G. Sroczynski 1, U. Siebert 1,2

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1 Die Verwendung gepoolter Effektschätzer als Parameter im German Hepatitis C Model (GEHMO). Eine Kollaboration der Cochrane Collaboration und der Deutschen Agentur für HTA G. Sroczynski 1, U. Siebert 1,2 1 Bayerische Forschungs- und Koordinierungsstelle Public Health, Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie, Klinikum Großhadern, Ludwig-Maximilians-Universität, München 2 Institute for Technology Assessment, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA 1

2 Hintergrund Prävalenz: 0,5% Inzidenz: 5000 neue Fälle/Jahr 80% der HCV-Infizierten entwickeln chronische Hepatitis C (CHC); Ursache signifikanter Morbidität und Mortalität 20% der CHC-Patienten entwickeln innerhalb von Jahren eine Leberzirrhose, die zu lebensbedrohlichen Folgeerkrankungen führen kann Derzeit stehen verschiedene antivirale Therapieansätze zur Verfügung, die sich bezüglich Wirksamkeit und Kosten unterscheiden Jüngst wurde in Deutschland die Kombinationstherapie mit Peginterferon und Ribavirin zugelassen, die eine höhere medizinische Wirksamkeit verspricht, aber mehr kostet 2

3 Ziele Ziel dieses im Auftrag von und dem BMGS durchgeführten Health Technology Assessments (HTA) war die 1. Etablierung eines interdisziplinären deutschen Experten-Netzwerks 2. Systematische Synthese der Evidenz zu Effektivität und Kosten-Effektivität (KE) der initialen antiviralen Kombinationstherapie bei Patienten mit CHC. Entscheidungsanalytische Modellierung für den Kontext des deutschen Gesundheitssystems

4 US-Model: Wong Klinische Experten Gruppe: Rossol et al. Statist. Analyse, Med. Informatik, Programmierung Sroczynski Studiendesign, Modellierung, KE-Analyse: Siebert German Hepatitis C Model (GEHMO) Group Epidemiologie/ Data Review: Kurth Gesundheitsökonomische Experten Gruppe: Wasem et al. QoL Experten Gruppe: Ravens-Sieberer, Bullinger, Greiner, G.vd. Schulenburg Klinisches Experten Panel: 22 Hepatologen Kollaborierende Institutionen: Robert Koch-Institut, Abteilung Qualitätskontrolle /KBV, Cochrane Collaboration, Kompetenznetz Hepatitis (Hep-Net), Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Advisory Board: Mitglieder des GSF-Forschungsinstituts Neuherberg; LMU München; Institute of Health Economics, Edmonton/Canada; German Scientific Working Group Technology Assessment for Health Care 4

5 Methoden - Systematische Evidenz-Synthese Systematische Literaturrecherche (bis Dezember 2002) Einschluss von RCTs, Cochrane Reviews/Metaanalysen, und HTAs zu antiviraler Therapie Bewertung der Studienqualität und Übertragbarkeit auf den deutschen Kontext mittels Standardinstrumentarium der Deutschen Agentur für HTA (DAHTA)/BMG 5

6 Methoden - Entscheidungsanalyse Netzwerk: Zielpopulation: Zeithorizont: Design: Ökonom. Evaluation: Therapiestrategien: Outcomes: interdisziplinäres Netzwerk wurde etabliert therapienaive CHC Patienten mit erhöhten Transaminasenwerten lebenslang Markov-Modell basierend auf deutschen Daten gesamtgesellschaftliche Perspektive, % jährliche Diskontrate - keine antivirale Therapie (NoAVT) - Interferon-Monotherapie (MONO) - Interferon + Ribavirin (SCOM) - pegyliertes Interferon + Ribavirin (PCOM) - Langzeit-Morbidität (20-Jahres-Risko) - Lebenserwartung - Qualitätskorrigierte Lebensjahre (QALYs) - Lebenszeitkosten - Inkrementelles Kosten-Eff.-Verhältnis (IKEV) 6

7 Daten & Modellparameter Baseline-Charakteristika: Patienten-Survey (n=19) Gastroenterologische Abteilung Universitätsklinik Mannheim Kurzzeit-Outcome: Anhaltende virologische Antwort [Sustained virological response Raten (SVR)] aus RCTs + Metaanalysen/ Cochrane Review Langzeit-Progression und Mortalitätsraten: Internationale Literatur und Daten der deutschen Gesundheitsberichterstattung (RKI) Lebensqualität (QoL)/Nutzwerte: German Hepatitis C Quality of Life Study (n=428, EQ-5D, RS) Klinische Praxis: Deutsches Hepatologen-Panel (n=22) Patienten-Survey (n=196) Kosten: Aktuelle variable Kosten und Gebühren der gesetzlichen Krankenversicherung Rote Liste für Arzneimittelpreise 7

8 German Hepatitis C Model (GEHMO) Keine VR VR mit Relapse Hepatozelluläres Karzinom Milde Hepatitis RNA+ Moderate Hepatitis RNA+ Kompensierte Zirrhose RNA+ Aszites SVR Spontane Remission Lebertransplantation Tod Milde Hepatitis RNA- Moderate Hepatitis RNA- Kompensierte Zirrhose RNA- Ösophag. varizenblutung Hepat. Enzephalopathie 10

9 Kombination Evidenzen aus Meta- Analysen/Cochrane Review Initiale Therapie CHC MONO SCOM SVR # Keine SVR 0,6/0,74 SVR 0,7 Keine SVR 0.74 (0.70 to 0.78) Gepooltes RR(noSVR) Cochrane Review Gepoolte SVR Cochrane Review PCOM 0,6 SVR 0,58 Keine SVR # Gepoolte SVR Peginterferon + Ribavirin 11

10 Ergebnisse Systematischer Review 12

11 Ergebnisse - medizinische Evidenz 2 HTA, 1 Cochrane-Review, 2 Meta-Analysen, 9 RCTs Evidenz zur Effektivität antiviraler Therapie (SVR) aus RCTs: Interferon Monotherapie (MONO): 11-21% Interferon und Ribavirin (SCOM) 8-54% Pegyliertes Interferon und Ribavirin (PCOM): 54-61% Evidenz zur Effektivität antiviraler Therapie (SVR) aus Metaanalysen: Interferon Monotherapie (MONO): 8-16% Interferon und Ribavirin (SCOM) 2-41% Pegyliertes Interferon und Ribavirin (PCOM): 55-58% 1

12 Metaanalysen SCOM vs. MONO Studie N Dauer [Wochen] SVR [%] (95% Konfidenzintervall) IFN + Ribavirin IFN + Placebo Effektschätzer für keine SVR IFN + Ribavirin vs. IFN + Placebo McHutchison & (6-45) 16 (1-19) RR 0,71 (0,65-0,77)* Poynard (1999), Poynard et al. (2000). Shepherd et al. (2000) (27-7) 8 (5-11) OR 0,20 (0,8-0,11) Kjaergard et al. (2001), Kjaergard et al. (2002) (4-40) 1 (11-16)* RR 0,74 (0,70-0,78) SVR: Sustained Virological Response Rate; d.h. virusnegativ 6 Monate nach Therapieende OR: Odds Ratio; RR: Relatives Risiko; k.a.: keine Angabe; * Eigene Berechnungen aus den anderen Werten in dieser Tabelle. Konfidenzintervalle wurden, wo nicht angegeben, von den Autoren berechnet. 14

13 Metaanalyse PCOM vs. SCOM Study PEG-IFN+RBV IFN+RBV RR (fixed) Weight RR (fixed) or sub-category n/n n/n 95% CI % 95% CI Manns / / [0.77, 0.98] Fried /45 247/ [0.69, 0.90] Total (95% CI) [0.76, 0.91] Total events: 45 (PEG-IFN+RBV), 517 (IFN+RBV) Test for heterogeneity: Chi² = 1.14, df = 1 (P = 0.29), I² = 12.0% Test for overall effect: Z = 4.07 (P < ) Favours PEG-IFN+RBV Favours IFN+RBV SVR: sustained virological response rate, d.h. virusnegativ 6 Monate nach Therapieende RR: relatives Risiko; PEG-IFN: Peginterferon; IFN: interferon; RBV: Ribavirin 15

14 1 HTA, 6 KE-Studien Ergebnisse - Ökonomische Evidenz Evidenz zur Kosten-Effektivität antiviraler Therapie: SCOM ist kosteneffektiv in Vergleich zu MONO: IKEV variiert zwischen kostensparend und US$/QALY (abhängig von Therapielänge/Histologie/Land) Keine publizierte Studie zum KEV der PCOM 16

15 Kosten-Effektivität von SCOM vs. MONO Studie Land Währung Jahr Wong et al. 2000a (250) USA US$ 1999 Buti et al (50) Spanien 1998 Stein et al (229) UK? 1998/9 Wong et al (250) USA US$ 1999 Buti et al (50) Spanien 1998 Stein et al (229) UK? 1998/9 Wong et al (250) USA US$ 1999 Younossi et al (259) USA US$ 1998 Sagmeister et al (190) Schweiz 1998 Wong et al (250) USA US$ 1999 Shepherd et al (205) UK? Stein et al (229) UK? 1998/9 Stein et al (229) UK? 1998/9 Wong et al (250) USA US$ 1999 Sennfält et al (204) Schweden US$ Diskontrate [%] Therapiedauer [Wo.] Alter [Jahre] Histologie IKEV [Kosten / LJ] IKNV [Kosten / QALY] Mild Mild Mild Mild * Mild Mod Mod Mod Mod * Mod Zirr Mild + Mod KS Mild + Mod + G1 Mild + Mod + G-non-1 Mild + Mod + G1 Mild + Mod + G-non-1 Mild + Mod + Zirr Mild + Mod + Zirr CHC CHC KS * CHC CHC; G-1 CHC; G-non-1 Mild + Mod + Zirr, G-1 Mild + Mod + Zirr, G-non-1 Mild + Mod + Zirr, G-1 Mild + Mod + Zirr, G-1 Mild + Mod + Zirr, G-non-1 Mild + Mod + Zirr, G-non KS KS KS

16 Ergebnisse Entscheidungsanalyse 18

17 Prädizierte klinische Ereignisse Jahres Risiko (%) Keine AVT Interferon Interferon+Ribavirin Peginterferon+Ribavirin 10 0 Komp. Zirrhose Dekomp. Zirrhose Leberzellkarzinom Lebertransplantation Tod d. Leberversagen 20

18 Kosten-Effektivitätsanalyse: Basisfall Population: 40-J, 52% männlich, 19% Zirrhose Keine AVT MONO (vs. keine AVT) SCOM (vs. MONO) PCOM (vs. MONO) Undiskontierte Kosten ( ) Undiskontierte Lebenserwartung (Jahre) Undiskontierte qualitätskorr. Lebensjahre (QALYs) 17,97 18,45 19,19 19,90 16,07 16,60 17,8 18,1 Diskontiertes IKEV ( /QALY) 5.00 (11.600)

19 Kosten-Effektivitäts-Linie Population: 40-J, 52% männlich, 19% Zirrhose Diskont. IKEV (Euro/QALY) (11,600) 9,800 Kosten ( ) ,00 Peginterferon+Ribavirin Interferon+Ribavirin Interferon Keine Antivirale Therapie Qualitätskorrigierte Lebenserwartung (QALY) 2

20 Sensitivitäts- und Szenarioanalysen Sensitivitäts- und Szenarioanalysen mit Variation von... Alter Wirksamkeit Dosierung Therapiedauer Therapieabbruchkriterien Progression u.a. Variablen... ergeben keine Änderung im qualitativen Ausgang der Entscheidungsanalyse 24

21 Sensitivitäts- und Szenarioanalysen Ergebnisse waren robust in Sensitivitätsanalysen Szenario-Analysen: Best case: SCOM vs. MONO /QALY PCOM vs. MONO /QALY Worst case: SCOM vs. MONO 7.00 /QALY PCOM vs. SCOM /QALY 25

22 Einfluss der Progression auf das diskontierte IKER Diskontiertes IKNV ( /QALY) Jahres Risiko einer kompensierten Zirrhose (%) Peginterferon+Ribavirin vs. Interferon Interferon+Ribavirin vs Interferon 26

23 Sensitivitätsanalyse: Alter Diskontiertes IKNV ( /QALY) Alter zu Therapiebeginn (Jahre) Peginterferon+Ribavirin vs. Interferon Interferon+Ribavirin vs. Interferon 27

24 Tabelle zum "Evidenz-Update" Kosten-Effektivität, Kosten, medizinische Effektivität Mult.-Faktor Kosten Peginterferon 2,0 1,9 1,8 1,7 1,6 1,5 1,4 1, 1,2 1,1 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 Nicht kosteneffektiv Kosteneffektiv Kostensparend 2E+05 1E E+05 1E E+05 1E E E E E E E KS KS KS KS KS KS KS KS KS KS KS KS KS KS KS KS KS KS KS KS SVR Peginterferon + Ribavirin (%) 28

25 Limitationen Keine Daten von RCTs mit Langzeit-Ergebnissen Keine definitiven Kriterien oder Richtlinien zu risikofaktorabhängiger Therapiedauer und Therapieabbruch für pegyliertes Interferon mit Ribavirin Demographische und klinische Patientencharakteristika der Basisfallanalyse evtl. nicht repräsentativ für gesamtdeutsche Population von HCV-Patienten Aufgrund des Datenmangels konnten spez. Subgruppen nicht im HTA berücksichtigt werden: HCV/HIVkoinfizierte Patienten, Patienten mit schweren Komorbiditäten, i.v.-drogenkonsumenten und Kinder 29

26 Schlussfolgerungen Entscheidungsanalyse stellt praktikable Methode zur Synthese und Adaptation von klinischer und ökonomischer Evidenz im Kontext des deutschen Gesundheitssystems dar Initiale Kombinationstherapie bei CHC verlängert das Leben, verbessert die Lebensqualität und ist kosteneffektiv Peginterferon + Ribavirin erzielt derzeit höchste Effektivität und die effizienteste Ressourcennutzung Forschungsbedarf: klinische Studien zur Erkrankungsprogression und zu Langzeiteffekten der antiviralen Therapie bei CHC Evaluation von Effektivität und Kosteneffektivität der antiviralen Therapie bei besonderen Patientengruppen 0

27 Wissenschaftliche Zusammenarbeit Hepato-Biliary Cochrane Group Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Robert Koch-Institut (RKI) Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) AOK-Bundesverband Alfried Krupp von Bohlen und Halbach-Stiftungslehrstuhl für Medizinmanagement, Universität Duisburg-Essen Institut für Ethik und Geschichte der Medizin, Tübingen German Scientific Working Group Technology Assessment for Health Care (DIMDI/BMG) GMDS AG Prognose- und Entscheidungsfindung, GMDS AK Gesundheitsökonomie Hepatologische Arbeitsgruppen und Netzwerke Internationale entscheidungsanalytische und gesundheitsökonomische Forschergruppen 1