Update Mammakarzinom. M. Friedrich. Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe HELIOS Klinikum Krefeld

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1 Update Mammakarzinom M. Friedrich Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe HELIOS Klinikum Krefeld

2 Therapieerfolge bei Brustkrebs Veränderung in 10 Jahren RKI 2012

3 Über-/ Untertherapie? AGO e. V. Gilt auch für Radiatio, Operation. Courtesy Andreas Schneeweiss

4 Individualisierung der Therapie AGO e. V. das RICHTIGE Maß an Therapie für die RICHTIGE Patientin

5 AGO e. V. Übertherapie sinnvolle Reduktion der Therapie

6 Beispiel HER2+ Tumor AGO e. V. Rezidive 15%! weitere Therapieverbesserung erforderlich? Welche Patientinnen haben bereits so günstige Prognose, dass evtl Chemotherapie (Toxizität) vermindert werden kann

7 AGO e. V.

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9 AGO e. V.?

10 Adjuvante Therapie mit Trastuzumab: Regime AGO e. V. Simultan mit Oxford / AGO LoE / GR Paclitaxel / docetaxel nach AC / EC 1b A ++ P q1w 12 x ohne A (bei pt (< 3 cm), pn0) 2b a B +/- Docetaxel und carboplatin 1b A + Mit Anthrazyklinen 2b B +/- Mit Taxan dosis-dicht 2b B + * Radiotherapie simultan zu Trastuzumab 2b B +

11 Beispiel Prognostische und prädiktive Faktoren AGO e. V.

12 Commercially Available Molecular Tests AGO e. V. Version D 21 gene 70 gene signature 8 gene signature PAM 50 (MammaPrint ) $ Recurrence score (Oncotype DX ) $ (Endopredict ) $ (Prosigna ) $ Provider Agendia Genomic Health Sividon NanoString Type of assay 70-gene assay 21-gene recurrence 11-gene assay score 50-gene assay Fresh frozen Type of tissue (technical validation FFPE FFPE FFPE for FFPE available) Technique Microarrays for RNA qrt-pcr q-rt-pcr qrt-pcr Central lab yes yes no no Prognostic Prognostic Prognostic (pre-) Indication and Prognostic postmenopausal N population studied N 0-1, <61 Jahre 0-1 ER+ postmenopausal N Endocrine treated N 0-1 ER+ HER2-0-1 ER+ HER2- Endocrine treated Endocrine treated Clinical Validation yes yes yes yes Clinical Laboratory Registration Improvement FDA clearance as In Amend-ments Vitro Diagnostic FDA 510(k) (CLIA) + College of CE-Mark Multivariate Index Clearance American Assay (IVDMIA)" Pathologists (CAP)- accredited ref lab $ Validated clinical data only available for this assay

13 Vorhersage von Spätrezidiven durch Endopredict Dubsky et al., Br J Cancer 2013

14 Prognosefaktoren III Primäres Mammakarzinom AGO e. V. Version D Faktor LoE 2009 CTS AGO Disseminierte Tumorzellen (DTC, im Knochenmark) I B +/- Zirkulierende Tumorzellen (CTC, im Blut, Cell Search ) $ I B +/- Therapieentscheidungen basierte auf CTC-Phänotypen III C - 21-Gen-Recurrence-Score (Oncotype DX ) $ (N0-1 ER+ HER2-, endokrin behandelt) N0 I B +* N1 II B +/- 8-Gensignatur (EndoPredict ) $ (postmenopausal, N0-1 ER+ HER2-, endokrin behandelt) N0 I B +* N1 II B +/- 70-Gensignatur (MammaPrint ), N0-1 II C +/- PAM 50 (Prosigna ) $ (postmenopausal, N0-1, ER+ HER2-, endokrin behandelt) II B +/- IHC4 (zentrale Pathologie, publizierter Algorithmus) # I B +/- * sollte nur bei ausgewählten Patientinnen angewandt werden, wenn alle anderen Kriterien keine Therapieentscheidung zulassen $ Validierte klinische Daten nur verfügbar für diesen Assay # Cuzick et al., J Clin Oncol 29: , 2011

15 Beispiel Neoadjuvante Chemotherapie AGO e. V.

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17 Neoadjuvante systemische Chemotherapie Indikationen AGO e.v. Oxford / AGO LoE / GR Inflammatorisches Mammakarzinom 2b B ++ Inoperables Mammakarzinom 1c A ++ Große operable Mammakarzinome, die primär eine Mastektomie und adjuvante Chemotherapie erfordern, mit dem Ziel der Brusterhaltung 1b B + Wenn die gleiche postoperative adjuvante Chemotherapie indiziert ist 1b A + Triple negatives Mammakarzinom (TNBC) + HER2 positives Mammakarzinom 1b B +

18 TNBC Platin verbessert Prognose! TOXIZITÄT? Welche Patientinnen -! PROGNOSE! PRÄDIKTION

19 Incremental increase of pcr rates in TNBC ypt0/is ypn0 GeparTrio 1 GeparQuinto 2,3 GeparSixto 1 Huober BCRT 2010, 2 von Minckwitz NEJM 2012, 3 Gerber, ASCO 2011

20 Neoadjuvante systemische Chemotherapie Empfohlene Protokolle AGO e.v. Oxford / AGO LoE / GR Adjuvante Standardregime mit einer Dauer von mindestens 18 Wochen 1a A ++ AC oder EC D q3w oder P q1w 2b A ++ DAC 2b B ++ AP CMF 1b A + Taxan gefolgt von Anthrazyklin 2b B + Dosedichte Protokolle (z. B. E -P-CMF, E-P-C) 1b B +* Capecitabin in Kombination mit Anthrazyklin und Taxan 1b B +/- Platinsalze beim TNBC unabhängig von einer BRCA1-Mutation 2b B +* * Studienteilnahme empfohlen

21 Allgemeine Überlegungen zur Systemtherapie in Abhängigkeit von Subtyp AGO e.v. HR+/HER2- und niedriges Risiko : Endokrine Therapie ohne Chemotherapie ++ HR+/HER2- und hohes Risiko Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie ++ dosisdicht und dosiseskaliert in Fällen mit hoher Tumorlast + Sequentielle endokrine Therapie ++ HER2+ Trastuzumab plus ++ Sequentiell A/T-basierte Protokolle mit T + H ++ Anthrazyklin-frei, mit Carboplatin + dosisdicht und dosiseskaliert in Fällen mit hoher Tumorlast + TNBC AGO Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie ++ dosisdicht und dosiseskaliert + Bei bestehender Indikation zur Chemotherapie sollte unbedingt die Möglichkeit der neoadjuvanten Chemotherapie erwogen werden. ++

22 Empfohlene Taxan-haltige Regime Standarddosierungen AGO e. V. Kombinationsregime Oxford / AGO LoE / GR DAC (BCIRG 001, anstatt FAC) 1b A ++ DC (US Oncol., anstatt AC) 1b A + AD (E2179, anstatt AC) 2b B +/- Sequentielle Regime (gleiche Dauer) ECPw (GIM, anstatt FECPw) 1b a B ++ FEC D (PACS 01, anstatt FEC) 1b B + AC Pw (E1199, anstatt AC P3w) 1b A ++ FE 60 C D (TACT, anstatt FE 60 C) (TACT, anstatt E CMF) 2b B - AP CMF (ECTO, anstatt A CMF) 2b B + Sequentielle Regime (ungleiche Dauer) AC P (NSABP B-28, anstatt AC) 1b A + FEC P (GEICAM 9906, anstatt FEC) 2b B + AC D (BCIRG 005, anstatt DAC) 1b a B ++ EC D (WSG/AGO, anstatt FE 100 C) 1b a B ++ EC D (ADEBAR, anstatt FE 120 C) 1b a B +/- A D CMF > AD CMF (BIG 2-98, anstatt A ± C CMF) 2b B + E D CMF (TAXIT 216, anstatt E CMF 2b B +/- In Studien mit adäquat dosierten Anthrazyklinen erscheint der Benefit von Taxanen vergleichsweise gering. In der Sequenz AC-Taxane, gibt es aktuell keine Evidenz für einen Vorteil eines der beiden Taxane. Neben den substanzspezifischen Nebenwirkungen war die wöchentliche Gabe generell weniger toxisch. (LoE 2b a, B)

23 Beispiel Radiatio bei BET AGO e. V. Alle Patienten Profitieren von Radiatio! Manche nur wenig! Aber alle haben Nebenwirkungen unabhängig vom Nutzen? Bei welchen Patientinnen ist der Nutzen minimal

24 os AGO e. V. > J T1 N0 Verzicht auf WBI bei endokriner Therapie und Akzeptanz eines erhöhten Rezidivrisikos? evtl. nur IORT? NNT 15!! Statt gar nichts?!

25 Radiotherapie der älteren Patientin AGO e.v. Version Oxford / AGO LoE / GR Verzicht auf eine RT bei low risk* Patientin nur, wenn eine adjuvante endokrine Therapie (Tam, 5-J.) erfolgt 1b A + Dabei zu beachten: Ein Verzicht auf eine Radiotherapie richtet sich nach dem Wert, dem man einem Lokalrezidiv beimisst: Eine adjuvante RT verbessert die lokoregionale Tumorkontrolle signifikant Bisher ist keine Subgruppe älterer Patientinnen identifiziert, die nicht nach BCS von einer RT bezüglich der lokalen Tumorkontrolle profitiert Das chronologische Alter allein ist kein geeignetes Kriterium für eine Entscheidung zugunsten oder gegen eine adjuvante Therapie Eine adjuvante RT verbessert Überlebenswahrscheinlichkeit nicht signifikant Die Toxizität einer RT der Brust ist abzuwägen gegen die einer endokrinen Therapie Eine suboptimale Compliance bzgl. einer 5-j. endokrinen Therapie ist bekannt Patientinnen, die bestrahlt worden sind, entwickelten weniger Angst bzgl. eines Rückfalls im Vergleich zu denen, die keine RT erhielten Die Diskussionen hinsichtlich der Risiken und Nutzen werden weitergeführt Low risk -Kriterien: Alter 70 Jahre, pt1, pn0, ER-positiv, G1-2, Her2-negativ, negative Resektionsränder von >1 mm

26 Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome Hypofraktionierung dabei zu beachten AGO e.v. Bei Applikation einer RT-Dosis von >2,0 Gy pro Fraktion Radiobiologisch zu berücksichtigende Effekte: 1. auf (Brust-)Tumorzellen = Tumorkontrolle 2. auf umgebendes gesundes Gewebe (d.h. mögliche unerwünschte radiogene Akut- und Spätfolgen) Einflussfaktoren auf Erholungsmöglichkeit von Normalgewebe: Höhe der Einzeldosis (ED) Intervall zwischen den Fraktionen Gesamtdosis (GD) Gesamtbehandlungszeit α/β* = linear-quadratisches Modell zur Bewertung von Zellüberlebenskurven durch Bestrahlung; gibt Dosis an, bei der in halblogarithmischer Darstellung die Abtötung im linearen Abschnitt genauso groß ist wie im quadratischen Anteil. α=lineare Komponente = keine/geringe Reparatur; β=quadratische Komponente = höhere Reparaturkapazität auf RT- Einwirkung

27 Hypofraktionierte RT nach brusterhaltender Op (BCS) bei frühem Mammakarzinom = Grundlage der Bewertung der AGO (und DEGRO) AGO e.v. Prospektive randomisierte Studien mit Vergleich differenter Hypofraktionierungskonzepte gegenüber der Standardfraktionierung bei adjuvanter Radiotherapie nach Op unter Brusterhalt Update 2013 Standard Hypofraktionier. p (vs Standard) p (vs Standard) Studien n f/u Lokal Lokalrezidive Lokal Überleben Späteffekte Dosis Anzahl Jahre rezidiv % rezidiv (Gy) Fraktionen Canadian a Lokoregion. Rezidive: Jahres f/u n.s. n.s. n.s RMH/GOC b RMH/COG b n.s. n.s worse n.s. n.s. n.s START A * 2236 * START B * Lokoregion. Rezidive: Jahres f/u Total ,3 7,4% ,3 6,3 n.s. n.s. n.s ,3 8,8 n.s n.s better ,9 5, ,9 4,3 n.s better n.s a: Whelan T et al. J Natl Cancer Inst 2002; 94: ; b: Owen JR et al. Lancet Oncol 2006;7: ; c: START Trialists Group. Lancet Oncol 2008;9:331-41; d: START Trialists Group. Lancet 2008;371(9618): ; James ML et al. Cochrane Database Syst Rev Jul 16;(3):CD003860; : 1. James ML et al. Cochrane Database Syst Review, updated Nov 10,2010 (conclusions changed!). 2. Smith BD et al. ASTRO EbM-Guideline. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81, Ko EC et al. Cancer Radiother 2011;15:221-9, : Herbert et al. IJROPB 2012;82: , 5. DEGRO 2013, 6.: *Haviland et al. Lancet Oncol 2013;14: : UK START Trials update: 10-Jahres-f/u: sicher und effektiv

28 Radiotherapie der Brust nach brusterhaltend erfolgter Op (Souchon) AGO e.v. Oxford / AGO LoE / GR Homogene perkutane RT der verbliebenen Brust (WBI) 1a A ++ Normo-/Standard-fraktionierte WBI 1a A + Hypofraktionierte WBI (+/- sequentieller Boost) 1a A ++ Boost-RT (verstärkt die lokale Tumorkontrolle) 1a A + Dosis Wirkungsbeziehung unabhängig vom Patientenalter Absoluter Benefit abhängig vom Alter der Patientin Boost-RT bei nodal-negativen, endokrin beeinflussbaren, komplett resezierten Tumoren 3a C +/- Intraoperative Radiotherapie (IORT/IOERT) Als Boost-RT vor WBI 2a B + Als alleinige Radiotherapie IORT mit 50 kv (pt1, N0, G1-2, Ø lobulär-invasives Karzinom, R0, Alter >50J., Ø extensive DCIS, IORT während der ersten Operation, HR+) 1b B +* IOERT 1b B -* Brachytherapie als alleinige Radiotherapie Interstitielle Brachytherapie 1b B +/-* Intrakavitäre Ballon-Technik 1b C -* 1b 1b Empfehlungsgrad (GR) abweichend von dem der aktuellen DEGRO Leitlinie 2013/14! *Studienteilnahme empfohlen

29 Dosiskonzept Mammakarzinom 2014 nach BET Für die adjuvante RT nach BET grundsätzlich zwei Möglichkeiten: Normalfraktionierung: ED 1.8 Gy 2 Gy GD 50 Gy* Hypofraktionierung: ED 2.5 Gy 2.65 Gy GD 40 Gy 42.4 Gy* T1-T2 N0, postmenopausal, keine CTx-Indikation: Hypofraktionierung zu favorisieren T 3 oder prämenopausal oder pn+ oder CTx-Indikation: Normalfraktionierung zu favorisieren * + Boost Tumorbett (5-8 x 2 Gy e- oder X oder vorgezogen als IORT) abhängig von Risikokonstellation HELIOS Klinikum Berlin Buch / Wuppertal

30 Beispiel Alternativen zur Chemotherapie AGO e. V.

31 Bisphosphonate adjuvant AGO e. V.

32 Bisphosphonate adjuvant AGO e. V.

33 Adjuvante Bisphosphonattherapie zur Verbesserung des Überlebens (Nitz) AGO e. V. Oxford / AGO LoE / GR Clodronate (oral) Postmenopausale Patientinnen 1a A + Prämenopausale Patientinnen 1a B +/- Aminobisphosphonate (iv oder oral) Postmenopausale Patientinnen 1a A + Prämenopausale Patientinnen 1a B +/-

34 Beispiel Operation AGO e. V.! Glaubenssätze überprüfen? viel hilft viel?

35 Wie radikal muss bei der Brusterhaltenden Therapie operiert werden? 33 Studien Patientinnen 1506 events Houssami et al 2010/2014

36 Metaanalyse Houssami et al 2014 Schnittränder: knapp/positiv vs negativ Lokale Rezidivrate: 5,3 % (2,3 7,6 %) Ein freier Schnittrand reduziert die lokale Rezidivrate um 50 %

37 Metaanalyse Houssami et al 2014 Schnittränder: knapp/positiv vs negativ Der Effekt war unabhängig von Alter Tumorbiologie Durchführung eines Boostes Durchführung einer Hormontherapie Moderne vs historische Chemotherapie

38 Sind erweiterte Schnittgrenzen bei triple negativen Tumoren sinnvoll? 2 mm > 2mm Pilewski M. Ann Surg Oncol, in press Nach M.Morrow SABCS 2013

39 William McGuire Memorial Lecture Consensus Statement - Subtype Bigger Surgery does not overcome bad biology Margins wider than no ink on tumor are not indicated based on biologic subtype M.Morrow

40 SLNB Neoadjuvant cn0 SLNB vorher oder nachher? c(p)n1 Alleinige SLNB nach NACT möglich?

41 Vorteile der SLNB nach NACT 1 Operation Weniger Axilladissektionen Bestimmung der pcr möglich Post NACT Stagingkönnte zukünftige (systemische und regionäre) Therapieentscheidungen steuern Katherine Studie Penelope Strahlentherapie der (nicht axillären) LAG

42 Frage Wie gut ist die SLNB als diagnostisches Tool nach NACT?

43 Detektionsraten SLN vor und nach NACT (SENTINA) Nicht untersucht in SENTINA: Detektionsraten für P < SLNB nach NACT bei cn P < P < % 60.8% 80.1% / / /592 Arm A + B Arm B Arm C Arm AB SLNB prior to Arm B Re-SLNB after Arm C SLNB after NACT any therapy SLNB + NACT for cn1 ycn0 Kuehn et al, Lancet Oncol

44 Operative Therapie der Axilla vor und nach NACT (Bauerfeind/Kühn) AGO e.v. SLNB vor oder nach NACT bei cn0 SLNB vor NACT SLNB nach NACT Oxford / AGO LoE / GR IIb III B B + +/- Weitere operative Therapie in Abhängigkeit von SLNB cn-status (vor Therapie) pn-status (vor Therapie) cn-status (nach Therapie) operatives Vorgehen cn0 pn0(sn) - nihil Ia A + cn0 pn+(sn) analog ACOZOG cn0 pn+(sn) nicht analog ACOZOG cn+ cn+ (CNB/FNA) ycn0 ycn0 ALND IIb B + SNB ALND III IIb B B ycn0 ALND III B +/- +/- + ycn+ (CNB/FNA) ALND IIb B ++

45 Beispiel Chemotherapie bei M1 AGO e. V.! wir müssen was tun? Aktionismus oder Hilfe

46 Endokrine Therapiesequenz des postmenopausalen HR pos. metastasierten Mammakarzioms nach Tam oder AI AGO e. V.

47 Second Line Therapy of HER2 Overexpressing Metastatic Breast Cancer (If Pretreatment with Trastuzumab)(Bischoff/Janni) AGO e. V. Version Oxford / AGO LoE / GR T-DM 1 1b A ++ Capecitabine + lapatinib 1b B + Trastuzumab + lapatinib (HR neg. disease) 2b B + TBP: 2 nd -Line chemotherapy + trastuzumab 2b D + Taxane + trastuzumab + pertuzumab 5 D + Any other 2 nd -Line chemotherapy* + trastuzumab + pertuzumab 5 D +/- Trastuzumab + aromatase inhibitors (if ER+) 3b B + Lapatinib + aromatase inhibitors (if ER+) 3b B + *e.g. vinorelbine; taxane/carboplatin; capecitabine/docetaxel (toxicity!)

48 Zusammenfassung Wenn CHT indiziert NACT anstreben (insbes. TNBC, HER-2 positiv HR negativ, junge Patientin) Wenn NACT, dann SLNE vor NACT AdjuvanteCHT: 4 x EC gefolgt von 12 x Paclitaxelqw Herceptin/Taxol weekly(12x) bei pt< 3cm, pn0 eine Option Bisphosphonate bei postmenopausalen Patientinnen Hypofraktionierte Strahlentherapie bei T1-2, N0, postmenopausal ohne CHT Multi-Gen-Assays bei N0-1, ER positiv, HER2 negativ