2. Carbonylverbindungen und Heteroatomnucleophile

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1 2. Carbonylverbindungen und eteroatomnucleophile Katalysatoren Carbonylreaktionen unterliegen i.d.. einer starken Beeinflussung durch Katalysatoren Protonen- oder Lewis-Säuren erhöhen die Polarität der Carbonylgruppe wird unter anderem zur enantioselektiven Katalyse ausgenutzt 4 AlCl 4 + AlCl 3 AlCl sehr viel elektrophiler! reagiert rascher bzw. reagiert mit schwächeren ucleophilen Quantitative Behandlung Lucius,.; Loos,.; Mayr,.: Kinetic Studies of Carbocation-Carbanion Combinations: Key to a General Concept of Polar rganic eactivity. Angew. Chem. 2002, 114, ; Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, (physical organic chemistry) Einführung von ucleophilie- und Elektrophilie-Parametern Bsp.: Friedel-Crafts: E = 5 (relativ elektrophil), = -5 (schwach nucleophil) log k 20 C = s ( + E) Gleichgewichtslage der Bildung von ydraten ydrate (Wasser als einfachstes eteroatomnucleophil) unterschiedlich substituierte Carbonylverbindungen werden unterschiedlich stark hydratisiert gibt Aufschluss über den elektrophilen Charakter des C-Atoms Substitutenten mit +I-Effekt (Alkylgruppen): stabilisieren C=-DB von Aldehyden und Ketonen Substitutenten mit +M-Effekt (Alkenyl- und Arylgruppen): noch stärkere Stabilisierung Substitutenten mit -I- und oder -M-Effekt: destabilisieren die zwitterionische Grenzformel von Aldehyden und Ketonen. Additionsreaktionen besitzen eine hohe Triebkraft + 2 Cl 3 C F 3 C CF 3 % ydrat im Glgw isolierbar 1

2 Gründe für die Unterschiede Glgw hängt von den relativen Stabilitäten der eaktanden und Produkte ab elektronenschiebende este stabilisieren eine C=-Bindung Aceton (stabiler als) > Acetaldehyd > Formaldehyd dagegen: Alkylgruppen destabilisieren das ydrat aufgrund sterischer WW zwischen den Alkylgruppen (Bindungswinkel verkleinert sich von 120 zu ) Acetonhydrat (weniger stabil als) < Acetaldehydhydrat < Formaldehydhydrat Carbonyl-analoge Verbindungen Ersatz des durch andere Atome oder Gruppen Mit der Carbonylgruppe eng verwandt ist eine eihe von heteroanalogen Carbonylgruppen relativ ähnlich Azomethingruppe (Imine) weniger elektronegativ: eaktivität geringer (im basischen und neutralen Bereich) hingegen im Sauren: Bildung von Iminium-Ionen (reaktiver als Ketone oder Aldehyde im inblick auf nucleophilen Angriff) δ+ δ- δ+ δ- δ+ δ- S C Imin Thioketone, Thioaldehyde sind generell sehr instabil (reaktiv) schlechte Überlappung Iminium-Ion (elektrophiler als entsprechende Carbonylverbindung) 2

3 Bildung von albacetalen eaktion der Carbonylverbindung (Aldehyd bzw. Keton) mit 1 Katalysiert durch + oder -! Besondere Bedeutung bei Zuckern, die vorwiegend in der albacetal-form vorliegen Im Basischen: C + C C + Im Sauren: Katalysatoren C + albacetale ormalerweise nicht stabil Ausnahmen: C C C + elektronenarme Carbonylverbindungen Bildung 5- oder 6-gliedriger albacetale (spannungsfreie inge) (Lactole) C 3 inhydrin C 3 aus ydroxyaldehyd (sauer od. basisch) Cyclische albacetale - Glucose 2 unterschiedliche (diastereomere) albacetale 2, 20 C: 2 Formen, α und β Anteil von α ist aufgrund des sogenannten anomeren Effektes relativ hoch Besondere Bedeutung bei Zuckern, die vorwiegend in der albacetal-form vorliegen α-d-glucopyranose (37%) (0%) β-d-glucopyranose (63%) leeres σ*-rbital diese Art von yperkonjugation ist nur in axialer Position möglich (C--Bindung wird länger und schwächer) 3

4 ligomere, Polymere Carbonylverbindungen Manche Aldehyde oligomerisieren im Sauren Formaldehyd, α-akzeptorsubstituierte Aldehyde andere Aldehyde dagegen oligomerisieren sehr langsam C + C C C C - + 1,3,5-Trioxan Polymer = Paraformaldehyd Cyclisierung bzw. Fortsetzung der Polymerisation C C C oder Polyoxymethylen ligomere, Polymere Carbonylverbindungen Acetaldehyd farblose, leicht flüchtige und leicht entzündliche Flüssigkeit, die mit Wasser in jedem Verhältnis mischbar ist (wegen Aldehydhydrat-Bildung) Acetaldehyd muss kühl gelagert werden, da es (er) schon bei 20 C siedet und explosive Dampf-Luft- Gemische bildet. Dämpfe können sich aufgrund des extrem niedrigen Zündpunkts von 140 C an heißen eizflächen entzünden. ligomere Dimer (C 3 C) 2 ist das sogenannte Aldol. Trimer (C 3 C) 3 hat eine cyclische Acetalstruktur (2,4,6-Trimethyl-1,3,5-trioxan); Flüssigkeit (Sdp. 124 C) mit dem Trivialnamen Paraldehyd ( 2 S 4, 25 C) Tetramer (C 3 C) 4 hat ebenfalls cyclische Acetalstruktur (2,4,6,8-Tetramethyl-1,3,5,7-tetroxocan); Feststoff (sublimiert bei 112 C), auch Metaldehyd genannt ( 2 S 4, 10 C). Verwendung als Trockenbrennstoff und wegen seiner Giftigkeit auch als Schneckengift (Schneckenkorn) Acetaldehyd (Trimer, Paraldehyd) (Dimer, Aldol) (Tetramer, Metaldehyd, mehrere Stereoisomere denkbar) 4

5 Katalytische Mengen Säure geht nur säurekatalysiert! zuerst albacetalbildung, dann S 1-eaktion xonium-ion ,-Acetale Bsp.: Cyclohexanondimethylketal + 2 C C C Acetale als Schutzgruppen Im Vgl. zur Carbonylgruppe ist ein Acetal relativ unreaktiv (fast wie ein Ether) eaktion ist reversibel Acetalbildung kann daher benutzt werden, um eine Carbonylgruppe temporär zu verstecken bzw. zu schützen (Schutzgruppe) C 3 Problem: eduktion der 1 Estergruppe?? 2 LiAl 4 1 Acetalisierung (Schützung der Ketogruppe) 3 C C LiAl C LiAl 4 als starkes ydridreduktionsmittel greift beide funktionellen Gruppen an!

6 S,S-Acetale Katalytische Mengen Säure Thermodynamisch stabiler als,-acetale (Grund ist nicht genau bekannt) Mechanismus: analog,-acetale + 2 S + Verwendung eduktion von Ketonen zu Kohlenwasserstoffen Überführung von cyclischen albacetalen in offenkettige Formen (geht mit Alkoholen nicht!) Darstellung von Dithianen für die Corey-Seebach-Alkylierung S S EtS konz. Cl SEt SEt Bsp.: eduktive Entfernung einer Ketogruppe + S S S S i, 2,-Acetale Addition von Aminen an Carbonylverbindungen Im Basischen bzw. ohne Zusatz oder in Gegenwart schwacher Säure (pts etc.) Amine sind im eutralen nucleophiler albaminale reagieren unter Abspaltung der -Gruppe S 1-artig weiter Abspaltung von möglich, da ein besonders gut stabilisiertes Carbokation (Iminium-Ion) entsteht C + C C Iminium- oder Immonium- Ion (sehr gutes Elektrophil) Folgereaktionen des Iminium-Ions Addition eines Amins ergibt ein Aminal (nur bei Aldehyden) Primäres Amin: Deprotonierung zum Imin Deprotonierung zum Enamin - +, + + C bzw. Wanderung von oder + +, - 2 ein sogenanntes albaminal C C C - + Aminal C C C Imin Enamin 6

7 mit C 2 =,-Acetale Wichtigstes Beispiel für die Bildung eines,-acetales Formaldehyd (sehr additionsfreudige Carbonylverbindung) und Ammoniak C C C C weitere Kondensation Mit arnstoff reagiert Formaldehyd analog zu einem Polymer (Aminoplast, polymethylenverbrückter arnstoff) Urotropin = Trockenbrennstoff Esbit Wichtige Imin-Derivate Folgereaktion von Iminium-Ionen mit ichtwasserstoff-substituenten Weniger elektrophil, sterisch stärker gehindert, keine Addition, sondern überschüssiges Amin führt zur Deprotonierung eaktionsprinzip: Addition, dann nachfolgende E1-Eliminierung von 2 Kondensationsreaktion (= Abspaltung von 2 ) + - +, Imin C C C - C ungleich oder C ucleophil Kondensationsprodukt Bsp.: ydroxylamin xim Ph Phenylhydrazin Phenylhydrazon 2 Dinitrophenylhydrazin Dinitrophenylhydrazon 2 S C 3 2 Tosylhydrazid Semicarbazid Tosylhydrazon Semicarbazon 7

8 Bildung von Enaminen Sekundäre Amine und Ketone bzw. Aldehyde mit α- Sekundäre Amine reagieren mit Ketonen, die ein α-ständiges -Atom enthalten über Addition und E1- Eliminierung zu Enaminen Bedingungen: Säurekatalyse, Entfernung des Wassers (azeotrope Destillation, Wasserabscheider) thermodynamisch stabilstes Enamin wird gebildet Verwendung: lassen sich wegen der hohen ucleophile am β-c alkylieren + + (~ + ) - +, + + α β - + δ - Wegen der esonanz sind Enamine nahezu planar Enamin Bsp.: ab 3 C C Bn Aminsynthese eduktive Aminierung Imine lassen sich im leicht Sauren zu Aminen reduziern Problem bei Aminsynthesen: Simple Alkylierung von Ammoniak oder Aminen unter S2-Bedingungen führt zu Mehrfachalkylierung (z.t. bis zum Ammoniumsalz, cf. Bu 4 + I ) Alternativen: eduktion von stickstoffhaltigen Vorstufen (itro, itrile, Amide, Imine, xime etc.) Wegen der Instabilität der Imine (ydrolyse) werden Iminbildung und eduktion oft in einem Topf durchgeführt = reduktive Aminierung eduktionsmittel: 2, Pd/C, ab 3 C, Formiat Prinzip: + 3 Spur + Bn + (nicht sonderlich stabil) Bn C B + 2, Pd/C oder ab 3 C Bn 2 (hoch elektrophiles Iminium-Ion) Warum ab 3 C und nicht ab 4? elektronenziehende itrilgruppe am B verhindert unerwünschte ydrolyse des Borhydrids im Sauren 8

9 eduktive Aminierung Beispiele Enamine lassen sich ebenfalls über das entsprechende Iminium-Ion reduzieren Bsp.: Enamin-eduktion ab 3 C C B + TF/Me Cl(g) Borch,. F.; Bernstein, M. D.; Durst,. D.: The Cyanohydridoborate Anion as a Selective educing Agent. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, eduktive Aminierung Leuckart-Wallach-eaktion Umsetzung von Carbonylverbindungen mit Ammoniumformiat zu Aminen Beim Erwärmen dissoziiert 4+ C 2 in Ammoniak und Ameisensäure. un bildet sich ein Iminium- Ion Dieses wird nun von Ameisensäure unter Bildung eines cyclischen Übergangszustandes redzuiert. Die Ameisensäure wird hierbei oxidiert und als Kohlendioxid abgespalten Bsp.: Leuckart-Wallach-eaktion Proton, aktiviert Imin als Iminium-Ion C C 2 C ydrid, reduziert Iminium-Ion katalysiert Iminbildung ucleophil inweis: man isoliert eigentlich das entsprechende Formamid, welches im Sauren zum Amin hydrolysiert werden muss 1. konz. Cl ΔT 2. a 2 9

10 Desoxygenierung einer Carbonylgruppe entspricht einer formalen eduktion 3 wichtige Methoden Desulfurierung von Thioacetalen (siehe S,S-Acetale) Clemmensen-eduktion Wolff-Kishner-eduktion Clemmensen-eduktion Zn(g), Cl Phenon Erhitzen (ΔT) via adikalanion Ar Zn + bzw.: Ar Zn + Ar Zn + Zn Ar Zn Ar + Zn ++ Desoxygenierung einer Carbonylgruppe Wolff-Kishner-eduktion eaktion eines ydrazones in Gegenwart von Base Abspaltung von Stickstoff 2 Deprotonierung des ydrazons, eprotonierung des delokalisierten Anions am C, Deprotonierung des Azo-Intermediats gefolgt von Abspaltung des 2, Protonierung des Anions funktioniert im Prinzip bei allen Ketonen (nicht nur bei Phenonen) Mechanismus ydrazon Carbanion

11 Wolff-Kishner-eduktion Beispiele in der Praxis: ydrazon wird nicht isoliert, sondern in situ gebildet [Carbonyl + ydrazin (85% ydrazinhydrat)] hochsiedender Alkohol als LM (Diethylenglykol, Sdp. 245 C) und a od. K als Basen (Überschuss) 135 C, Di(ethylenglykol), 2 h 2. K, 200 C, 10 h 1 2 (ca. 75%) 2 2 2, 2, K (Triethylenglykol) ΔT (95%) Zusammenfassung Carbonyle und eteroatom- ucleophile C in C= ist elektrophil (-I von, polarisierbare Bindung) Aldehyde und Ketone: Additionsreaktionen ydrate geben Aufschluss über elektrophilen Charakter der C=-DB (Chloral, inhydrin),-acetale: via albacetal, 2. Schritt nur im Sauren (S 1) ligomere Aldehyde (Formaldehyd und Acetaldehyd) Acetale als Schutzgruppen S,S-Acetale,-Acetale: albaminale bzw. Aminale bilden leicht Iminium-Ionen Iminium-Ionen können zu Iminen oder Enaminen weiter reagieren Imin-Derivate: xime, ydrazone Enamine: Sekundäre Amine + Keton (Aldehyd) mit α- eduktive Aminierung (Carbonyl + Amin + eduktionsmittel) Desoxygenierung einer Carbonylgruppe Clemmensen-eduktion Wolff-Kishner-eduktion 11