Epidemiologie, Verlauf und virologische Diagnostik von Hepatitisvirus-Infektionen. Verlauf einer viralen Hepatitis. Chronifizierungsraten?

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1 Kompetenzfeld Virushepatitis II /chronische Lebererkrankungen / Zirrhose Genom HAV +ss RNA HBV part. ds DNA HCV +ss RNA HDV zirk. -ss RNA HEV +ss RNA Epidemiologie, Verlauf und virologische Diagnostik von Hepatitisvirus-Infektionen Die wichtigsten TEXT-Folien kilo Basen 7,5 3,2 9,5 1,7 7,5 Größe [nm] Hülle Familie Genus Picornavirdae Hepadnaviridae Flaviviridae Hepatovirus - Hepacivirus (von HBV) Viroide Deltavirus Hepevirdae Hepevirus Entdeckung Prof. Dr.med. Ulrike Wieland Institut für Virologie Uniklinik Köln Besonder- extrem stabil heit übersteht > 1h 60 C stabil bei ph 1 relativ stabil 6 Genotypen subvirales Agens Hülle Übertrag- ung Chronifi- zierung HAV fäkal-oral HBV parenteral HCV parenteral HDV (von HBV) parenteral HEV fäkal-oral (selten bei Organ-TPL**) Verlauf einer viralen Hepatitis Akut(selbstlimitierend selbstlimitierend) fulminant (oft letal) Karzinom? 1 Fall v. Zirrhose bei NTPL*** Chronisch (> 6 Monate) Impfung (: HBV) (exp.*) Therapie (: HBV) * Rekombinante HEV-Vakzine: Phase II -Studie (US Army & GSK) in Nepal: Vakzine-Effizienz 96% bezügliche der Entwicklung von Hepatitis E nach 3 Impfdosen NEJM 356, , 2007 NEJM 358, 2008: ** Kamar et al ; *** Gerolami et al., Chronifizierungsraten?

2 Chronifizierungsraten HBV Jugendl./Erwachsene 5-10% Kleinkinder 30-50% Neugeborene 90% HCV 70-85%* Häufiger HCV-Clearance: Frauen (42% vs.. 20% bei Männern) Klinisch akute Hepatitis (31% (31% vs.. 18%) *J Viral Hepat 13, 34-41, 2006; Clin Infect Dis 42, , : 217 TPL mit unklarer Leberenzymerhöhung auf HEV gescreent: Serum HEV-RNA+: 14 (6,5%), davon 8 chronische HEV Infektionsquelle unklar; keine Reisen; etliche Fälle von HEV (akut) bei Immunkompetenten ohne Reiseanamnese in Süd-West Frankreich Hepatitis A Infektionswege Übertragung fäkal-oral von Person zu Person, über Lebensmittel o. Wasser Große Virusmengen im Stuhl (höchste Viruskonzentration am Ende IKZ, kurz vor Symptomen) Lebensmittel: rohe o. nicht völlig durchgekochte Muscheln, Austern, Schalentiere (aus fäkal-kontaminerten Gewässern) Gemüse, Salate (Fäkaliendüngung) Wasser: Trinkwasser, Badewasser Anal-orale Sexualkontakte (Homosexuelle) (sehr selten: Blut/Blutprodukte/IVDA während Virämie) Massiver Hepatitis A Ausbruch durch grüne Zwiebeln USA, Pennsylvania, Beaver County, Oktober HAV-Infektionen innerhalb weniger Tage bei Gästen + Mitarbeitern eines Restaurants 124 Krankenhauseinweisungen (21%) 4 fulminante Hepatitiden mit Leberversagen (0,7%) 3 Todesfälle (0,5%) Einwandfreie hygienische Zustände im Restaurant Kein Mitarbeiter konnte als Infektionsquelle identifiziert werden Infektionsquelle: Grüne Zwiebeln (aus Mexiko) in einer mild salsa, die es zu allen Gerichten gab. Die Zwiebeln wurden kontaminiert geliefert. HAV kann auf Gegenständen mindestens 1 Monat infektiös bleiben NEJM 353, , 2005

3 Hepatitis A in Deutschland gemeldete Fälle gemeldete Fälle zwei große Ausbrüche ; 63% keine ausländische Infektionsquelle; 12% aus Türkei März/April 2004: 64 Fälle Süd-NRW/Nord-RLP Großbäckerei mit 1 infizierten Angestellten, Karnevals-Gebäck 2006: Ausbruch in Berlin bei Homosexuellen (Analverkehr), > 50 Fälle, Zahlreiche Ausbrüche Europa seit 1997 bei MSM: Genotyp 1A, Cluster MSM1 >>> Dringende Impfempfehlung der STIKO für MSM 2 Ausbrüche in Hessen/RLP bei 13 Migrantenkindern (2-9 a) Kuchen und Nüsse von Großeltern aus Türkei bei Silvesterfeier Riegelimpfungen in Kindergärten und Grundschulen 2007: keine großen Ausbrüche, aber 2 Todesfälle (14 a u. 61 a, weibl.) Fäkal kontaminiertes Trinkwasser Latrinen neben Wasser-Versorgungsstellen (Tierreservoir? Schwein in China) Mensch-zu-Mensch-Übertragung selten Letalität 1-3 % (HAV < 0,2%) Letalität Schwangere (letztes Trimenon) 20-30% Gemeldete Fälle in Deutschland: 2007: 73, 2006: 51, 2005: 80 fast alle Reiseanamnese Epidem. Bull. 19/, 33/, 41/, 45/2006, 3+45/2007, 44/2008 Emerson & Purcell, NEJM 351, 2004, Kumar et al. Int J. Gynecol Obstet 85, 2004; Li et al. Emerg.Infect. Dis. 12, 2006; Epi Bull. 16/2008 HEV-IgG-Seroprävalenz in Asien: 15-60% Inzidenzgipfel: a (HAV: mit 10a > 95% IgG+) Tokio: 3% Zentral-Frankreich: 3% SW-Frankreich: 17% Katalonien: 7% SW-England: 16% USA (Blutspender): 21% >> Subklinische Infektionen? Authochthone Fälle von Hepatitis E in Industrienationen? Serologisch bestätigte o. epidemiologisch bewiesene endemische o. epidemische Hepatitis E (Emerson&Purcell 2007) Lancet Infect. Dis. 8, , 2008 Eine durch Schweine übertragenene Zoonose? Lancet Infect. Dis. 8, , 2008

4 Ursachen von Leberzirrhose und HCC (weltweit) Leberzirrhose HBV/HCV 57% HBV 30% HCV 27% HCC HBV/HCV 78% HBV 53% HCV 25% Im Jahr 2000 wurden 20,6 MIO neue HBV- und 2 MIO neue HCV-Infektionen durch verunreinigte Kanülen im Gesundheitswesen übertragen Nosokomiale HBV-Infektion in Deutschland Ambulante OP-Praxis Patient A (Kind) unbekannte chronische HBV nachfolgend operierte Patient B wurde chronisch infiziert Patient B spendete 36 d später Blut (PCR neg.) und 1 Empfängerin (Patient F, Tumortherapie) wurde chronisch infiziert Patient B wurde nach 4 m erneut in der selben Praxis operiert und die nachfolgend operierten Patienten C und D wurden infiziert (akute Hepatitis) Patient A und die 4 infizierten Patienten B-F hatten alle die identische seltene Virusvariante (S-Gen) Genau Übertragungsmodus nie geklärt; Hinweise auf unzulässige Verwendung von Mehrfachmaterialen (Spritzen, Infusionsschläuchen) Epidem.Bull. 46/2006; Hauri et al. Int. J. STD & AIDS 2004 DÄB 16, 2006 HBV-Übertragung in kieferchirugischer Praxis (USA) Hepatitis B ist die häufigste Infektionskrankheit 60 a, Frau, 4 m nach Zahn-OP: Schwellung/Schmerz mehrerer Gelenke, Müdigkeit, Hautveränderung am Schienbein, erhöhte Transaminasen (AST/GOT 533 U/l, AST/GPT 311 U/l). Quell-Patient: chron. HBV mit hoher Viruslast (> 3 MIO IU/ml, HBeAg+). Keinerlei Missachtung von Hygienevorschriften. Alle Mitarbeiter geimpft und HBV-negativ. Beide Patienten gleichen Genotyp (A/adw2) und identische Sequenz. HBV kann in eingetrocknetem Blut auf Oberflächen >= 1 Woche überleben. Auch ohne sichtbares Blut kann infektiöses HBV auf Oberflächen vorliegen. Forderung der Autoren nach universeller HBV-Impfung. Redd et al. JID 195, , 2007 Weltweit: 2 Milliarden durchgemachte Infektion ca MIO chronische HBV-Träger (5-7% der Weltbevölkerung) bis zu 1 MIO Todesfälle/a (Zirrhose, Ca) hoch > 8% niedrig < 2% intermediär 2-8% HBsAg Prävalenz Chron.+durchgem. HBV Infektionsalter Transmission hoch (> 8%) 70-90% perinatal/kleinkind perinatal/maternal intermediär (2-8%) 20-50% Kindheit perkutan niedrig (< 2%) 4-6% Erwachsene sexuell, perkutan

5 Hepatitis B Impfung Seit 1995 alle Säuglinge, Kinder, Jugendliche Impfraten in Deutschland: Säuglingsalter % Einschulung % (ABL 86%, NBL 93%) % IVDA = häufigste (needle sharing) HCV -Übertragung bis zu 90% IVDA sind RNA+, Strafgefangene 12,5% RNA+ Nadelstichverletzung Risiko bei RNA+ Donor 2-3% Blut, Blutprodukte seit 1991 AK-Screening, seit 1999 PCR-Screening Risiko transf.-assoz. HCV in Deutschl. 1 : 4,2 MIO Konntal/Perinatal Risiko 4-6%, wenn HIV-koinfiziert 10-30% CDC, USA Sexuell sehr selten <= 1% (wenn HIV+HCV+ 3%), Risiko: Analverkehr Haushaltskontakte (blutig; gemeinsame Nassrasierer, Nagelscheren, Zahnbürsten) Tätowierung, Piercing Risiko der Virusübertragung bei verschiedenen Übertragungswegen Chronisch HBV/HCV-Infizierte in Deutschland Chron.. Hepatitis B ca Personen Chron. Hepatitits C ca Personen Chron.. Hepatitis B/C ca ,5 MIO Personen Lancet 372, , 2008 RKI 2006

6 Gemeldete Fälle frischer Hepatitis A, B und C in Deutschland A B C k.a. IKZ Inapparente/Anikterische Verläufe HAV 2-6 w (15-50 d) Kleinkindern (<5 a) > 90% Erwachsene: 25% HBV 2-3 m ( d) 66% HCV 6-9 w (2-24 w) 85-90% Epi Bull. 16/2008, 3/2007, 3/2006, 3/2005, 2/2004, 3/2003, 3/2002 Laborbefunde im Verlauf einer Hepatitis A Infektion Hepatitits E Diagnostik Bei wasser-assoziierten Ausbrüchen in Afrika/Asien/Mittelamerika Bei Reiserückkehrern aus diesen Regionen In Europa erworbene Hepatitis E ist selten (Organtranspantierte?). IKZ 40 d (15- > 60 d) infektiös Die verfügbaren Teste entdecken IgM in 90% der Fälle 1-4 Wochen nach Symptombeginn. Nach 3 Monaten ist IgM bei >= 50% der Patienten nicht mehr nachweisbar. IgM-Nachweis über mehrere Monate wurde in Einzelfällen berichtet. PCR (Stuhl) ist 3-4 Wochen positiv. V.a. chronische HEV (Transplantierte): PCR aus Serum.

7 HBs-Ag + Anti-HBs - Anti-HBc +/- Anti-HBc-IgM + HBe-Ag + Anti-HBe - HBV-DNA ++ Frische HBV-Infektion HBs-Ag - Anti-HBs + Anti-HBc + HBe-Ag - Anti-HBe + HBV-DNA - Durchgemachte HBV-Infektion HBs-Ag + HBs-Ag - Anti-HBs - Anti-HBs > 100 IE/l Anti-HBc + HBe-Ag - Anti-HBe + HBV-DNA + Späte Phase einer akuten oder Chronische HBV-Infektion (geringe Infektiosität) Anti-HBc - HBe-Ag - Anti-HBe - HBV-DNA - Z.n. Impfung Subunit-Vakzine gentechnisch in Hefe exprimiertes HBs-Antigen

8 Infektiositäts-Parameter: Hbs-Antigen Hbe-Antigen: : hohe Infektiosität HBV-DNA: < versus > Kopien*/ml < 2000 IU/ml > IU/ml *1 IU = 5,8 Kopien Prä-Core/Core-Mutationen KEIN HBe-Antigen, aber X X Hohe HBV-DNA (> MIO IU/ml) erhöhte Transaminasen meist fortgeschrittene Lebererkrankung 15 - > 30% HBe-Antigen neg. Patienten, insbes. in S-Europa u. Asien Infektiositäts-Parameter Geographische Verteilung der HBV-Genotypen HBs-Antigen: frühester serologischer Marker d - w vor Symptomen positiv (ca. 6-8 w p.i.) HBe-Antigen: hohe Infektiosität 9 Genotypen A-I HBV-DNA: 4 w p.i. positiv < versus > Kopien*/ml *1 IU = 5,8 Kopien USA: 8 Genotypen kommen vor: A 33%, B 21%, C 34%, D 9%, E 1%, F 1%, G 1%, H <1% Durchseuchungsmarker Anti-HBc Immunität Anti-Hbs < 2000 IU/ml versus > IU/ml D A Europa: D nach A Gradient von Ost nach West Länder mit kolonialer Geschichte und/oder vielen Immigranten (NL, F, E): Genotypen-Diversität Hepatology 2004;40: , u. 45, , 2007 J Clin Virol 36 S1, 12-17, 2006

9 PEG-Interferon alfa-2a (Pegasys ) bei Hepatitis B 1x/w 180 ug s.c. für 48 w effektiver als nicht-pegyliertes IFN; Kombination mit Lamivudin bringt keine Verbesserung Terminal Protein HBV-Medikamentenresistenz Hbe-Antigenverlust nach IFN-Therapie hängt vom Genotyp ab: A 47% B 44% C 28% D 25% Lamivudine (V/I) T L M T V S Studien aus Asien zum natürlichen Verlauf der HBV-Infektion: HBV-Genotyp B hat günstigeren Verlauf als Genotyp C frühere HBe-Antigen-Serokonversion, weniger aktive Leberentzündung, langsamer Progession zur Zirrhose, niedrigere Rate der HCC-Entwicklung Adefovir Entecavir Tenofovir (V/I) M A V/T A S V T T L M T G I V S V M T G T V A S Resistenztestung bei primärem (< 1 log Abfall nach 3 m; Ziel < 200 IU/ml nach 6 m) o. sekundärem Therapieversagen (Viruslast-Anstieg > 1 log-stufe über Nadir) Jansen et al., Lancet 365, 2005, Lok et al., Hepatology 45, 2007, Yang et al., J Natl Cancer Inst 100, 2008 Slide by J.Verheyen Angus, Gastroenterology 2003; Delaney,J Virol 2003; Allen, Hepatology 1998; Colonno, Hepatology 2004; Schilden, NEJM 2006 Hepatitis C Virus ss + RNA (9500 nt), behüllt Flaviviridae, Genus Hepacivirus 6 Genotypen, zahlreiche Subtypen in vivo Replikation: in Hepatozyten, in geringem Maß in Monozyten und Lymphozyten in vitro Replikation: schwierig Entdeckung 1988 Akute Hepatitis C mit Ausheilung Akute Hepatitis C mit Übergang in chronische Hepatitis C Lancet 372, , 2008

10 HCV Genotypen 1a Europa, USA (IVDA) 1b weltweit (Ältere) 2 Mittelmeer, Mittl. Osten, W-Afrika 3 Europa (IVDA), S-/SO-Asien 4 mittl. Osten, Zentral-Afrika 5 S-Afrika 6 SO-Asien, Australien Günstig für Therapie-Erfolg HCV-Genotyp 2 oder 3 Niedrige Viruslast (< 2 Mio Kopien/ml o. < IU/l) Schneller Viruslast-Abfall nach Therapie-Beginn Alter < 40 a KG < kg Weiblich Niedriger Fibrosegrad Kürzere Krankheitsdauer Erfolgsrate (HCV-Elimination) PEG-Interferon + Ribavirin Typ 2 o. 3 > 80-94% Typ 1 (o. 4) > 50-63% Simmonds, J Gen Virol 85, 2004 Standard-Interferon + Ribavirin Ann Intern Med 140:346, 2004 Mandell, Douglas, Benett s 2005 HCV-Diagnostik 1. Antikörper-Nachweis HCV-Suchtest (EIA) 6-12 w p.i.+ (HCV-Bestätigungstest: Immunoblot) 2. HCV-RNA-Nachweis (PCR) 3 w p.i.+ quantitativ (Viruslast, Therapie-Kontrolle) 3. HCV-Genotypisierung (vor Therapie) Screening akute Hepatitis Kostengünstige Diagnostik? Patient hat KEINE Reiseanamnese.

11 Screening akute Hepatitis HAV-IgM HBs-Ag, a-hbc a-hcv