Aus der Abteilung Nephrologie, Zentrum für Innere Medizin Medizinische Hochschule Hannover (Leitung: Prof. Dr. med. H. Haller)

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1 Aus der Abteilung Nephrologie, Zentrum für Innere Medizin Medizinische Hochschule Hannover (Leitung: Prof. Dr. med. H. Haller) Vergleich von Genius-Hämodialyse und kontinuierlicher venovenöser Hämofiltration bei der Behandlung von Patienten mit akutem Nierenversagen auf der Intensivstation Dissertation Zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover vorgelegt von Ulrich Kretschmer aus Hannover Hannover, Juni 2006

2 Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule am Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Betreuer der Arbeit: Referent: Korreferent: Prof. Dr. Dieter Bitter-Suermann Prof. Dr. Danilo Fliser Prof. Dr. Hans-Joachim Schurek PD Dr. Michael Burg Tag der mündlichen Prüfung: Promotionsausschussmitglieder: Prof. Dr. Tobias Welte Prof. Dr. Carlos Guzman PD Dr. Frank Gossé

3 Inhaltsverzeichnis 1 Inhaltsverzeichnis Seite 1 Einleitung Akutes Nierenversagen Nierenersatztherapie Fragestellung und Ziel der Studie Patienten und Methodik Patienten Studiendesign Einschlusskriterien Ausschluss- oder Abbruchkriterien Definition des akuten Nierenversagens Vorzeitiger Abbruch Methodik Aufbau Behandlungsverfahren Genius-Hämodialyse Modifizierte Genius-Hämodialyse CVVH Modifizierte high volume CVVH Dialyseparameter Filtratproben Geniusgruppe CVVH-Gruppe Hämodynamik - PiCCO Diskontinuierliche transpulmonale Thermodilution und Parameter Pulskonturanalyse und Parameter Eigene Messung und Dokumentation Arterielle Blutgasanalyse Blutentnahmen und Laborparameter Statistik Ergebnisse Baseline-Charakteristika Hämofiltration und Dialyse Arterielle Blutgasanalyse Hämodynamik - PiCCO Mittlerer arterieller Druck (MAD) Herzfrequenz (HF) Herzzeitvolumen (HZV) Systemisch vaskulärer Widerstand (SVR) Körpertemperatur Katecholamine Diskussion Diskussion der Methodik...47

4 Inhaltsverzeichnis Diskussion der Ergebnisse Zusammenfassung Abkürzungsverzeichnis Abbildungsverzeichnis Anhang Literaturverzeichnis Lebenslauf Erklärung (nach 2 Abs. 2 Nr. 5 und 6 Promotionsordnung) Danksagung... 77

5 Einleitung 3 1 Einleitung 1.1 Akutes Nierenversagen Akutes Nierenversagen (ANV) ist definiert als der plötzliche, im Prinzip reversible Ausfall sämtlicher inkretorischer und exkretorischer Funktionen beider Nieren. Kennzeichnend ist das zügige Fortschreiten der Niereninsuffizienz bei vorher normaler Nierenfunktion. Entscheidendes diagnostisches Kriterium ist die rasche Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Dies führt zu einer Akkumulation von harnpflichtigen Substanzen im Serum des Patienten sowie zu einem Rückgang der Urinausscheidung. Der Verlauf ist durch vier Stadien gekennzeichnet: 1. Stadium der Schädigung 2. Stadium der Oligo-Anurie 3. Stadium der Polyurie 4. Stadium der Restitution. Sutton et al [1] geben folgende Phasen des akuten Nierenversagens an: Initialphase mit tubulärer Schädigung, Progressionsphase mit vaskulärer Schädigung, Stabilisationsphase mit zellulärer Reparation, sowie die Erholungsphase mit Wiederherstellung der Nierenfunktion. Die Einteilung des ANV erfolgt nach den zugrunde liegenden Ursachen in prä-, intra- und postrenale Formen, wobei die häufigste Ursache, v.a. bei Intensivpatienten eine zirkulatorisch-ischämische Störung darstellt. In ca. 70% der Fälle führt ein Hypoperfusionsschaden oft über das prärenale zum schließlich intrarenalen Nierenversagen mit strukturellen Veränderungen im Sinne einer akuten Tubulusepithelnekrose [2]. Sie entsteht durch mangelnde Perfusion im Rahmen von Hypovolämie, Sepsis oder einer kardialen Funktionseinschränkung. Durch die Zentralisation entsteht eine Vasokonstriktion, die zum Rückgang der Nierendurchblutung auf 30-50% führt. Besonders gefährdet ist dabei das Nierenmark, da dort bereits bei normaler Nierendurchblutung (20% des Herzzeitvolumens) eine grenzwertige Oxygenierung besteht und ein Sauerstoffpartialdruck (po 2 ) von 20 mmhg herrscht [3]. Beim intrarenalen oder auch intrinsischen Nierenversagen (25% der Fälle) liegen die pathologischen Veränderungen innerhalb der Strukturen der Niere selbst [4]. Diese können durch interstitielle Nephritiden, akute Glomerulonephritiden oder durch ischämisch bzw. toxisch bedingte akute Tubulusnekrose ausgelöst werden.

6 Einleitung 4 In etwa 5 % der Fälle liegt ein postrenales Nierenversagen aufgrund eines behinderten Urinabflusses vor [5]. Ursachen dafür können z.b. Steinleiden, Ureter-Obstruktionen oder Verletzungen, Urethrastenosen, Blasentamponade oder Prostatahypertrophie sein. Auf den Intensivstationen trat in den 90er Jahren das ANV am häufigsten im Rahmen eines Multiorganversagens (MOV), oft als Folge oder begleitet von einer Sepsis auf [6]. Die Manifestation eines ANV beim schwerkranken Patienten auf der Intensivstation ist für den weiteren Verlauf von wesentlicher Bedeutung. Der Ausfall der Nierenfunktion verschlechtert die Prognose des Patienten dramatisch [7-10]. Die Erkrankungsschwere und der weitere Krankheitsverlauf hängen wesentlich von dem empfindlichen Gleichgewicht zwischen pround antiinflammatorischem System ab [6, 11-13]. So weisen Patienten mit einem ANV eine deutlich ungünstigere Prognose auf als Patienten ohne ANV, und trotz aller unzweifelhafter Fortschritte im Bereich der Intensivtherapie ist die Letalität intensivpflichtiger Patienten mit ANV in den letzten Jahren weltweit praktisch unverändert hoch geblieben [14-24]. Das ANV ist heute eher Folge schwerster Erkrankungen mit septischem Krankheitsverlauf. Hierin liegt auch die wesentliche Ursache für die hohe Letalität des ANV, da es sich häufig als Bestandteil eines Multiorganversagens (MOV) manifestiert. Etwa % aller Intensivpatienten erleiden im Verlauf ihrer schweren Grunderkrankung ein ANV mit dann ungünstiger Prognose und hohen Behandlungskosten [16]. Von den Patienten, die auf der Intensivstation ein ANV überleben, bleiben 5-30 % terminal niereninsuffizient und dauerhaft dialysepflichtig [26]. Eine kürzlich veröffentlichte internationale Multicenterstudie an Patienten mit ANV konnte zeigen, dass bei etwa 50 % der Patienten das ANV mit einem septischen Schock assoziiert war [22]. Die Zahl gut beherrschbarer, so genannter unkomplizierter Nierenversagen, z.b. nach Kontrastmittelgabe, hat im Vergleich zum postoperativen oder posttraumatischen Nierenversagen abgenommen [27].

7 Einleitung Nierenersatztherapie Am 11.September 1945 gelang in Kampen, Holland dem Mediziner Dr. W.J. Kolff erstmals die erfolgreiche extrakorporale Behandlung einer Patientin mit akutem Nierenversagen [28]. Die Prognose des ANV war vor Einführung der Hämodialyse durch Kolff ausgesprochen schlecht. Behandlungen erfolgten nur symptomatisch und führten über Urämiesymptome und Überwässerung unweigerlich zum Tode. Die Letalitätsraten lagen zwischen 80 und 95%. Durch die Einführung der Hämodialysebehandlung zu Beginn der 50er Jahre sank die Letalitätsrate auf 30-40% und ist seit Beginn der 90er Jahre wieder auf 50-80% angestiegen. Kramer führte 1977 die kontinuierliche arteriovenöse Hämofiltration (CAVH) als einfache Behandlungsform für überwässerte Patienten ein [29]. Die CAVH wurde daraufhin in vielen Intensivstationen wegen des geringen technischen Aufwandes eingesetzt. Ungenügende Effektivität bei hyperkatabolen und hämodynamisch instabilen Patienten mit ANV führten dann zur Entwicklung von pumpengesteuerten Systemen, welche unabhängig vom arteriellen Druck arbeiten und nur einen ausreichend großen doppellumigen venösen Zugang benötigen. Bischoff und Doehm entwickelten 1982 eine pumpengetriebene kontinuierliche venovenöse Hämofiltration [30]. ANV ist nur eine von vielen Organschädigungen, die Intensivpatienten aufweisen können und wird daher im allgemeinen als Teil eines Multiorganversagen-Syndroms gesehen [6]. Die Mortalität bei solchen schwer kranken intensivpflichtigen Patienten ist sehr hoch, und sie benötigen deshalb diverse lebenserhaltende Maßnahmen wie Kreislaufstabilisierung durch Katecholamingabe, Beatmung und Nierenersatztherapie. Lonnemann [31] sieht folgende Anforderungen an Nierenersatztherapie bei Intensivpatienten: 1. Schonender Volumenentzug mit Ultrafiltrationsraten, die von kardiovaskulär instabilen Patienten toleriert werden. 2. Suffiziente extrakorporale Elimination von Harnstoff, Kreatinin u.a. Stoffen v.a. im Hinblick auf die exzessive Produktion bei hyperkatabolen Patienten. 3. Wiederherstellung der z.t. stark veränderten Elektrolyt- und Säure-Basen- Homöostase. Es gibt zwei klassische Behandlungsoptionen für ANV auf der Intensivstation. Das ANV kann entweder mittels intermittierender Hämodialyse-Therapie (IHD) behandelt werden oder mit Hilfe von kontinuierlicher Nierenersatztherapie (CRRT= continuous renal replacement therapy). Die konventionelle IHD ist technisch anspruchsvoll und benötigt speziell ausgebildetes Dialysepersonal, eine Möglichkeit zur Frischwasserversorgung und die

8 Einleitung 6 hygienische Beseitigung von verbrauchtem Dialysat. Dabei wird mit variablen Zeitintervallen für einen Zeitraum von einigen Stunden dialysiert. Diese relativ kurze Behandlungsdauer disponiert die Patienten für kardiovaskuläre Instabilität bei größeren Ultrafiltrationsvolumina [32]. Demgegenüber bietet die CRRT als CVVH (Continuous Veno-Venous Hemofiltration) bessere kardiovaskuläre Stabilität bei schwer kranken Intensivpatienten. Hier wird die Behandlung kontinuierlich über einen längeren Zeitraum bei niedrigen Blutflussraten durchgeführt, wobei aber die Effizienz im Hinblick auf die Harnstoff-Clearance durch das Umsatzvolumen und häufige Behandlungsunterbrechungen limitiert wird. Außerdem ist das Verfahren laborintensiv, benötigt kontinuierliche Antikoagulation und erschwert die Patientenmobilisation. Vor allem sind jedoch die Behandlungskosten aufgrund der Verwendung steriler Hämofiltrationslösung zu berücksichtigen, speziell wenn die CVVH mit größeren Umsatzraten durchgeführt wird [33, 34]. Übersicht der wichtigsten Vor- und Nachteile extrakorporaler Verfahren auf der Intensivstation: Intermittierende Hämodialyse Vorteile - kurze Behandlungsdauer ermöglicht mehr Zeit für Diagnostik und/oder Therapie außerhalb der Station - geringerer Heparinverbrauch mit konsekutiv verminderten Risiko systemischer Blutungen - bessere Eignung bei schwerer Hyperkaliämie - optionale Online-Produktion von bikarbonatgepufferten Dialysat (z.b. Genius) - weniger laborintensiv und damit kostengünstiger Nachteile - technisch anspruchsvoll und spezielle Infrastruktur notwendig (z.b. Wasseranschluss) - qualifiziertes Dialyse-Personal zur Überwachung notwendig - zyklische, nicht-kontinuierliche Entfernung/Kontrolle gelöster Stoffe mit nachfolgend möglichem Ungleichgewicht - Dialysedosis kann bei zu geringer Behandlungsfrequenz inadäquat sein - häufige hypotensive Phasen bei aggressiver Ultrafiltration

9 Einleitung 7 Vorteile Kontinuierliche Nierenersatztherapie - Geräte sind im Allgemeinen einfach zu bedienen und benötigen keine spezielle Infrastruktur - Bedienung und Überwachung durch Intensivpersonal möglich - bessere Kontrolle von gelösten Substanzen und Flüssigkeitshaushalt durch anhaltenden, kontinuierlichen Volumenentzug - Ultrafiltration über einen längeren Zeitraum ermöglicht bessere hämodynamische Stabilität Nachteile - erhöhter Heparinbedarf und konsekutiv erhöhtes systemisches Blutungsrisiko - keine Mobilisation bei längerer Behandlungsdauer möglich - häufige Behandlungsunterbrechungen notwenig aufgrund von Filterproblemen oder diagnostisch-therapeutischen Prozeduren - teuere sterile Substitutionslösung steigert die Behandlungskosten Das primäre Ziel eines Nierenersatzverfahrens bei Intensivpatienten ist eine adäquate Korrektur der homöostatischen Funktionsstörung bei möglichst guter klinischer Toleranz. Da intermittierende Nierenersatztherapie und Peritonealdialyse in Effizienz und Verträglichkeit limitiert sind [35, 36] werden oft kontinuierliche Verfahren für die Behandlung von ANV bei intensivpflichtigen Patienten verwendet. Die Vorteile sind eine stabile laborchemische Korrektur der harnpflichtigen Substanzen, schonender Volumenentzug und gute kardiovaskuläre Stabilität [37, 38]. Kontinuierliche Behandlungen sind die zur Zeit populärsten Formen der Nierenersatztherapie bei Intensivpatienten in Europa, Asien und Australien [38]. In Nord- und Südamerika werden deutlich mehr Patienten mit intermittierenden Verfahren behandelt. In Ländern, in denen kontinuierliche Verfahren weit verbreitet genutzt werden, bestehen jedoch große Unterschiede zwischen den verschiedenen Einrichtungen, so dass Behandlungsstandards bisher noch nicht erreicht werden konnten. Weiterhin besteht noch kein Konsens über eine adäquate Behandlungsdosis oder den Einfluss der Dosis auf den Behandlungserfolg [26, 39]. Eine im Jahr 2000 veröffentlichte prospektive randomisierte und kontrollierte Studie dokumentiert, dass eine höhere Filtrationsrate mit geringerer Mortalität bei Intensivpatienten mit ANV assoziiert ist [33]. Beim Management des schweren ANV bestehen allerdings noch einige praktische und akademische

10 Einleitung 8 Kontroversen [25-27, 40]. Obwohl die CRRT einige theoretische Vorteile gegenüber der IHD aufweist [41], konnte diese vermeintliche Überlegenheit noch nicht in prospektivrandomisierten, kontrollierten Studien nachgewiesen werden, sodass noch gezeigt werden muss, dass Patienten mit ANV, die mit kontinuierlichen Verfahren behandelt wurden, im Vergleich zur IHD eine höhere Überlebensrate aufweisen [32, 42, 43]. Aufgrund dessen wird die IHD zunehmend häufiger eingesetzt [35, 36]. Darüber hinaus wurden alternative Behandlungsstrategien für Patienten mit ANV versucht, die grundsätzlich auf Equipments basieren, die ursprünglich für die Behandlung chronischer Nierenversagen entwickelt wurden und auf industriell hergestellte Substitutionslösung verzichten. Für diese dritte Behandlungsmöglichkeit, neben den beiden klassischen Optionen, existiert seit kurzem der Terminus extended daily dialysis (EDD) oder auch slow low-efficient daily dialysis (SLEDD). Es handelt sich dabei um eine Hybridtechnik, die zumindest theoretisch die Vorteile von IHD und CRRT miteinander kombiniert [32, 44, 45]. Dieses Verfahren wird zunehmend in der Intensivtherapie bei der Behandlung des ANV eingesetzt [31, 46]. Weiterhin wurde aufgrund kürzlich veröffentlichter Studienergebnisse gezeigt, dass eine EDD mit hohem Volumenumsatz/-Austausch einer Standard-CVVH im Hinblick auf die Entfernung von bestimmten proinflammatorischen Faktoren überlegen ist. Dies bewirkt nicht nur kardiovaskuläre Stabilität, sondern verbessert auch das Outcome von Sepsis-Patienten mit ANV [46]. Wie Druml [7] anmerkt, sollte zusätzlich berücksichtigt werden, dass extrakorporale Therapieverfahren selbst negative Auswirkungen auf verschiedene Organsysteme ausüben können. Diese negativen Effekte der Nierenersatzverfahren können durch hämodynamische Änderungen, durch Verlust von Nährstoffen, durch Phänomene der Bioinkompatibilität und insbesondere durch Induktion einer Entzündungsreaktion bedingt sein [47, 48]. Momentan existieren noch breite Unterschiede in der praktischen Anwendung von IHD und CRRT beim ANV auf der Intensivstation [49]. Dies liegt möglicherweise an der noch fehlenden Evidenz bezüglich der Überlegenheit eines der beiden Verfahren [43]. So konnten kontrollierte Studien bisher noch keinen definitiven Überlebensvorteil für CRRT oder IHD aufzeigen [14, 23, 50, 51].

11 Einleitung Fragestellung und Ziel der Studie In der vorliegenden Dissertationsarbeit werden zwei Nierenersatzverfahren jeweils bei der Behandlung von Patienten mit akutem Nierenversagen auf der Intensivstation über 12 bzw. 24 Stunden gegenübergestellt. Zum einen eine modifizierte Hämodialyse unter Verwendung des Genius-Systems und zum anderen eine kontinuierliche venovenöse Hämofiltration unter high volume -Bedingungen (hvcvvh). Die verlängerte Genius-Hämodialyse ist ein zunehmend angewandtes Nierenersatzverfahren bei Intensivpatienten mit akutem Nierenversagen, welches theoretisch sowohl die Vorteile von intermittierenden als auch von kontinuierlichen Therapien bietet. Ziel der Studie ist es, die Behandlungseffizienz sowie die Verträglichkeit einer solchen Genius-Hämodialyse im Vergleich mit einer kontinuierlichen Hämofiltration zu untersuchen und zu vergleichen. Die wichtigsten Vergleichsvariablen sind neben dem Säure-Basen-Status die Harnstoff-Clearance, sowie die durch invasives Monitoring online erfassten hämodynamischen Parameter wie Herzfrequenz, arterieller Mitteldruck, Herzzeitvolumen und systemisch vaskulärer Widerstand.

12 Patienten und Methodik 10 2 Patienten und Methodik 2.1 Patienten Die vorliegende Studie Vergleich Genius-Hämodialyse und kontinuierlicher venovenöser Hämofiltration bei der Behandlung von Patienten mit akutem Nierenversagen auf der Intensivstation wurde von der Ethikkomission der Medizinischen Hochschule Hannover genehmigt (Nummer 2563). Alle Patienten bzw. stellvertretend ihre gesetzlichen Vertreter wurden anhand eines Aufklärungs- und Einwilligungsbogens über die Studie informiert und auf die benötigten Blutproben sowie die im Zusammenhang mit der Auswertung erfolgende Datenerfassung per Computer hingewiesen. Alle Patienten, die sich bereiterklärten, an der Studie teilzunehmen, wurden aufgefordert, einen schriftlichen Einwilligungsbogen (siehe Anhang) zu unterschreiben. Sie wurden über die Möglichkeit unterrichtet, jederzeit von der Studie ohne Angabe von Gründen zurücktreten zu können. Da es sich bei dieser Studie ausschließlich um beatmete Intensivpatienten handelte, die während des Untersuchungszeitraums nicht einwilligungsfähig waren, wurde die Einwilligung von den gesetzlichen Vertretern bzw. Angehörigen eingeholt Studiendesign Es handelt sich um eine prospektive kontrollierte randomisierte klinische Studie, in der die Effektivität und die Verträglichkeit einer extended daily dialysis (EDD, Genius-System) und einer high volume CVVH-Therapie über 12 bzw. 24 Stunden verglichen wurde. Insgesamt wurden 39 Patienten eingeschlossen. Gemäß des Studienprotokolls wurden die Patienten unter fortlaufender Randomisierung entweder einer 24-stündigen CVVH- Behandlung unter Verwendung des BM11/BM14-Monitors (Baxter Co, Ettlingen, Germany) oder einer 12-stündigen extended daily dialysis, die das Genius-System (Fresenius Medical Care) benutzt, zugeordnet. Im Rahmen der Studie wurden Patienten der internistischen Intensivstation, Zentrum Innere Medizin der Medizinischen Hochschule Hannover, nach folgenden Ein- und Ausschlusskriterien ausgewählt:

13 Patienten und Methodik Einschlusskriterien 1. Intensivpflichtige und beatmete Patienten 2. Alter Jahre 3. Entwicklung eines akuten Nierenversagens (oligo-anurisch) 4. Invasives hämodynamisches Monitoring 5. Einwilligung zur Teilnahme an der klinischen Studie Ausschluss- oder Abbruchkriterien 1. Alter <18 oder >80 Jahre 2. Patienten mit schwerwiegenden Gerinnungs- und Blutungsproblemen, bei denen keine Heparinisierung möglich war 3. Terminale oder chronische Niereninsuffizienz 4. Unvollständiges Monitoring 5. Widerruf der Einwilligung Bei allen in die Studie eingeschlossenen Patienten erfolgte die Dokumentation der speziellen Charakteristika wie Alter, Geschlecht, Body-Maß-Index (BMI) und Vorerkrankungen. Außerdem wurde das Vorhandensein von Sepsis dokumentiert und zu definierten Zeitpunkten der Acute Physiology And Chronic Health Assessment II-Score (APACHE II-Score) ermittelt Definition des akuten Nierenversagens Das akute Nierenversagen wurde definiert durch eine abnorme Serum-Harnstoff und Kreatinin-Konzentration sowie einer Urinproduktion von weniger als 200 ml in den letzten 12 Stunden trotz Volumeninfusion und Furosemidgabe [52]. Eine ausreichende Flüssigkeitssubstitution erfolgte um sicher zu stellen, dass abnorme Blutserumwerte und Oligurie nicht auf einen Volumenmangel zurückzuführen sind. Die Oligurie wurde als gegeben angesehen, wenn bei der diuretischen Behandlung durch Infusion von 500 mg Furosemid in den letzten 12 Std. vor Beginn der Nierenersatztherapie kein Effekt erzielt werden konnte.

14 Patienten und Methodik Vorzeitiger Abbruch Die Therapie wurde bei Auftreten von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder bei gehäuftem Auftreten unerwünschter Ereignisse, die im kausalen Zusammenhang mit der Behandlung standen, abgebrochen. Diesbezüglich wurde die WHO Klassifikation der unerwünschten Ereignisse genutzt. (siehe Anhang)

15 Patienten und Methodik Methodik Aufbau Alle Patienten wurden auf der internistischen Intensivstation der Medizinischen Hochschule Hannover behandelt. Nachdem die Entscheidung zur Nierenersatztherapie getroffen war, wurde den Patienten ein Doppellumenkatheter (Shaldon) in die V.jugularis interna oder die V.femoralis gelegt und mit der Therapie begonnen. Alle relevanten medizinischen Daten inklusive des APACHE II-Scores (Acute Physiology And Chronic Health Assessment) [53] sowie Laborparameter wurden ermittelt und für die Dauer der Studie registriert. Bei den in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten wurde entweder eine 12-stündige Genius-Dialyse oder eine 24-stündige kontinuierliche Hämofiltration durchgeführt. Die Genius-Behandlungen erfolgten mit einem Blutfluss von 200 ml/min und einem Dialysierflüssigkeitsfluss von 100 ml/min (2:1 Schlauchsystem). Die CVVH-Therapie wurde unter bestmöglichen Umständen durchgeführt, d.h. mit einem Blutfluss von 200 ml/min und einer Filtrationsrate der bikarbonatgepufferten Substitutionsflüssigkeit von mindestens 30 ml/kgkg/h. Dies entspricht dem zwei- bis dreifachen Umsatz einer Standard-CVVH-Therapie. Für beide Therapieverfahren wurden identische High-Flux-Polysulfon-Dialysatoren und Schlauchsysteme verwendet. Die Messung und Dokumentation der hämodynamischen Parameter, des Katecholamin- und Heparinverbrauchs sowie die Blutentnahme und Bestimmung der Laborparameter erfolgte bei allen Behandlungen nach einem festen identischen Schema. Die Dokumentation der Dialyse- und Hämofiltrationsparameter sowie die Probenentnahmen aus der Filtrationsflüssigkeit und des Dialysats erfolgten der jeweiligen Behandlungsmethode entsprechend ebenfalls nach einem festgelegten Schema (Abbildung 2-1).

16 Patienten und Methodik 14 Abbildung 2-1 Übersichtschema CVVH/Genius CVVH Behandlungszeitpunkt (Std.) Dokumentation Picco- X X X X X Daten 1 arterielle Blutgasanalyse 2 X X X X X Blutentnahme 3 X - X - X Wiegen der umgesetzten Substituatbeutel und Probenentnahme 4 immer nach Beutelwechsel Genius Behandlungszeitpunkt (Std.) Dokumentation Picco-Daten 1 X X X - - arterielle Blutgasanalyse 2 X X X - - Blutentnahme 3 X - X - - Probenentnahme aus Dialysetank X MAD, HF, HZV, SVR, TB, SVRI, HI, ITBV, EVLW, ITBI, ELWI, ZVD 2 ph, Bikarbonat, BE, PaO 2, PaCO 2 3 Natrium, Kalium, Chlorid, Calcium, Phosphat, Kreatinin, Harnstoff, kleines Blutbild 4 Kreatinin, Harnstoff, ß 2 -Mikroglobulin, Glucose, Natrium

17 Patienten und Methodik Behandlungsverfahren In der Studie stehen sich grundsätzlich folgende Nierenersatzverfahren gegenüber. Die intermittierende Hämodialyse (IHD, Genius) und die kontinuierliche Hämofiltration (CVVH). Bei einer Hämodialyse erfolgt der Austausch gelöster Substanzen über eine semipermeable Membran (Dialysator) durch Diffusion entlang eines Konzentrationsgefälles zwischen Blut und Dialysat. Beim Dialyseprinzip werden also zwei Lösungen mit unterschiedlichen Konzentrationen im Gegenstromprinzip aneinander vorbei geleitet. Zusätzlich erfolgt eine Ultrafiltration mit Flüssigkeitsentzug durch einen hydrostatischen Druckunterschied. Für einige Bestandteile der Dialysierflüssigkeit besteht jedoch ein umgekehrter Konzentrationsgradient, so dass diese Substanzen in Abhängigkeit vom Konzentrationsunterschied ins Blut aufgenommen werden. Dies kann z.b. durch Verwendung einer Bikarbonatlösung bei einer Azidose therapeutisch genutzt werden. Die Elimination erfolgt durch Diffusion von hauptsächlich niedermolekularen Stoffen mit einem Molekulargewicht von unter 300 Dalton, wobei ein Konzentrationsausgleich beidseits der semipermeablen Membran angestrebt wird. Bei der konventionellen Hämodialyse, welche dreimal pro Woche durchgeführt und je Sitzung 3 bis 6 Stunden dauert, beträgt der Blutfluss ml/min und der Dialysatfluss 500 ml/min. Bei einer CVVH werden, ähnlich der glomerulären Filtration, gelöste Substanzen durch Konvektion mit dem Hauptstrom einer Flüssigkeit durch eine hochpermeable Membran entlang eines Druckgradienten transportiert. Die tubuläre Funktion wird dabei teilweise durch die Infusion einer entsprechenden Ersatzlösung imitiert. Bei der Hämofiltration ist die Elimination bis zum Cut-off-point der Membran unabhängig vom Molekulargewicht, was in einer besseren Beseitigung von Molekülen mittleren Molekulargewichts im Bereich von 300 bis 2000 Dalton resultiert ( middle molecules ). Cut-off-point bezeichnet den molekularen Siebkoeffizienten der Membran und kann zwischen und Dalton liegen. Substanzen oberhalb des Cut-off-point können nicht mehr durch die Membran hindurchtreten. Mit dem Plasmawasser werden alle Moleküle unabhängig von der Größe bis zur Trenngrenze gleich gut entfernt. Das entfernte Volumen muss durch eine sterile Substitutionslösung ersetzt werden. Bei einer Hämofiltration beträgt der Blutfluss normalerweise ml/min und das Ultrafiltrat zwischen 1 und 2 Liter pro Stunde. Kontinuierliche Nierenersatzverfahren (CRRT) haben theoretische Vorteile gegenüber intermittierenden Verfahren, die allerdings nur zu geringen Teilen wissenschaftlich nachgewiesen wurden. Sie sind bei hämodynamisch instabilen Patienten mit ANV und

18 Patienten und Methodik 16 gleichzeitigen MOV vorzuziehen, da sie eine höhere Kreislaufstabilität bieten [54, 55]. In einer Metaanalyse für den Zeitraum konnte kein Überlebensvorteil für kontinuierliche Verfahren nachgewiesen werden [56]. Klinisch zeigt sich jedoch, dass bei katecholaminpflichtigen Intensivpatienten mit ANV der Entzug größerer Flüssigkeitsmengen innerhalb von kurzer Zeit häufig erhebliche Blutdruckabfälle verursacht, die durch erhöhte Katecholaminzufuhr aufgefangen werden müssten und eventuell zu einer Vergrößerung des Nierenzellschadens führen können. Die jeweiligen Vor- und Nachteile von intermittierender und kontinuierlicher Nierenersatztherapie wurden bereits in der Einleitung tabellarisch dargestellt Genius-Hämodialyse Das technische Prinzip des Genius-Systems basiert auf den ersten verfügbaren Dialysesystemen überhaupt, den so genannten Tank- oder Batch-Systemen, bei denen die Dialysierflüssigkeit durch Mischen von warmem Wasser und Elektrolyten in einem großen Tank zubereitet und das verbrauchte Dialysat wieder in denselben Tank zurückgeführt wurde. Diese Systeme waren zwar sehr einfach in der Handhabung, jedoch wenig effizient und bakteriologisch extrem problematisch wegen des ständigen Keimwachstums im Dialysat. Sie wurden deshalb praktisch vollständig durch die so genannten Single-Pass-Systeme abgelöst. Bei diesen technisch komplizierteren und in der Handhabung aufwendigeren Systemen wird die ständig frisch zubereitete Dialysierflüssigkeit nach dem Durchlaufen des Dialysators verworfen. B.Tersteegen ( ) kombinierte erstmals die Vorteile eines Hämodialysesystems mit geschlossenem Tank und der Effizienz sowie der bakteriologischen Sicherheit eines single-pass-systems [57]. Auf dem Tersteegen-Equipment basiert das Genius-System, welches ein single-pass batch-dialysesystem ist und damit die Vorteile beider Systeme vereint. Zudem bieten technische Besonderheiten Vorteile für den Einsatz in der Intensivmedizin. Das auf vier großen Rollen montierte Dialysegerät erlaubt Behandlungen an jedem beliebigen Ort, da das Gerät elektrisch über einen Sicherheitstransformator aus dem 220 Volt Stromnetz versorgt und intern mit 24 Volt betrieben wird. Somit ist es praktisch überall einsetzbar (Abbildung 2-2, ohne Schlauchsystem). In einigen europäischen Ländern wird es zur Behandlung von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zur Hämodialysetherapie verwendet [58, 59].

19 Patienten und Methodik 17 Abbildung 2-2 Genius-Dialysemaschine Das gesamte Dialysat befindet sich in dem vollständig gefüllten und damit luftfreien Glasbehälter mit einem Fassungsvermögen von 75 Litern, dessen thermische Isolation einen separaten Dialysatheizer überflüssig macht. Entlang der zentralen Achse des Dialysatbehälters befindet sich ein hocheffektiver UV-Strahler, der während der Befüllungs- und Entleerungsphase des Tanks arbeitet und eine sterile Dialysierflüssigkeit gewährleistet. Während der Dialyse wird frische Dialysierflüssigkeit über ein Verteilerrohr aus dem oberen Teil des Tanks entnommen und nach der Passage durch den Dialysator in den unteren Teil des Tanks geleitet. Aufgrund von Dichte- sowie geringen Temperaturunterschieden kommt es zur Unterschichtung und somit zur scharfen Trennung des gebrauchten Dialysats von der frischen

20 Patienten und Methodik 18 Dialysierflüssigkeit [57]. Diese exakte Trennung ermöglicht den praktischen Betrieb als single-pass-system. Die doppelseitige Schlauchrollenpumpe fördert im Gegenstrom zum Dialysat das Blut des Patienten durch den Dialysator (Abbildung 2-3). Blut- und Dialysatfluss sind damit abhängig vom verwendeten Schlauchsystem in einem festen Verhältnis von 1:1 oder 2:1 gekoppelt. Auf diese Weise determiniert der Blutfluss die Behandlungsdauer, also die Zeit, in der der Inhalt des 75-Liter-Tanks verbraucht wird. Die Behandlungszeit kann einfach variiert werden durch Veränderung der Blutpumpengeschwindigkeit von 4 Stunden (konventionelle Hämodialyse mit 1:1-Schlauchsystem und Blutfluss von 300 ml/min) bis zu 12 Stunden ( extended daily dialysis mit 2:1-Schlauchsystem und Blutfluss von 200 ml/min). Überdies können Blutfluss und Behandlungsdauer innerhalb einer Behandlungssitzung modifiziert werden. Wegen der Einzelpumpe ist jedoch immer die Anlage eines Doppellumenkatheters notwendig. Das aus fünf Teilen bestehende Schlauchsystem ist komplett flüssigkeitsgefüllt (d.h. luftfrei). Der Luftdetektor ist zwischen der Pumpe und dem Dialysator angeordnet. Außerdem ist das luftleere System deutlich weniger thrombogen und gerinnungsaktivierend, was den Heparinverbrauch vermindert [60]. Wegen der starren Kopplung der flüssigkeitsgefüllten Blut- und Dialysatseite überträgt sich aufgrund der minimalen Compliance jede Druckänderung auf der Blutseite auf den (nichtinvasiv) dialysatseitig gemessenen Systemdruck. Das vollständig geschlossene System erlaubt eine einfache und zuverlässige volumetrische Ultrafiltrationskontrolle mittels Pumpe am Dialysatkreislauf von 20 bis 1000 ml/h. Die aus dem System entzogene Flüssigkeitsmenge wird einfach aus dem Kreislauf des Patienten ausgeglichen (Abbildung 2-3).

21 Patienten und Methodik 19 Abbildung 2-3 Aufbauschema Genius-Dialysemaschine Schema einer Genius single-pass Dialysemaschine. Die gesamte Dialysierflüssigkeit befindet sich in einem 75 Liter fassenden Glastank (12). Aufgrund der thermischen Isolation ist kein separater Erhitzer notwendig. Der zentral lokalisierte UV-Radiator (11) ermöglicht die Verwendung von ultrareiner Dialysierflüssigkeit. Das frische Dialysat wird aus dem oberen Bereich des Tanks entnommen (8) und nach der Passage durch den Dialysator (3) in den unteren Abschnitt des Glasbehälters zurückgeführt (11). Aufgrund von Dichte- und Temperaturunterschieden verbleibt das gebrauchte Dialysat durch eine scharfe Phasengrenze (9) vom frischen Dialysat getrennt. Diese physikalische Separation macht den praktischen Gebrauch als singlepass System möglich. Eine Doppelschlauchpumpe (1) transportiert sowohl das Patientenblut als auch die Dialysierflüssigkeit in entgegengesetzter Richtung durch den Dialysator (3). Die Flussraten können in festgelegten Verhältnissen zueinander variiert werden. Das abgeschlossene System ist komplett mit Flüssigkeit gefüllt, luftfrei und benötigt daher auch nicht die sonst üblichen Luftfallen. Dennoch beinhaltet das System eine luftfreie venöse Flusskammer (4). Das erlaubt die Platzierung eines Luftdetektors zwischen Blutpumpe und Dialysator (2). Das komplett geschlossene System ermöglicht eine einfache und zuverlässige Ultrafiltrationskontrolle im Bereich von 20 bis 1000 ml/h mittels einer Pumpe (6), da entzogene Flüssigkeit aus dem System direkt durch eine äquivalente Menge aus der Patientenzirkulation zurück bilanziert wird. Das Dialysegerät ist auf Rollen montiert, um ausreichende Mobilität zu gewährleisten.

22 Patienten und Methodik 20 Zur Herstellung der sterilen Dialysierflüssigkeit wird eine reverse Osmose Anlage benötigt. Das hiermit präparierte Leitungswasser wird in einem großen Tank, dem so genannten Aquator aufgefangen. Zum automatisierten Zubereiten der Dialysierflüssigkeit und dem Befüllen des Dialysegerätes dient der Präparator. Die auf den einzelnen Patienten zugeschnittene Zusammensetzung der Dialysierflüssigkeit wird vom Arzt verschrieben. Dies ermöglicht eine sehr variable individuelle Zusammensetzung der Dialysierflüssigkeit, wobei ausschließlich Bikarbonat als Puffersubstanz verwendet wird. Während der Füllungsphase des 75-Liter-Tanks wird das Dialysat auf eine Temperatur von Celsius erhitzt [61]. Nach Abschluss der Behandlung wird das Dialysegerät an den Präparator zurückgeführt, und das im Behälter befindliche Dialysat wird mit steril filtrierter und über Peressigsäure gewaschener Luft in den Abfluss gedrückt. Anschließend wird das System drei Spül- und Ausdrückphasen unterworfen. Der UV-Strahler ist während der gesamten Prozedur eingeschaltet. Entleerung, Reinigung und Desinfektion laufen am Präparator automatisiert ab. Da das gesamte Schlauchsystem während der Behandlung nicht geöffnet wird und die eventuell eingedrungenen Mikroorganismen durch den UV-Strahler sicher abgetötet werden, arbeitet Genius praktisch mit steriler Dialysierflüssigkeit Modifizierte Genius-Hämodialyse Die theoretische Basis der so genannten slow continuous hemodialysis [62, 63] als neue Behandlungsmodalität der extrakorporalen Nierenersatztherapie datiert sich zurück auf das Jahr 1988 [64]. Diese Technik verwendet Equipment, das ursprünglich für die Behandlung von Patienten mit chronischen Nierenversagen entwickelt wurde und benötigt keine industriell hergestellte Substitutionslösung [63, 65]. Der Terminus sustained low efficiency dialysis (SLED) ist die meist verwendete Bezeichnung. Es gibt in der Literatur jedoch noch weitere alternative Formulierungen wie extended daily dialysis (EDD) und slow continuous dialysis (SCD). Diese Hybridtechnik vereint somit einige Vorteile von kontinuierlicher und intermittierender Nierenersatztherapie [31, 44, 45], wie exzellente Detoxifikation und kardiovaskuläre Stabilität. Alle Patienten der Genius-Gruppe wurden mit dieser Hybridtechnik behandelt. Dabei wurde das sonst als Standard-Hämodialyse genutzte Genius-System verwendet. Der Blutfluss wurde hierbei auf 200 ml/min und der Dialysatfluss auf 100 ml/min reduziert. Dies wurde durch Verwendung eines speziellen 2:1- Schlauchsystems möglich. Unter diesen Bedingungen betrug die Dialysedosis, die ein Genius- Tank lieferte, annähernd 6 Liter pro Stunde. Die Behandlungszeit, in der der 75 l fassende

23 Patienten und Methodik 21 Dialysetank umgesetzt wurde, verlängerte sich also auf ca. 12 Stunden. Für alle Behandlungen wurde ein Polysulfon-high-flux Hohlfaser-Dialysator (F60S; 1,3m 2, Fresenius Medical Care) verwendet. Diese auch als Hybridtechniken bezeichnete Verfahren sind letztendlich nichts weiteres als eine Verlängerung der üblichen intermittierenden Hämodialyse auf eine Zeit von 6 bis z.t. sogar 18 Stunden [44]. Sie haben den Vorteil der intermittierenden Verfahren wie eine deutlich reduzierte Menge von Antikoagulantien, werden aber trotzdem hämodynamisch von schwerkranken Intensivpatienten gut toleriert, da ein langsamer Flüssigkeitsentzug gewählt werden kann. Zudem sind diese Verfahren äußerst effektiv bezüglich der Dialysedosis. Da das Dialysat über die Maschine selbst aufbereitet wird und nicht teure Dialysat- oder Substitutionslösungen erworben werden müssen, ist eine hocheffiziente Therapie zu relativ geringen Kosten möglich CVVH Die treibende Kraft für die Filtration bzw. die Gewährleistung des Blutflusses im Filtersystem übernimmt eine Rollerpumpe. Sie baut den notwendigen Druck vor und in dem Filter auf. Mittels eines doppelläufigen venösen Zugangs (Shaldon-Katheter) erfolgt die Blutentnahmeund Rückführung. Über die arterielle Linie des Systems (entspricht dem Blutfluss vom Patienten zum Filter), unabhängig vom Blutdruck des Patienten, wird ein Druck über die angebrachte Pumpe aufgebaut (Abbildung 2-4). Es wird das Blut aus dem arteriellen Schenkel des Venenkatheters durch diese mechanische Kraft abgesaugt und kann somit den Filter durchlaufen, so dass die Ultrafiltrationsrate über den Blutfluss steuerbar wird. Damit sind auch eine Drucküberwachung im zu- und abführenden System, d.h. eine arterielle und venöse Überwachung, sowie eine Tropfenkammer und ein Luftdetektor notwendig. Der BM11/BM14-Monitor (Baxter Co, Ettlingen, Germany) ist neben der kalibrierten peristaltischen Blutpumpe mit einem ebenfalls kalibrierten Waagensystem ausgestattet. Dies eignet sich dazu, eine genaue Bilanzierung der Filtrations- und Reinfusionsrate vorzunehmen.

24 Patienten und Methodik 22 Abbildung 2-4 Aufbauschema CVVH Die Laufzeit der CVVH beträgt 24 Stunden pro Tag bei relativ niedrigen Blut- und Dialysatflüssen ( ml/min) und erfordert kontinuierliche Antikoagulation. Die industriell hergestellte, bikarbonatgepufferte Substitutionsflüssigkeit wird den Patienten in Beuteln zu 4,5 Litern infundiert. Dies erfolgt im System meist hinter dem Dialysator in Form von Postdilution. Die Beutel müssen je nach eingestelltem Dialysatumsatz (Standard-CVVH ca. 1,2 l/h) entsprechend gewechselt werden. Aufgrund der langen Laufzeit der CVVH ist die Mobilität des Intensivpatienten stark eingeschränkt, sodass wenig Raum für technische Untersuchungen und pflegerische Maßnahmen bleibt. Außerdem erfordert die CVVH einen höheren Personalaufwand, da die Beutel mit der Substitutionslösung vorbereitet und gewechselt werden müssen Modifizierte high volume CVVH Alle Patienten der CVVH-Gruppe wurden mit einer so genannten high volume CVVH (hvcvvh) behandelt. Dabei handelt es sich um eine kontinuierliche venovenöse Hämofiltration mit modifiziertem Umsatz. Die Einstellungen erfolgten hierbei in Anlehnung an die Empfehlungen von Ronco et al, die gezeigt haben, dass eine Steigerung der

25 Patienten und Methodik 23 Dialysedosis von üblichen 20 ml/kgkg/h auf 35 ml/kgkg/h die Überlebensrate bei Patienten mit ANV und MOV verbessert. Eine weitere Steigerung der Dosis auf 45 ml/kg/kg/h erbrachte keine zusätzliche Verbesserung der Prognose [33]. Die Behandlungsdosis der hvcvvh (die Zuleitung der Substitutionslösung) betrug bei allen Studienpatienten mindestens 30 ml/kgkg/h. Die Substitutionslösung bestand aus einer 4000 ml Basislösung (SH-BIC 35, B. Braun Medizintechnologie GmbH) und einer 500 ml Elektrolytlösung (SH-EL 00, B. Braun Medizintechnologie GmbH). Die beiden Lösungen wurden immer jeweils unmittelbar vor Anwendung manuell gemischt. Die gebrauchsfertige Lösung zur Bicarbonat-Hämofiltration war mit 2 mmol/l Kalium versetzt (SH-BIC 35-00). Die zunehmende Ultrafiltrationsmenge wurde stündlich anhand des Maschinendisplays sowie bei jedem Substituatbeutelwechsel gemessen. Für alle Behandlungen wurde ein Polysulfonhigh-flux Hohlfaser-Dialysator (F60S; 1,3m 2, Fresenius Medical Care) verwendet. Um Clotting des Filters zu vermeiden und eine hohe Dialysatorleistung zu gewährleisten, wurden Dialysator und Schlauchsystem nach 12 Stunden hvcvvh-behandlung gewechselt. Nachfolgend ist eine Baxter-Hämofiltrationsmaschine (BM11/BM14-Monitor, CVVH) ohne Schlauchsystem abgebildet. Abbildung 2-5 Baxter-Hämofiltrationsmaschine

26 Patienten und Methodik Dialyseparameter Neben der effektiven Behandlungszeit wurden bei allen Therapien Blutfluss, Systemdruck, die Ultrafiltrationsrate mit entsprechendem Volumenentzug und der Umsatz zu festgelegten Zeitpunkten dokumentiert. Die Ablesung erfolgte jeweils zu Behandlungsbeginn (Zeitpunkt 0 Std.), nach 6 und nach 12 Stunden (Zeitpunkt 6 Std.; Zeitpunkt 12 Std.) und bei der CVVH zusätzlich nach 18 und 24 Stunden (Zeitpunkt 18 Std.; Zeitpunkt 24 Std.). Außerdem wurde bei allen Patienten, der für die Therapie notwendige individuelle Heparinbedarf dokumentiert. Die Behandlungsdosen für die CVVH-Gruppe sollten zwischen 30 und 45 ml/kgkg/h liegen. Ronco et al. zeigten, dass Patienten mit ANV, die eine CVVH-Behandlung mit einer solch hohen Dosis erhielten, eine deutlich verbesserte Überlebensrate aufwiesen [33]. Die Häufigkeit der Substituatbeutelwechsel bei den CVVH-Behandlungen richtete sich nach der zuvor festgelegten Umsatzrate. Die Beutel wurden nach jedem Wechsel gewogen. Anschließend wurden Proben zur späteren Mengenbestimmung der eliminierten Substanzen entnommen. Aufgrund der Doppelschlauchpumpe, die das Genius-System verwendet, wird der Blut und Dialysatfluss im Verhältnis 1:1 fixiert, bzw. 2:1 bei Verwendung eines speziellen Schlauchsystems. In der Studie wurden bei allen Genius-Patienten identische Schlauchsysteme verwendet, sodass sich ein Verhältnis von Blut- zu Dialysatfluss von 2:1 ergab. Bei einem Blutfluss von 200 ml/min und einem Dialysatfluss von 100 ml/min wurden 6 Liter Dialysat pro Stunde umgesetzt. Der komplette Tankinhalt einer Genius-Maschine (etwa 75 l) war somit nach ca. 12 Stunden aufgebraucht. In beiden Behandlungsgruppen wurden Polysulfon high-flux-dialysatoren (F60S; 1,3m 2, Fresenius Medical Care) verwendet. Heparin wurde bei sämtlichen Behandlungen als Bolus von 500 IE verabreicht und die anschließende Infusionsrate entsprechend der PTT eingestellt Filtratproben Geniusgruppe Bei allen mit dem Geniussystem behandelten Patienten wurden nach jedem Behandlungsende Filtratproben aus dem Tank der Genius-Maschine entnommen. Dabei wurden 2 Urinmonovetten (Sarstedt Urin-Monovette Urine, 10 ml) verwendet. Vor jeder Entnahme erfolgte nach einem festgelegten Ablauf zum Konzentrationsausgleich eine gründliche Durchmischung des Tankinhalts durch automatische Luftinsufflation. Die gewonnenen

27 Patienten und Methodik 25 Proben wurden zur späteren Bestimmung von Harnstoff, Kreatinin und ß 2 -Mikroglobulin umgehend bei 30 Grad Celsius tiefgefroren CVVH-Gruppe Bei allen CVVH-Behandlungen erfolgte die Gewichtsdokumentation der jeweils anfallenden Filtratbeutel. Anschließend wurden aus allen Beuteln Proben entnommen. Dabei ergaben sich pro Patient unterschiedlich viele Probenanzahlen. Diese waren abhängig von der Anzahl der umgesetzten Substituatbeutel und somit vom Patientengewicht sowie der daraus errechneten Filtrationsdosis. Aus jedem einzelnen Filtrat-Beutel wurden 2 Urinmonovetten (Sarstedt Urin- Monovette Urine, 10 ml) entnommen und zunächst bei 30 Grad Celsius zur späteren Bestimmung von Harnstoff, Kreatinin und ß 2 -Mikroglobulin tiefgefroren Monitoring APACHE-II-Score Für alle in die Studie eingeschlossenen Patienten wurde unmittelbar vor Behandlungsbeginn sowie nach 12-stündiger Behandlungsdauer und in der CVVH-Gruppe zusätzlich nach 24 Stunden der APACHE II-Score (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) ermittelt, um den Schweregrad der Erkrankung einschätzen zu können [53] (Abbildung 2-6). Der APACHE II-Score ist ein Outcome-Score, der sich aus drei Teilen zusammensetzt: 1. einem akuten physiologischen Score bestehend aus 12 Routineparametern 2. einem altersbezogenen Score und 3. einem Score, der chronische Vorerkrankungen beurteilt. Knaus et al konnten 1985 zeigen, dass ein ansteigender APACHE II-Score annähernd mit einem zunehmenden Risiko korreliert, während des Krankenhausaufenthaltes zu versterben. Die maximale Gesamtpunktzahl beträgt 71, wobei bisher noch kein Patient mehr als 55 Punkte erreicht hat [66]. Der Schwerpunkt wird durch den physiologischen Score gebildet, der durch eine Gewichtung der Differenz physiologischer Kenngrößen von der Norm gekennzeichnet ist. Die zugrunde liegende Annahme beinhaltet, dass das Ausmaß einer Abweichung vom Normbereich die entscheidende Determinante für die Prognose darstellt. Die Ermittlung des Gesamtscores erfolgt durch Addition der Punktzahlen der Einzelparameter. Zu den physiologischen Variablen gehören die Körpertemperatur, der arterielle Mitteldruck, die Herzfrequenz, die

28 Patienten und Methodik 26 Atemfrequenz, die Oxygenierung in Form von inspiratorischer Sauerstoffkonzentration (FiO 2 ) und arteriellem Sauerstoffpartialdruck (pao 2 ), ph-wert, Natrium- und Kaliumkonzentration im Serum, Kreatinin-Konzentration im Serum, Hämatokrit und die Glasgow-Coma-Scale (GCS). Für jede ermittelte Variable und ihren Referenzbereich gibt es einen entsprechenden Punktwert. Der Punktwert für die Kreatinin-Konzentration wird bei ANV verdoppelt, was den Stellenwert der Nierenfunktion bezüglich der Prognose unterstreicht. Ein zunehmendes Patientenalter wird mit steigender Punktzahl bewertet. Zusätzlich werden chronische Vorerkrankungen mitgewertet, wobei nochmals zwischen nicht-operativen Patienten, Patienten nach Notfalloperationen und elektiv operierten Patienten unterschieden wird. Für die chronischen Erkrankungen gibt es zu den einzelnen Organsystemen klare Definitionen: Leber: Bioptisch gesicherte Leberzirrhose, Episoden oberer gastrointestinaler Blutung bei portaler Hypertension oder Leberversagen mit hepatischer Enzephalopathie oder Koma Niere: Terminale Niereninsuffizienz mit Dialysepflicht Kardiovaskuläres System: New York Heart Association Klassifikation Grad 4 Respiratorisches System: Chronische restriktive oder obstruktive Lungenerkrankung, pulmonale Hypertension (>40 mmhg), einschränkende Belastungsdyspnoe, chronische Hypoxie oder Hyperkapnie, sekundäre Polyzytämie Immunsystem: Immunsuppressive Therapie, Chemotherapie, Radiatio, Langzeit- oder hochdosierte Gabe von Steroiden, Leukämie, Lymphome, AIDS (vergl. Abbildung 2-6)

29 Patienten und Methodik 27 Abbildung 2-6 Übersicht APACHE II-Klassifikationssystem Die ermittelten Punktewerte korrelieren mit der Mortalität. Je größer die erreichte Punktzahl, desto höher das Mortalitätsrisko. (Tabelle 2-1) Tabelle 2-1 Mortalitätsrate (%) gemäß APACHE II-Score Punktzahl Nicht-operativ Operativ

30 Patienten und Methodik Hämodynamik - PiCCO Im Vordergrund der Untersuchungen stand v.a. der Vergleich der beiden Nierenersatzverfahren im Hinblick auf die kardiovaskuläre Stabilität und die Behandlungseffizienz. Dazu erfolgte bei jedem Patienten zu Beginn und am Ende der Behandlung sowie dazwischen nach 6 Stunden die Messung und Dokumentation hämodynamischer Parameter. Da vor allem in der Initialphase der Nierenersatztherapie, d.h. kurz nach Anschließen der Hämodialyse/Hämofiltration, mit hämodynamischen Schwankungen zu rechnen ist, wurde dieser Zeitraum besonders intensiv überwacht. Jeweils innerhalb der ersten 45 Minuten nach Anschluss der Nierenersatztherapie erfolgte im Abstand von 15 Minuten die Dokumentation, um eine engmaschige Überwachung der Hämodynamik zu gewährleisten. Verwendet wurde dazu die PiCCO-Technologie [67], welche auf transpulmonaler Thermodilution und kontinuierlicher Pulskonturanalyse basiert. Das PiCCO ist ein Gerät zur kontinuierlichen Messung des Herzzeitvolumens (HZV) kombiniert mit der Überwachung des kardialen Vorlastvolumens und des extravasalen Lungenwassers ohne Verwendung eines pulmonalarteriellen Katheters. Dazu erforderlich waren lediglich ein beliebiger zentralvenöser Zugang (hier Vena jugularis interna) und ein spezieller arteriell platzierter Thermodilutionskatheter (hier Arteria femoralis). Abbildung 2-7 Anschlußschema PiCCO Beliebiger zentralvenöser Katheter (ZVK) Erwachsene: A. femoralis PULSIOCATH arterieller Thermodilutions-katheter 5F, 20 cm Länge (PV2015L20) (Quelle: Pulsion Medical Systems AG;

31 Patienten und Methodik 29 Das PiCCO berechnet das HZV unter Verwendung eines verbesserten Pulskonturalgorithmus. Das Pulskontur-Herzzeitvolumen (PiCCO) wird mit Hilfe einer transpulmonalen Thermodilutionsmessung kalibriert. Arterielle Bluttemperatur und Druckkurve werden simultan registriert. Zunächst injiziert man zentralvenös einen Kältebolus. Anschließend wird von einem arteriellen Thermodilutionskatheter, der außerdem als Messstelle für die Drucküberwachung dient, eine Thermodilutionskurve aufgezeichnet. Zusätzlich zur Kalibrierung des PiCCO liefert die transpulmonale Thermodilution das kardiale Vorlastvolumen und schätzt sowohl das intrathorakale Blutvolumen (ITBV) als auch das extravasale Lungenwasser (EVLW) ab. Die Berechnung des HZV erfolgt prinzipiell nach der Stewart-Hamilton-Methode (Formel 2-1). Zur Durchführung der Thermodilution wird ein bekanntes Volumen einer geeigneten Lösung (z.b. sterile isotonische Kochsalzlösung) möglichst schnell zentralvenös injiziert. Der sich infolge dieser Injektion einer Boluslösung stromabwärts ergebende Temperaturverlauf ist abhängig vom Fluss und dem von der Indikatorwelle durchlaufenen Volumen. Mit dem PiCCO kann die Temperaturverlaufskurve (=Thermodilutionskurve) stromabwärts im arteriellen System (hier Arteria femoralis) registriert werden Diskontinuierliche transpulmonale Thermodilution und Parameter Die Verlässlichkeit der transpulmonalen Thermodilution konnte bereits in mehreren Studien nachgewiesen werden [68, 69]. Das Herzzeitvolumen (HZV) errechnet sich aus der Thermodilutionskurve wie folgt: Formel 2-1 Berechnung HZV Thermodilution HZV ( l/min ) = [( Tb Ti ) Vi K] / [ Tb dt ] Tb: Bluttemperatur vor Injektion des Bolus Ti: Temperatur der injizierten Lösung ( Injektat ) Vi: Injektatvolumen Tb dt: Fläche unter der Thermodilutionskurve K: Korrekturkonstante, welche sich aus spezifischen Gewichten und spezifischen Wärmen von Blut und Injektat zusammensetzt