M PHARMGZ

4 Hepatitis C Virus Entry inhibitors IRES inhibitors Protease inhibitors.previr Host target inhibitors NS5A inhibitors.asvir Polymerase inhibitors buvir Moradpour et al Nat Rev Micro 2007;5: B.M PHARMGZ

5 Wie häufig ist sie? Egypt: 15 % China: 3.2 % USA: 1.5 % WHO, 2011 New HCV infections: Chronic HCV infection: 3-4 mio/year 150 million Deaths due to HCV-related liver diesease: /year B.M PHARMGZ

6 Wie häufig ist die Hepatitis C Infektion? 5.0% 4.0% 3.0% 2.0% 1.0% 0.0% Males (1998) Females (1998) Historical Input Estimate Estimate Year Source Anti-HCV Prevalence 1.6% ( ) 1998 Sagmeister 2002 Viremic Prevalence 1.2 ( ) 1998 Sagmeister 2002 Age and Gender Distribution (anti- HCV) Shown Above FOPH 2013 Viremic Rate 79.7% 2005 Armstrong 2006 Total Diagnosed (anti-hcv) 41, FOPH 2013 Annual Newly Diagnosed 1, FOPH 2013 Annual Number Treated 1, IMS Health B.M PHARMGZ

7 HCV Was sind die Folgen der chronischen Hepatitis C? Acute Hepatitis 60-80% 20 (-40%) Death 5-20% in 20 (!) yrs 2-4%/yr Chronic Cirrhosis Hepatitis HCC Recovery Predictive Factors for Fibrosis Progression Alcohol (<50g/d), Cannabis, Tobacco Age at infection (>40 yrs.?) Co-infektion (HIV, HBV) Men Adipositas Immunodeficiency Iron Overload Transplantation B.M PHARMGZ

8 B.M PHARMGZ

9 Was sind die Folgen der chronischen Hepatitis C? Ly et al Ann Intern Med 2012; 156: B.M PHARMGZ

10 HCV Was sind die Folgen der chronischen Hepatitis C? Acute Hepatitis 60-80% >95% Chronic Hepatitis 5-20% in 20 (!) yrs 8-44% in 5-10yrs Cirrhosis Death 2-4%/yr HCC Transplantation 99% B.M PHARMGZ

11 Was sind die Folgen der chronischen Hepatitis C? 20 Jahre = 16% (14-19%) 30 Jahre = 41% (36-45%) Kein linearer, sondern exponentieller Verlauf. Thein et al, Hepatology 2008; 48: B.M PHARMGZ

12 Was sind die Folgen der chronischen Hepatitis C? Area of fibrosis F0 F1 F2 F3 F4 Bedossa et al, Hepatology 2003;38: B.M PHARMGZ

13 Was sind die Folgen der chronischen Hepatitis C? mm Bedossa et al, Hepatology 2003;38: B.M PHARMGZ

14 Was sind die Folgen der chronischen Hepatitis C? 75% 65% Bedossa et al, Hepatology 2003;38: B.M PHARMGZ

15 Was sind die Folgen der chronischen Hepatitis C? Sonde Niederfrequenter Vibrationssender (50 Hz) Niederfrequente elastische Welle (Ausbreitungsgeschwindigkeit 1m/s) Eingebauter 5 MHz Ultraschall Transducer hochfrequente Ultraschallwelle (Ausbreitungsgeschwindigkeit 1500 m/s) B.M PHARMGZ

16 Was sind die Folgen der chronischen Hepatitis C? Leberbiopsie: Fibroscan: 1: des Lebervolumens 1:500 des Lebervolumens E=3ρ(d/t) 2 Tiefe (d) normal ρ Dichte fibrotisch Zeit (t) B.M PHARMGZ

17 Was sind die Folgen der chronischen Hepatitis C? B.M PHARMGZ

18 Was sind die Folgen der chronischen Hepatitis C? Ziol Hepatology 2005; Castera Gastroenterology 2005 B.M PHARMGZ

19 Was sind die Folgen der chronischen Hepatitis C? Castera et al Gastroenterol 2005;128: B.M PHARMGZ

20 Was sind die Folgen der chronischen Hepatitis C? Dore et al J Viral Hepatitis 2014: Vol 21 Suppl 1; 1-4 B.M PHARMGZ

21 Was sind die Folgen der chronischen Hepatitis C? Disease Stage Base Cost, per Patient (2011 CHF) Low Cost per Patient (2011 CHF) High Cost per Patient (2011 CHF) Chronic HCV (F0) F ,376 F ,104 F3 1, ,779 Compensated Cirrhosis 2, ,462 Decompensated Cirrhosis 20,594 5,284 37,686 Hepatocellular Carcinoma 16,977 2,482 72,886 Liver Transplant 125, , ,209 Liver Transplant - Subseq. Yrs 19, ,044 Base costs were calculated by summing in- patient and outpatient records to generate a total cost for each patient Costs per patient were averaged by disease stage (ICD-10 and CHOP codes were used) and adjusted for the diagnosis rate Low and high costs represent the minimum and maximum cost associated with each stage, respectively Treatment costs were not included, as the cost of future therapies is unknown unpublished B.M PHARMGZ

22 Therapie der chronischen Hepatitis C Infektion? Death Acute Hepatitis Chronic Hepatitis Cirrhosis HCC HCV Prevent Infection Prevent Chronicity Prevent Progression to Cirrhosis Prevent Morbidity and Mortality B.M PHARMGZ

23 Therapie der chronischen Hepatitis C Infektion? i-based Ribavirin Ribavirin Interferon-a PEG-Interferon-a B.M PHARMGZ

24 Therapie der chronische Hepatitis C Infektion? HCV RNA positive, irrespective of ALT Fibrosis Score F2 - F3 (Metavir) Fibrosis Score < F2, individual decision Compliance No significant contraindication uncontrolled depression, psychosis, epilepsy uncontrolled autoimmune disease Consider: Age, personal/professional plan, duration of disease, likelyhood of response, comorbidity EASL CPG 2011;55: SASL SMW 2012;142: B.M PHARMGZ

25 Therapie der chronische Hepatitis C Infektion % SVR EASL CPG 2011;55: Antaki et al Liver Intern 2010;30: B.M PHARMGZ

26 Therapie der chronischen Hepatitis C Infektion? i-based Interferon-a Boceprevir Ribavirin Telaprevir Ribavirin PEG-Interferon-a B.M PHARMGZ

27 Protease Inhibitors Genotype 1 PEG-R PEG-R-PI Naive: 38-46% 63-79% Relapsers: 22-29% 69-88% Partial-Responders: 7-15% 40-61% Null-Responders: 5% 31-33% B.M PHARMGZ

28 Therapie der chronische Hepatitis C Infektion? i-based Interferon-a Boceprevir Ribavirin Telaprevir Ribavirin PEG-Interferon-a Sofosbuvir Sofosbvir/Ribavirin i-free B.M PHARMGZ

29 Sofosbuvir - Sovaldi Sovaldi wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Swissmedic B.M PHARMGZ

30 Sofosbuvir - Sovaldi Limitatio: In Kombination mit Ribavirin oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C (CHC), die die folgenden Kriterien erfüllen: - Bioptisch nachgewiesene Leberfibrose Grad 3 oder 4 (Metavir-Score) oder zweimal im Abstand von mindestens 3 Monaten mittels Fibroscan gemessene erhöhte Lebersteifigkeit von >9.5kPa. - Symptomatische Patienten mit einer extrahepatischen Manifestation der Hepatitis- C-Infektion unabhängig von Leberschäden. - Die Vergütung ist auf maximal 24 Wochen zu begrenzen. Patienten mit CHC, die auf eine Lebertransplantation warten, können bis zur Lebertransplantation behandelt werden. Die potenziellen Risiken und der Nutzen sind für diese Patienten einzeln zu prüfen. - Die Verschreibung darf ausschliesslich durch Fachärzte für Gastroenterologie, insbesondere Träger des Schwerpunkttitels Hepatologie oder durch Fachärzte für Infektiologie, sowie durch ausgewählte Ärzte mit Erfahrung in Suchtmedizin und in der Behandlung von CHC erfolgen. Die entsprechende Liste der Ärzte mit Erfahrung in Suchtmedizin und in der Behandlung von CHC ist unter folgender Adresse BAG abrufbar: B.M PHARMGZ

31 Extrahepatische Manifestationen 38% mit mindestens 1 extrahepatische Manifestation 2 Hämatologisch Rheumatischer Formenkreis andere Organsysteme Cryoglobulinemia * Thyroiditis Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) Non-Hodgkin s Lymphoma* Insulin Resistence * / Diabetes mellitus * immune thrombocytopenic purpura (ITP) multiple Myeloma Autoimmun-hämolytische Anämie Sjögren s syndrome Systemic Lupus erythematosus (SLE) Hypothyroidism Membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) * membranous Nephropathy* Peripheral Neuropathy Fibromyalgia Vasculitis * Allg. Abgeschlagenheit / Müdigkeit Myasthenia gravis depressive Symptome* Dermatologisch Lichen planus Porphyria cutanea tarda Raynaud s Syndrome Vitiligo Sarcoidosis * Kausalität gesichert 1 Zignegno et al. Dig Liver Dis Jan;39(1): Cacoub, Medicine (Baltimore). 2000;79(1):47 UpToDate B.M PHARMGZ

32 SOF i-based GT 1 & SOF Control SVR 12 (%) / / / 225 All GT 1 GT1a GT1b GT 4 GT 5/6 Lawitz et al N Engl J Med. 2013;368: B.M PHARMGZ / 66 27/ 28 7/ 7

33 New regimens in 2014 SASL & SGI online B.M PHARMGZ

34 What is the future goal? INF, Riba free combination therapy Once daily, one pill oral therapy High barrier to resistance Pan-genotypic antiviral acitvity Resonalbe safety Short duration ( weeks?) High SVR (>90%?) B.M PHARMGZ

35 DAA Combinations Other ABT 267 ABT 450 ABT 333 ABT 450 ABT 072 Danoprevir Mericitabine TMC 435 GS-7977 GS-9256 Tegobuvir GS-7977 Daclatasvir GS-7977 Ribavirin Daclatasvir Asunaprevir Alisporivir PEG-Lambda Phase I Phase II Phase III Filed Telaprevir Boceprevir Daclatasvir BI TMC 435 Vaniprevir Faldaprevir Simeprevir MK7009 BMS032 Clemizole SCY-635 BIT225 ITX 5061 ABT-267 ANA773 MK8742 Asunaprevir Danoprevir GS5885 NS5A Inhibitor Telaprevir VX-222 BI BI GS-7977 GS-938 ABT 450 ABT 267 ABT-333ABT 450 ACH 3102 ABT 450/r ACH 1625 IDX719 GS-9256 AZD 7295 PPI-688 PPI-461 ACH 2684 IDX184 Mericitabine ALS 2200 MK-5172 NS3/4a Inhibitor ALS-2158 GS-938 GS-7977 Sofosbuvir BI Filiburvir BMS TMC INX-189 BMS094 VX-222 GS-9190 IDX19370 Tegobuvir VX-759 ABT 072 ABT 333 ANA 598 Nuc Polymerase IDX19368 Non-Nuc Polymerase Not complete Last updated Okt 2012 B.M PHARMGZ

36 Therapie der chronische Hepatitis C Infektion? i-based Ribavirin Ribavirin Boceprevir Telaprevir Sofosbuvir Dacltasvir Simeprevir Interferon-a PEG-Interferon-a i-free Sofosbvir/Ribavirin Sofosbuvir/Ledipasvir/FDC 3D Combination Sofosbuvir/Simeprevir Sofosbuvir/Daclatasvir B.M PHARMGZ

37 Die nahe Zukunft Sofosbuvir und Daclatasvir: N. Engl J. Med 2014:370; Sofosbuvir und Simeprevir: Lancet epub Sofosbuvir und Ledipasvir: N. Engl J. Med 2014:370; N. Engl J. Med 2014:370; N. Engl J. Med 2014:370; D ABT450/r-Ombitasvir, N. Engl J. Med 2014:370; Dasabuvir ±R N. Engl J. Med 2014:370; N. Engl J. Med 2014:370; N. Engl J. Med 2014:370; Gastroenterol 2014 epub B.M PHARMGZ

38 Ledipasvir-Sofosbuvir FDC ± R 647 B.M PHARMGZ

39 Paritaprevir/r-Ombitasvir, Dasabuvir ± R B.M PHARMGZ

40 Paritaprevir/r-Ombitasvir, Dasabuvir ± R, Zirrhose weeks weeks SVR12 (%) / 165/ / 114/ / 51/ / 70/ / 23/ / 13/ / 59/ All patients Genotype 1a Genotype 1b Treatment Relapsers Partial Null naïve responders responders B.M PHARMGZ

41 SAPPHIRE I and II: Adverse Events AEs 3 DAA + RBV (n = 473) SAPPHIRE I Placebo (n = 158) 3 DAA + RBV (n = 297) SAPPHIRE II Placebo (n = 97) Any AE, n (%) 414 (87.5) 116 (73.4) 271 (91.2) 80 (82.5) AE leading to D/C, n (%) 3 (0.6) 1 (0.6) 3 (1.0) 0 Any serious AE, n (%) 10 (2.1) 0 6 (2.0) 1 (1.0) Grade 3/4 lab events, n/n (%) Hemoglobin < 8 g/dl 0 0 1/296 (0.3) 0 Hemoglobin < 10 to 8 g/dl, % Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370: Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370: B.M PHARMGZ

42 Paritaprevir/r-Ombitasvir, Dasabuvir ± R B.M PHARMGZ

43 Was bedeutet dauerhafte Viruselimination? DAmbrosio et al Hepatology 2012;56: B.M PHARMGZ

44 Was bedeutet dauerhafte Viruselimination? 470 Pts with Ishak Score 4-6 Veldt et al: Ann Intern Med 2007:147: B.M PHARMGZ

45 Was bedeutet dauerhafte Viruselimination? Meta-Analyse von 129 Studien mit Patienten mit chronischer Hepatitis C Population HCV infected n= HCV cirrhosis n=4987 Transplanted n=1170 Co-infected n=2085 RR 95% CI 10-year mortality rate (%) HCC Death SVR Non-SVR 0.23 ( ) 0.32 ( ) 0.31 ( ) 0.21 ( ) 0.4 ( ) 0.21 ( ) 0.21 ( ) 0.16 ( ) Hill et al Hepatology 2014 A44 B.M PHARMGZ

46 B.M PHARMGZ

47 SOF GT 2 & 3 Fission: Tx-naive Valence SOF + RBV 12wks (n=256) PEG + RBV 24wks (n=243) SOF + RBV 12 wks (n=32) SOF + RBV 24 wks (n=105) GT 2 98% 82% 97% ns GT 2 Ci 91% 62% 100% ns GT 3 61% 71% ns 94% GT 3 Ci 34% 30% ns 92% Fusion: Tx-exp Lonestar Valence SOF + RBV 12 wks (n=103) 96% SOF + RBV 16 wks (n=98) 100% PEG + RBV + SOF 12wks (n=24) 100% SOF + RBV 12 wks (n=41) 91% SOF + RBV 24 wks (n=145) ns 60% 78% 93% 88% ns 37% 63% 83% ns 87% 19% 61% 83% ns 60% Positron: SOF + RBV 12wks(n=207) 92% 93% 60% 85% INF intol/ineleg/unwilling Placebo controlled Lawitz et al N Engl J Med. 2013;368: Jacobson et al N Engl J Med. 2013;368: Zeuzem et al N Engl J Med 2014;370: Lawitz el al AALSD 2013 B.M PHARMGZ