Einsatz von Leberunterstützungsverfahren

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1 27. Berliner Dialyseseminar Berlin 06. Dezember 2014 Einsatz von Leberunterstützungsverfahren Steffen Mitzner Universitätsklinikum Rostock Klinik für Innere Medizin II / Sektion Nephrologie

2 Extrakorporale Leberunterstützungsverfahren

3 Dialyse mit vier gesunden Hunden Hori et al. 1958

4 Extrakorporale Leberunterstützungsverfahren Anforderungen/Zielstellung Temporäre Übernahme ausgefallener Organfunktionen bei Patienten mit schwerem akuten oder akut dekompensiertem chronischen Leberversagen Ziel: Überbrückung zur Eigenregeneration oder zur Lebertransplantation Verfahren muß effektiv und sicher sein Einsatz muß jederzeit kurzfristig möglich sein Vernünftige Kosten-Nutzen-Relation Überzeugende Datenlage

5 Kombinierte nicht-biologische/biologische Verfahren

6 Das HepatAssist System 171 Patienten (147 FHF, 24 PNF) in RCT eingeschlossen (BAL 85, Kontrolle 86) 30 Tage Mortalität (mit und ohne Ltx) BAL vs. Kontrolle: 71% vs. 62% (p=0.26) 30 Tage Mortalität ohne PNF: 73% vs. 59% (n=147, p=0.12) Signifikante Risikoreduktion in der Subgruppe FHF+Ltx insbesondere bei Paracetamol-induziertem Versagen Demetriou AA et al. Ann Surg May;239(5):660-7

7 Albumin: Schlüssel- Transportprotein für leberpflichtige Toxine Gallensäuren Bilirubin NO Prostacycline Metabolite Toxische Fettsäuren Thiole Carter DC, Advances in Protein Chemistry (45); 1994 Indol/Phenol- Digoxin/Diazepamlike Subst....

8 Fortgeschrittenes Leberversagen: Ein Problem reduzierter Transportkapazität? Alb

9 Albumin-Regenerierende Verfahren Albumindialyse Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) Single Pass Albumin Dialysis (SPAD) Albuminseparation mit adsorptiver Reinigung (FPSA)/ Prometheus)

10 Prometheus- System (Fractionated Plasmaseparation and Adsorptionsystem (FPSA))

11 Albumindialyse MARS Blutpumpe Adsorbersäulen Dialysator Low-flux- Bicarbonat- Dialysat MARS- Modul Albuminpumpe Blutkreislauf Albuminkreislauf Standarddialyse

12 MARS- Kontrollierte klinische Studien INDICATION n INCLUSION STATUS REFERENCE HRS and RRT 13 AoCLF, HRS TypeI Completed Liver Transpl 2000 AoCLF 24 AoCLF, Bili > 20mg/dL Completed Hepatology 2002 Acute Liver Failure 13 HyperALF; HE III/IV Completed Liver Transpl 2003 AoCLF in alcoholic liver disease Hypoxic liver failure post LOF Hepatic encephalopathy 16 AoCLF, Bili>15mg/dL, HE II, HRS 40 Hypoxic LF, Bili > 8mg/dL 70 AoCHF, HE III/IV FDA controlled Completed Liver Transpl 2004 Completed ASAIO J 2004 Completed Hepatology 2007 ALF (FULMAR-trial) 110 ALF (French criteria) Completed AASLD 2008 AoCLF with hyperbili + HE/HRS (MARS-RELIEF) 230 AoCLF, Bili > 5mg/dL + HE II or HRS Completed Hepatology 2013

13 Albumindialyse MARS- Klinische Effekte Zusammenfassung Kardiovaskuläres System (SVRI, MAP ) Hirnfunktion (HE, ICP ) Nierenfunktion (Urinausscheidung, Kreatinin ) Leberfunktion (PDR ICG, Synthesemarker) QOL (Pruritus, Schwäche ) Universität Rostock, 2014

14 Indikationen für die Leberunterstützungstherapie Leberversagen mit Kreislaufversagen Hyperdyname Hypotonie

15 MARS: Impact on hemodynamics in Acute Decompensation of Chronic Liver Failure Schmidt L.E. et al, Liver Transpl 2001;7:709-12

16 MARS in Acute Decompensation of Chronic Liver Failure Prospective randomized two- center trial Time MARS was administred 3 0 p = 0, * MAP change from baseline/ mmhg Decrease Increase , n. s. 7 7, p = 0, * p = 0, 0 4 * p = 0, * p = 0, 0 6 B a s e l i n e ( B a s e l i n e ) M a i n V i s i t N u m b e r S t a n d a r d M e d i c a l T h e r a p y M A R S p l u s S t a n d a r d M e d i c a l T h e r a p y Heemann U. et al Hepatology 2002; 36:

17 MARS bei Hyperakutem Leberversagen SVRI MAP SVRI change in dyn s/cme5/me 600 p < p = MAP change in mmhg 15 p < N.S Time in hours Time in hours Hypothermia MARS Schmidt et al., Liver Transplantation 2003;9:

18 MARS bei Hyperakutem Leberversagen Cardiac index Heart rate CI change in L/min/mE2 0,2 0 p = ,2-0,4-0,6 p = , Heart rate change in beats/min 10 5 N.S p < Time in hours Time in hours Hypothermia MARS Schmidt et al., Liver Transplantation 2003;9:

19 Liver support und endogene vasoaktive Substanzen Effekt auf Stickstoffmonoxid (NO) SMT MARS PROM 40 Delta SVRI (dyne.s.cm-5.m-2) Delta change * NOx (µm) 10.9 Delta NOx (nm) P= *P < vs SMT and PROM Laleman W et al. Crit Care 2006;10:R108

20 Indikationen für die Leberunterstützungstherapie Leberversagen mit Hepatischer Encephalopathie

21 MARS: Einfluß auf hepatische Enzephalopathie n = 70 cum mean num improvements p = hours MARS SMT Hassanein T et al. Hepatology 2007

22 Indikationen für die Leberunterstützungstherapie Leberversagen mit erhöhtem intrakraniellem Druck (ICP)

23 MARS: Einfluß auf Intrakraniellen Druck ALV Schweinemodel ICP (%change from baseline) ALF MARS SHAM Time (hours) P < 0.05 Sen S. et al., Crit. Care Med. 2006; 34:158-64

24 Indikationen für die Leberunterstützungstherapie Leberversagen mit Nierenversagen Hepatorenales Syndrom

25 MARS in HRS Type I: MAP and Urine volume p < 0, MAP (mm Hg) urine volume (ml/day) MAP Urine volume MARS pre treatment MARS post treatment HDF pre treatment HDF post treatment Mitzner et al. Liver Transplantation 2000; 6:

26 Indikationen für die Leberunterstützungstherapie Einfluss auf die Überlebensrate

27 MARS bei Hepatorenalem Syndrom Überlebensraten 1 0,8 cumulative survival 0,6 0,4 p = 0,0123 0, treatment days MARS(n=8) HDF(n=5) Mitzner S et al. Liver Transplantation 2000; 6:

28 MARS Studie: Chronische Lebererkrankung mit akuter schwerer Verschlechterung Survival rates Survival 1, 0 0, 8 0, 6 MARS (n=12) 0, 4 0, 2 p<0,05 Control (n=12) 0, Days Heemann U et al. Hepatology 2002; 36:

29 MARS in Acute alcoholic hepatitis: 3 year survival p<0.05 Hessel et al. Eur J Gastro Hepatol 2010

30 MARS-RELIEF-trial: Cumulative probability of 28day transplantfree survival ITT PP Green: MARS Blue: SMT Banares R et al. Hepatology 2013

31 Prometheus-HELIOS-trial: Cumulative probability of transplant-free survival Kribben A et al. Gastroenterol 2012;142:782-9

32 FULMAR-trial: Results of Primary endpoint 6 months patient survival (ITT analysis) 84.9% 75.5% 102 ITT patients 53 MARS 49 Controls Average time from LTx-listing to incision: 16,2 h Saliba F et al. AASLD 2008

33 FULMAR-trial: Transplant free survival according to number of MARS treatments 0 to 2 sessions > 3 sessions p MARS group (n=53) 3/39 pts (7.7%) 8/14 pts (57.1%) ITT whole group (n=102) 16/88 (18.2%) 8/14 pts (57.1%) Saliba F et al. AASLD 2008

34 Zusammenfassung In der letzten 15 Jahren hat es einen Boom bei der Entwicklung neuer Leberersatztherapien gegeben. Verschiedene Systeme (biologische, nicht-biologische, gemischte) sind in der klinischen Erprobung. Nichtbiologische Verfahren sind flexibel, schnell und einfach einsetzbar. Sie können sinnvoll zur Therapie von Pat. im Leberversagen beitragen. Die Gruppe albumin-gebundener Toxine stehen im Focus der neuen extrakorporalen Entgiftungsansätze. Die umfangreichste Datenlage gibt es gegenwärtig für das MARS- Verfahren. Es ist allerdings bis heute bei keinem Verfahren gelungen, einen Überlebensvorteil in großen RCTs zu demonstrieren.