Kutane Nebenwirkungen neuer. onkologischer Therapien

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1 Kutane Nebenwirkungen neuer New therapeutic options in advanced melanoma onkologischer Therapien Felix Kiecker Felix Kiecker U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N Berlin

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3 Einführung Wachsendes Verständnis der Pathogenese maligner Tumoren Neue Substanzen ( targeted therapy ) Neue Wirkmechanismen neuartige NW Kutane NW oft im Vordergrund Schwere, Schmerzhaftigkeit oder psychischer Belastung evt. Dosisreduktion / Therapieabbruch Korrelation schwere Reaktionen besseres Ergebnis NW-Management Erfolgreiche Durchführung der Therapie Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol Giusti RM et al. Clin Cancer Res. 2008

4 Gutzmer R et al. Deutsches Ärzteblatt. 2012

5 Überlebenswahrscheinlichkeit Gesamtüberleben nach Schwere der Hautreaktionen unter Panitumumab (Vectibix ) bei met CrC Hazard Ratio = 0.59 (95%KI: 0.42, 0.85) Grad 2-4 Grad Zeit bis zur Randomisierung (Monate) Risikopatienten: Grad 2-4 Grad Van Cutsem E et al. J Clin Oncol. 2007

6 EGFR-Inhibitoren Monoklonale Antikörper Cetuximab Erbitux EGFR Colon-Ca, Plattenepithel-Ca (Kopf/Hals) Trastuzumab Herceptin HER2 Mamma-Ca Panitimumab Vectibix EGFR Colon-Ca Pertuzumab Omnitarg HER2 Ovarial-Ca, Mamma-Ca, Bronchial-Ca, Prostata-Ca Tyrosinkinase-Inhibitoren Gefitinib Iressa EGFR Lungen-Ca (kleinzellig) Erlotinib Tarceva EGFR Lungen-Ca (kleinzellig), Pankreas-Ca Lapatinib Tyverb EGFR+HER2 Mamma-Ca Vandetanib Zactima EGFR+HER2+ VEGFR Lungen-Ca (kleinzellig) Afatinib BIBW2992 EGFR+HER2 Lungen-Ca (kleinzellig)

7 Pathogenese EGFRi-vermittelte Hautreaktionen Physiologische EGFR-Expression Keratinozyten (basale Epidermis, äußere Haarfollikelscheide) Talg- und Schweißdrüsenepithel Dendritische Zellen Bindegewebs-Zellen Funktion in der Haut Stimulation epidermalen Wachstums Hemmung der Differenzierung Beschleunigte Wundheilung Stimulation der Keratinozytenmigration Lacouture ME Nat Rev Cancer 2006 Peréz-Soler R J Clin Oncol 2005

8 Wirkung der EGFR-Inhibition auf die Haut Wachstumsstillstand, verfrühte Differenzierung basaler Keratinozyten Freiwerden proinflammatorischer Zytokine (Entzündung, Apoptose) Verdünnung der Epidermis mit verdünntem Str. corneum UND Hyperkeratose, Desquamation

9 EGFRi-vermittelte Hautreaktionen SH-Veränderungen (15%) Trockenheit Mukositis Hautveränderungen ( 100%) Akneiforme Exantheme Xerose, Ekzeme, Fissuren Pruritus Hyperpigmentierung Haarveränderungen (21%) Alopezie Trichomegalie Hypertrichose Nagel-/bettveränderungen (25%) Paronychien Häufigkeit, Art und Schwere variieren in Abhängigkeit von... Therapiedauer EGFR-Inhibitor (Wirkstoff-Klassen-Effekt!) Patientenbezogenen Faktoren (Nikotinabusus, Immunstatus und genomischen Faktoren) Pérez-Soler R et al. JCO. 2005; Mitchell EP et al. Oncology Segaert S et al. Ann Oncol. 2005; Gutzmer R et al. JDDG. 2011

10 Intensität/Zeitverlauf kutaner NW unter EGFRi Symptomintensität Wochen Monate Zeit Papulopustulöses Exanthem Xerosis/Sebostase/Fissuren Paronychien Modifiziert nach Gutzmer R JDDG 2010

11 Akneiforme Exantheme Früheste (meist W) und häufigste (ca. 90%) kutane NW. Papulopustulo se, follikula re Exantheme (ohne Komedonen) Immunologisch mediiert, oft schmerzhaft. Betroffen v.a. Gesicht, Brust, oberer Rücken (seborrhoische Areale), u. U. auch behaarter Kopf und gesamtes Integument. Nach einigen Wochen lässt der Eruptionsdruck nach Besserung/Ausheilung auch bei Fortsetzen der Therapie. Nach Absetzen des EGFRi meist komplette Abheilung (selten Narben, perifollikula re Xanthome). Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol Eames T, et al. Acta Derm Venereol 2010.

12 Akneiformes Exanthem (Grad 2-3)

13 Prophylaxe Aufklärung ph-neutrale Seifen/Syndets (z.b. Dermowas ) Vermeidung UV-Exposition, Sonnenschutz (LSF>30) Rückfettende Pflege (z.b. Körper: Excipial U10, Gesicht: Hydroderm Fluid) Vorsichtiges Trocknen der Haut nach Waschen/Duschen Vermeidung Exposition mit H 2 O/toxisch-irritative Substanzen Vermeiden von Druck/Reibung (Hände, Füße, Nägel) Nägel gerade schneiden, Nagelhäutchen nicht kürzen Ggf. Podologie (Hyperkeratosen, Druckstellen etc.)

14 Akneiformes Exanthem Mild (1) Moderat (2) Schwer (3) Lebensbedrohlich (4) Symptomarm Lokalisierte HV (<10% BSA) Kein Einfluss auf Alltags-Aktivität Kein Anhalt für Superinfektion Milde Symptomatik 10-30% BSA Wenig Einfluss auf Alltags-Aktivität Kein Anhalt für Superinfektion Schwere Symptomatik >30% BSA Erheblicher Einfluss auf die Alltagsaktivität Potentiell superinfiziert Großflächig Schwerste Symptomatik Schwere Superinfektionen Erheblich reduzierter Allgemeinzustand Hauttyp adaptierte Pflege + evt. lokale Antibiose (Clindamycin, Erythromycin, Nadifloxacin) als Creme oder Lotion + kurzfristig lokale Steroide und/oder orale Antibiotika (Doxycyclin, Minocyclin für ca. 2 Wochen) + systemische Steroide / Retinoide Fortführung der EGFRi-Therapie Dosisreduktion Pause/Abbruch NCI-CTCAE V.4.0. Available at:

15 Paronychien Nagelbettentzündungen bei 10-40% der Patienten. Oft vom Nagelwall ausgehend Granulationsgewebe (schmerzhaft!) Auftreten nach ca. 4-8 Wochen Infektiologische Kofaktoren (?) Fast immer sind gram(+) / gram(-), z. T. auch C. albicans Grad 1 Grad 2 Grad 3 Eames T, et al. J Eur Acad Dermatol Venerol 2010

16 Nägel und periunguale NW Mild (1) Moderat (2) Schwer (3) Lebensbedrohlich (4) Symptomarm Lokalisierte HV Kein Einfluss auf Alltags-Aktivität Kein Anhalt für Superinfektion Milde Symptomatik Nagelfalzödem/- erythem Risse in der Nagelhaut Wenig Einfluss auf Alltags-Aktivität Kein Anhalt für Superinfektion Schwere Symptomatik Exsudation (putride) oder Nagelablösung Schmerzen Erheblicher Einfluss auf die Alltagsaktivität Potentiell superinfiziert Großflächig Schwerste Symptomatik Erheblich reduzierter Allgemeinzustand Prophylaxe (minimieren von Traumen/Druck, richtiges Nagelkürzen, Basispflege) Antiseptisches Bad (Povidon-Jod 1:10 oder Kaliumpermanganat 1:10.000) + Silbernitrat (Granulationsgewebe) + Povidon-Jod-Creme + ggf. orale Antibiotika (Tetracycline, Chinolone) + orale Antibiotika + ggf. Chirurgische Intervention + i.v. Antibiose Fortführung der EGFRi-Therapie Dosisreduktion Pause/Abbruch Eames T, et al. J Eur Acad Dermatol Venerol 2010

17 Xerosis/Sebostase Oft schleichender Beginn (nach 1-2 M) Sebostase, Xerosis cutis Epidermale Atrophie Juckende Austrocknungsekzeme Verletzlichkeit der Haut mit Rhagadenbildung (v. a. Finger, Zehen, Fersen)

18 Xerose / Pruritus Mild (1) Symptomarm Juckreiz Kein Einfluss auf Alltags-Aktivität Kein Anhalt für Superinfektion Moderat (2) Milde Symptomatik 10-30% BSA Wenig Einfluss auf Alltags-Aktivität Kein Anhalt für Superinfektion Schwer (3) Schwere Symptomatik >30% BSA Erheblicher Einfluss auf die Alltagsaktivität Potentiell superinfiziert Seifenfreie Waschlotionen, Vermeiden von alkoholischen Lösungen harnstoffhaltige oder polidocalnolhaltige Externa ggf. orale Antihistaminika + orale Antihistaminika + ggf. lokale Glukokortikoide + ggf. orale Glukokortikoide Fortführung der EGFRi-Therapie Dosisreduktion

19 Fissuren Mild (1) Symptomarm Juckreiz Kein Einfluss auf Alltags-Aktivität Kein Anhalt für Superinfektion Moderat (2) Milde Symptomatik Wenig Einfluss auf Alltags-Aktivität Kein Anhalt für Superinfektion Schwer (3) Schwere Symptomatik Erheblicher Einfluss auf die Alltagsaktivität Potentiell superinfiziert Propylenglykol 50%ig in H 2 O zur Nacht unter Folienokklusion, dann Hydrokolloidverband oder antiseptische Bäder (Povodin-Jod, Kaliumpermanganat, Polyhexanid) ggf. Touchierungen mit Silbernitrat Ggf. Verkleben (Acrylkleber = Truglue /Dermabond oder Urgo direct ) + ggf. orale Antibiotika Fortführung der EGFRi-Therapie Dosisreduktion

20 Haarveränderungen Trichomegalie (63%) Gesteigertes Wimpernwachstum Therapieoptionen: Kürzen Hypertrichose (56%) Gesteigertes Haarwachstum Therapieoptionen: Eflornithin Creme (Vaniqa ) Laser-Epilation Alopezie Zu Beginn: androgene frontale Alopezie Im Verlauf: Ausdünnen der Haare, spröde/krause Haarstruktur Lacouture 2011, Support Care Cancer

21 Weitere Nebenwirkungen unter EGFRi Teleangiektasien (oft im Bereich von Exanthemen) Ggf. Lasertherapie, Camouflage Seborhoisches Ekzem Mundschleimhauterosionen (Stomatitis) Desinfizierende Mundspühllösungen Lokale Glukokortikoide Dynexan Mundgel Volon A Haftsalbe Ggf. Erreger-spezifisch (antimykotisch, antibakteriell, antiviral) Hyperpigmentierungen (postinflammtorisch/uv-exposition) Chang J Clin Oncol 2004

22 Multikinase-Inhibitoren Sorafenib Nexavar VEGFR-2 und -3, PDGFR, RAF, FLT3 Sunitinib Sutent VEGFR-2, PDGFR, ckit, FLT3 Imatenib Glivec PDGFR, c-kit, BCR-ABL Nilotinib Tasigna PDGFR, c-kit, BCR-ABL Nierenzell-Ca, Hepatozelluläres Ca, Melanom GIST, Nierenzell- Ca CML, GIST, DFSP, (SH-Melanom) CML

23 Sorafenib/Sunitinib Exantheme (makulös, papulös, vesikulös) Gesichtserythem (2-gipfeliger Verlauf) Xerosis cutis mit Pruritus Subunguale Splitterblutungen Haarausfall Pigmentveränderungen von Haut (Gelbfärbung) und Haaren (Depigmentierungen) durch Sunitinib (c-kit-inhibition) Auftreten von Keratoakanthomen und KA-ähnlichen Plattenepithelkarzinomen in 6-7% (Sorafenib) ungeklärte Pathophysiologie (UV, Präkanzerosen, paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalwegs)??? Kwon J Am Acad Dermatol 2009, Kong J Am Acad Dermatol 2007 Amault JCO 2009, Amault Clin Cancer Res 2011, Oberholzer JCO 2001

24 Sorafenib/Sunitinib Hand-Fuß-Syndrom (HFS) 9-62%, 2-4 W nach Beginn, v. a. druckbelastete Areale Schmerzhafte, schuppende Makulae mit Randerythem Im Verlauf Blasen und Hyperkeratosen (Kallus-artig) Prophylaxe Schonende Entfernung von Hyperkeratosen Kein heißes Wasser Druckentlastung (Schuhwerk!) Therapie 20-40% Urea-haltige Externa Salicylvaseline Gerbstoff-haltige Externa topische Glukokortikoide ggf. Therapiepause oder -reduktion Lacouture et al. Oncologist 2008

25 BRAFi Photosensitivität 41% der Patienten in Phase-III-Studie mit Vemurafenib UVA-Photosensitivität Sonne meiden, LSF 50+ (UVA&UVB), textiler Sonnenschutz Dermatitis solaris symptomatisch (Glukokortikoide, NSAR) BRAFi Exantheme 41% der Patienten der Phase-III-Studie mit Vemurafenib Makulopapulös, z. T. papulokeratotisch Topische Glukokortikoiden (Advantan, Ecural ) Antihistaminika bei Pruritus Ggf. orale Glukokortikoide (1-2mg/kg KG/d) Ggf. Therapiepause Dummer et al. N Eng J Med 2012

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27 BRAFi Weitere Hautveränderungen Milien (Gesicht v. a. Wangenbereich) Epidermale Zysten (Körperstamm) Haarveränderungen (diffuse Alopezie, Haarstrukturänderung) Keratinozytenproliferationen in 30%, einzeln/beetartig Fibrome, seborrhoische Keratosen, Verrucae vulgares Follikuläre Hyperkeratosen Hyperkeratotische Mamillenauflagerungen Keratosis pilaris Verhornungsstörung der Haarfollikel V. a. Streckseiten der Oberarme und Oberschenkel Therapie: Urea-haltige Externa (10%), Vitamin-A-haltige Externa Anforth et al. Br J Dermatol 2012

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29 BRAFi Plattenepithelkarzinome/Keratoakanthome 19% SCC, 11% KA in Phase-III-Studie (Vemurafenib) Nach mehrwöchiger Therapiedauer (8-16 Wochen) Hochdifferenzierte Tumoren, bisher keine Metatasierung Therapie: Exzision Neue und atypische Nävi unter BRAFi Veränderungen von vorstehenden NZN Auftreten neuer NZN Sekundäre Melanome unter BRAFi Auftreten sekundärer MM unter BRAFi-Therapie (ca. 2,5%) Alle MM BRAF wt, NRAS-Mutationen Paradoxe MAPK-Signalweg-Aktivierung Dalle et al. NEJM 2011, Zimmer et al. JCO 2012, Chapmann et al Hauschild et al. 2012, Debarbieux et al. 2013, Haenssle et al. 2012

30 Fazit Neue onkologische Therapien Kutane NW Auftreten/Schwere kann mit Therapieansprechen korrelieren Schneller Interventionsbedarf & engmaschige Begleitung (!) Optimale Patientenversorgung Maximale Lebensqualita t Ungenügende Evidenz (kontrollierte Studien)