Virale Infekte und Krebs

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1 Virale Infekte und Krebs Ralf Bartenschlager Universität Heidelberg / Deutsches Krebsforschungszentrum

2 Tumor-assoziierte Viren Schnell-transformierende Tumorviren überwiegend Retroviren nur bei Tieren schnelle Tumorinduktion eigenes Onkogen (v-onc) Langsame-transformierende Tumorviren verschiedene Virusarten beim Menschen lange Latenzperiode (Jahrzehnte) kein klassisches Onkogen jede sechste Krebserkrankung assoziiert mit Infektion Viren >> Bakterien >> Parasiten

3 Viren und Krebs Tumor-assoziierte Viren: Infektion trägt zur Tumorgenese bei, ist aber alleine nicht hinreichend Humane Papillomviren: Cervix-Karzinom, Karzinome im Anal- und Genitalbereich, Head and neck cancer Hepatitis C und Hepatitis B Virus: Hepatozelluläres Karzinom Epstein-Barr Virus: Burkitt Lymphom, Nasopharynx-Karzinom, Hodgkin Lymphom, Magenkarzinom, T- und NK-Zell Lymphome Humanes Herpesvirus Typ 8: Kaposi-Sarkom Humanes T-Zell Leukämie Virus: T-Zell Leukämie/Lymphom Merkel cell Polyomavirus: Merkel-Zell Karzinom

4 Papillomviren: Struktur und Genom E 5 E 2 E = early L = late L E nm 5000 HPV E 1 L /1 E 7 URR E 6 Courtesy Lutz Gissmann

5 HPV Proteine: Direkte Interferenz mit dem Zellzyklus Rb: Retinoblastom Protein Zellzyklusarrest p53: Apoptose Rb p53 HPV E7: Inaktivierung von Rb HPV E6: Abbau von p53

6 Vermehrungszyklus von Papillomviren infizieren Haut und Schleimhäute Schuppung von Virushaltigen Zellen Stratum corneum Virus Assemblierung Stratum granulosum virale Kapsidproteine Parabasal Zellen virale DNA Basal (Stamm) Zellen Nach Frazer IH. Nat Rev Immunol 2004; 4: Infektion von Basalzellen Courtesy Lutz Gissmann

7 HPV Infektion: Vermehrung und Transformation Akute Infektion Virusproduktion Persistente Infektion Transformation Nach Doorbar Clin Sci 2006

8 HPV-bedingter Krebs: High-risk Typen anogenital (Zervix, HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, Penis, Vulva, Perianum) 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 HNO HPV 16, 33 Ösophagus?, Lunge? HPV 16 EV HPV 5, 8, 12 Haut? HPV 20, 38, novel types

9 Papillomviren und Krebs Auch andere menschliche Tumoren sind mit HPV assoziiert

10 500,000 Fälle von Gebärmutterhalskrebs pro Jahr: 80% davon in armen Ländern Parkin & Bray Vaccine 2006, 24 S3:11 Inzidenz/100,000 (Alters-standardisiert)

11 Verhinderung von Gebärmutterhalskrebs Erkennen und Behandeln von Krebsvorstufen Monate Jahre Jahrzehnte akute HPV Infektion chronische Infektion ( 12 Monate) LSIL HSIL Krebs 60 80% aller Frauen weltweit Krebsvorstufen Häufigkeit 0.2 2% aller Frauen weltweit Zusammengefasst: Koutsky LA. Am J Med 1997; 102: 3 8; Feoli Fonseca JC et al. J Med Virol 2001; 63: ; Clifford GM et al. Int. Papillomavirus Conference 2004; Globocan 2002 (EU + Norway, Switzerland + Iceland). Courtesy Lutz Gissmann

12 Verhinderung von Gebärmutterhalskrebs: Pap Screening 120 Inzidenz Zervixtumor Brazil UK Bosch, Gynecol Oncol. 2006

13 Verhinderung von Gebärmutterhalskrebs Verhindern der Infektion und der Konsequenzen Erkennen und Behandeln von Krebsvorstufen Monate Jahre Jahrzehnte akute HPV Infektion chronische Infektion ( 12 Monate) LSIL HSIL Krebs 60 80% aller Frauen weltweit Krebsvorstufen Häufigkeit 0.2 2% aller Frauen weltweit Zusammengefasst: Koutsky LA. Am J Med 1997; 102: 3 8; Feoli Fonseca JC et al. J Med Virol 2001; 63: ; Clifford GM et al. Int. Papillomavirus Conference 2004; Globocan 2002 (EU + Norway, Switzerland + Iceland). Courtesy Lutz Gissmann

14 Virus-spezifische Antikörper kontrollieren Papillomvirus Infektionen Schutz vor Infektionen mit Papillomviren bei Tieren wird durch neutralisierende Antikörper vermittelt HPV Genotypen sind Serotypen Sero-positive Frauen sind (partiell) gegen Reinfektionen geschützt Poppe et al., EUROGIN 2010; Safaeian et al. Abstract IPVC 2010

15 HPV Impfstoffe L1 Gardasil (MSD) quadrivalent Cervarix (GSK) bivalent Antigen (VLPs) HPV 6/11/16/18 HPV 16/18 Adjuvant AAHS 1 AS04 2 Schema i.m. 0,2,6 Monate i.m. 0,1,6 Monate erhältlich seit Juni 2006 Oktober 2007 zugelassen ab 9 Jahre ab 9 Jahre 1 AAHS: Amorphous Aluminum Hydroxyphosphate 2 ASO4: Aluminum hydroxide + 3-deacetylated monophosphoryl Lipid A (MPL): detoxified lipopolysaccharide prepared from Salmonella minnesota Courtesy Lutz Gissmann

16 Neutralisierende Antikörper nach Impfung sind höher als nach Infektion * 1 Monat nach 3. Impfung nach Pastrana et al. Virology 2004

17 Wirksamkeit unter nicht Studien Bedingungen: Australien und Schottland Australien seit 2007 Schulprogramm für Mädchen Jahre (Gardasil) > 70% Impfrate Schottland seit 2008 Schulprogramm für Mädchen Jahre (Cervarix) > 90% Impfrate

18 Schnelle Effekte bei hoher Impfrate (Australien: >70%) Keine Änderung bei Frauen > 30 Jahre; Nicht Australier Courtesy Lutz Gissmann

19 Viren und Krebs Tumor-assoziierte Viren: Infektion trägt zur Tumorgenese bei, ist aber alleine nicht hinreichend Humane Papillomviren: Cervix-Karzinom (90%), Karzinome im Analund Genitalbereich, Head and neck cancer HCV und HBV: Hepatozelluläres Karzinom Epstein-Barr Virus: Burkitt Lymphom, Nasopharynx-Karzinom, Hodgkin Lymphom, Magenkarzinom, T- und NK-Zell Lymphome Humanes Herpesvirus Typ 8: Kaposi-Sarkom Humanes T-Zell Leukämie Virus: T-Zell Leukämie/Lymphom Merkel cell Polyomavirus: Merkel-Zell Karzinom

20 Inzidenz Leberkrebs (2002) 6. häufigste Tumorentität weltweit ~85% bedingt durch HCC ~750,000 neue Diagnosen pro Jahr 3. häufigste Krebs-bedingte Todesursache steigende Inzidenz in Industrieländern (1.75% pro Jahr in den USA) hohe Mortalität (~600,000 Tote pro Jahr) 75% assoziiert mit HBV oder HCV 50% mit HBV; 25% mit HCV

21 Leberschädigung bedingt durch chronische Virushepatitis healthy liver inflammation; steatosis, fibrosis HCC cirrhosis

22 Hepatitis B Virus kleines DNA Virus; ~3,200 bp (Hepadnaviridae) ~2/5 der menschl. Bevölkerung infiziert (~300 Mio chronisch) Replikation über DNA Intermediat (reverse Transkriptase) stabiles nukleäres Episom

23 Molekulare Mechanismen der HBV-assoziierten Hepatokarzinogenese Cellular reactions Genetic Epigentic Chronic inflammation Genome integration Viral proteins mirna DNA methylation Histone modification Oxidative stress Regeneration Fibrosis Cis activation Mutagenesis Genome instability Trans activation Replication/ ER stress Altered signalling Nach Yoon et al

24 Integration von HBV Genomsequenzen bei HCCs HBV Integration bei ~70% aller HBV-assoziierten HCCs Buendia & Neuveut, CSH Perspect Med 2015

25 Replikationszyklus des Hepatitis B Virus

26 Therapie der chronischen Hepatitis B PEG IFN über 48 Wochen Virostatika: Nukleotid und Nukleosidanaloga (Lamivudin, Entecavir, Telbivudin, Adefovir, Tenofovir) Entscheidung über geeignetes Therapieregime im Einzelfall Ursprünglich rasche Resistenzentwicklung (Lamivudin) Neuere Virostatika (Entecavir, Tenofovir) deutlich geringere bzw. fehlende Resistenzentwicklung

27 Replikationszyklus des Hepatitis B Virus

28 Einfluss der virostatischen Therapie auf die HCC Inzidenz bei chronischen Hepatitis B Patienten Hosaka et al., Hepatology 2013

29 HBV Impfung Rekombinante Protein-Vakzine: HBsAg aus Hefe Empfohlene Routineimpfung aller Säuglinge seit 1995 Nachträglich Impfung in Hochrisikogruppen, z.b. Dialyse-Patienten und med. Personal

30 Inzidenz HCC bei Kindern in Taiwan Kinder die vor oder nach 1984* geboren wurden Incidence (10-5 ) * Mass HBV immunization since Year of birth Chang et al, N Engl J Med 1997; 336:

31 Hepatitis C Virus kleines RNA Virus; ~10,000 Nte (Hepacivirus) ~170 Mio Menschen chronisch infiziert Replikation über RNA Intermediat (RNA-abhängige RNA Polymerase) kein stabiles Persistenzreservoir (dauerhafte Replikation) Catanese et al., PNAS 2013 Bartenschlager et al., 2011

32 Natürlicher Verlauf der Hepatitis C acute infection persistent infection asymptomatic (~80%) chronic hepatitis C (~20%) steatosis; cirrhosis (4-20%) HCC (1-6%/year) 1 3 decades; cofactor-dependent alcohol, obesity, age, sex..

33 Pathogenese der chronischen Hepatitis C Zerstörung der Leberzellen durch die Immunantwort Korrelation der Stärke der I antwort mit Symptomatik und Viruselimination Keine Korrelation zwischen Virämie und Krankheitsverlauf Ribavirin Monotherapie: Kein Effekt auf Virämie, aber Normalisierung Leberhistologie Immunosuppression nach LTx

34 Pathogenese der chronischen Hepatitis C: Implikationen für die HCC Entstehung HCV Chronic Inflammation HOST DNA damage (Aflatoxin) Cirrhosis (EtOH) Steatosis (Diabetes) Bühler & Bartenschlager, 2012 Lemon & McGivern, Gastroenterology 2012

35 Evidenz für eine direkte Rolle von HCV in der Karzinogenese Inzidenz von HCC ist höher bei HCV-assoziierter Zirrhose als bei autoimmun-vermittelter Zirrhose (Degos et al., Gut 2000; Lok et al., Gastroenterology 2009) HCV-assoziiertes HCC kann in Abwesenheit von Zirrhose entstehen (Bralet et al., Hepatology 2000; Yeh et al., Mod Pathol 2010) HCV Protein Expression ist direkt onkogen in best. Mausstämmen (e.g. Moriya et al., Nat Med 1998; Lerat et al., Gastroenterology 2002) Moriya et al., Nat Med 1998

36 Pathogenese der chronischen Hepatitis C: Implikationen für die HCC Entstehung HCV RNA (mir122) Core (DDX3) NS5B (Rb) VIRUS Induction of lipid synthesis Reduced lipid secretion Oxidative stress ER stress Enhanced TGF-β synthesis HCV Chronic Inflammation HOST DNA damage (Aflatoxin) Cirrhosis (EtOH) Steatosis (Diabetes) Bühler & Bartenschlager, 2012 Lemon & McGivern, Gastroenterology 2012

37 Pathogenese der chronischen Hepatitis C: Implikationen für die HCC Entstehung HCV RNA (mir122) Core (DDX3) NS5B (Rb) VIRUS Induction of lipid synthesis Reduced lipid secretion Oxidative stress ER stress Enhanced TGF-β synthesis HCV Keine prophylaktische Vakzine in Sicht Chronic Inflammation Enorme Verbesserung der antiviralen Therapie HOST DNA damage (Aflatoxin) Cirrhosis (EtOH) Steatosis (Diabetes) Bühler & Bartenschlager, 2012 Lemon & McGivern, Gastroenterology 2012

38 HCV Replikationszyklus LDLr EGFR NPC1L1 Bartenschlager et al., Nat Rev Microbiol 2013 membranous web Primär persistent (~80%) Keine Integration Keine zytolytische Replikation

39 Revolution der Hepatitis C Therapie

40 Erfolgsrate der Behandlung der CHC 100 SVR [%] K pro Behandlung (12 Wochen) IFN- IFN- + RBV PEG-IFN- + RBV 1 st -gen PIbased triple Adapted from Heim MH. Nat Rev Immunol 2013;13: New DAA combinations (IFN-free) and beyond

41 Globale Kontrolle der chronischen Hepatitis C Progress in eradication of CHC from individuals Progress in eradication of CHC from the world Individual SVR (%) Population SVR (%) Thomas DL. Lancet 2010;376: ; Nat Med 2013;19: ; Mohd Hanafiah K et al. Hepatology 2013;57:

42 Viren und Krebs Tumor-assoziierte Viren: Infektion trägt zur Tumorgenese bei, ist aber alleine nicht hinreichend Humane Papillomviren: Cervix-Karzinom, Karzinome im Anal- und Genitalbereich, Head and neck cancer Hepatitis C und Hepatitis B Virus: Hepatozelluläres Karzinom Epstein-Barr Virus: Burkitt Lymphom, Nasopharynx-Karzinom, Hodgkin Lymphom, Magenkarzinom, T- und NK-Zell Lymphome Humanes Herpesvirus Typ 8: Kaposi-Sarkom Humanes T-Zell Leukämie Virus: T-Zell Leukämie/Lymphom Merkel cell Polyomavirus: Merkel-Zell Karzinom

43 Angewandte Tumorvirologie Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg