Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Institut für Virologie, Berlin

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1 Neue spezielle Teile der RiliBÄK - Teil B 3: Externe Qualitätssicherung bei direktem Nachweis und Charakterisierung von Infektionserregern Qualitativer und quantitativer Virusgenom-Nachweis und neue Ringversuche Heinz Zeichhardt 1,3, Vanessa Lindig 1, Oliver Donoso Mantke 2,3 und Hans-Peter Grunert 2 1 Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Institut für Virologie, Berlin 2 Gesellschaft für Biotechnologische Diagnostik (GBD) mbh, Berlin 3 e.v. - Gesellschaft zur Förderung der Qualitätssicherung in medizinischen Laboratorien e.v., Düsseldorf Collaborating Centers of International Consortium for Blood Safety (), New York and Düsseldorf

2 Gliederung 1 als Ringversuchsorganisation: - nationale und internationale Kooperationen 2 Qualitätskontrolle für die Infektionsdiagnostik 3 Vorgaben durch die neue Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiliBÄK) 4 Ringversuche zur externen Qualitätskontrolle in der Virusdiagnostik 5 Ringversuche zum quantitativen Genomnachweis von HIV-1 - Grundlage für Therapiemonitoring DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

3 External Quality Assessment Schemes Virtual EQA schemes Clinical chemistry POCT Molecular diagnostics Mycology Pharmaceutic and drugs Trace elements Parasitology Virology (54 progs) >300 Programs Haematology Immunohaematology Bacterial genome detection Haemostasis Bacteriology / serology Autoimmune diseases Special EQA schemes (hormones etc.) DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

4 e.v. - Gesellschaft zur Förderung der Qualitätssicherung in medizinischen Laboratorien e.v. Kooperation mit 27 nationalen Fachgesellschaften/Organisationen Ärzteverband Deutscher Allergologen e.v. (AeDA) Arbeitsgruppe Therapeutisches Drug Monitoring (AGTDM) der Arbeitsgemeinschaft Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie e.v. (AGNP e.v.) Arbeitskreis Mykobakterien (AKM) Deutsche Dermatologische Gesellschaft e.v. (DDG) Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie e.v. (DGHM) Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e.v. (DGIM) Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e.v. (DGHO) Deutsche Gesellschaft für Immungenetik e.v. (DGI) Deutsche Gesellschaft für Mineralstoffe und Spurenelemente e.v. (GMS) Deutsche Gesellschaft für Parasitologie e.v. (DGP) Deutsche Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie e.v. (DGTI) Deutsche Vereinte Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin e.v. (DGKL) Deutsche Gesellschaft für Liquordiagnostik und Klinische Neurochemie e.v. (DGLN) Deutsche Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten e.v. (DVV) Deutschsprachige Mykologische Gesellschaft e.v. (DMykG) Deutsche Gesellschaft für Urologie e.v. (DGU) Deutsche Gesellschaft für Zytologie e.v. (DGZ) Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseforschung e.v. (GTH) Gesellschaft für Virologie e.v. (GfV) Berufsverband Deutscher Dermatologen e.v. (BVDD) DIN - Deutsches Institut für Normung with special acivities in "Normenausschuss Medizin" Deutsche Akkreditierungsstelle (DAkkS) Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG) National organisations for technical assistants and continuous education (dvta and diw-mta e.v.) Deutsche Gesellschaft für Internationale Zusammenarbeit (GIZ) Physikalisch-Technische Bundesanstalt (PTB) Bundesärztekammer (BÄK) DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

5 e.v. - Gesellschaft zur Förderung der Qualitätssicherung in medizinischen Laboratorien e.v. Kooperation mit 12 internationalen Fachgesellschaften/Organisationen European Committee for Standardization (CEN) Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, formely NCCLS) International Consortium for Blood Safety () Working Group HbA1c (IFCC) International Organisation for Standardisation (ISO) Joint Committee for Traceability in Laboratory Medicine (JCTLM) National Institute of Standards and Technology (NIST) Österreichische Gesellschaft für Qualitätssicherung und Standardisierung medizinisch-diagnostischer Untersuchungen (ÖQUASTA) EQAS/PT-Provider, QualiCont, Hungary MQ Zürich Schweiz World Association of Pathology and Laboratory Medicine (WASPaLM) World Health Organisation DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

6 e.v. - Gesellschaft zur Förderung der Qualitätssicherung in medizinischen Laboratorien e.v. Kooperation mit Teilnehmern aus mehr als 40 Ländern Austria Belgium Bosnia and Herzegovina Brazil Bulgaria Canada Cyprus Czech Republic Egypt Estonia Finland France Greece Hungary Iran Ireland Israel Italy Latvia Liechtenstein DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt Luxembourg Macedonia Netherlands Netherlands Antilles Norway Poland Portugal Romania Russian Federation Slovakia Slowenia South Africa Spain Sweden Switzerland Turkey United Arab Emirates United Kingdom USA US Minor Outlying Islands

8 Leading Causes of Death per Year Worldwide Morens, D. M., Folkers, G. K. and Fauci, A. S., Nature, 430, p. 242, 2004 DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

9 Global Dimension of Infections with HIV, HBV, HCV and TB People living with HIV/AIDS infection: 33 million People who have been infected with HBV: People with chronic HBV infection: 2,000 million 350 million People infected with HCV: People with chronic HCV infection: 180 million 130 million People infected with TB 2,000 million DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

10 Dimensions of Coinfections - Global HIV/AIDS and hepatitis C: 4-5 Mio. HIV/AIDS and chronic hepatitis B: 2-4 Mio. HIV/AIDS and tuberculosis: 16 Mio. WHO, 2007; Friedland, 2007; Alter, 2006 DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

11 Treatment Costs of HIV/AIDS Patients in Germany HIV annual costs for HAART treatment 300,000,000 EUR for 26,000 HIV/AIDS patients (B. Kurth, O. Hamouda, Robert Koch-Institute, personal communication) HAART: Highly active antiretroviral therapy with Reverse Transkriptase-Inhibitoren (NRTI und NNRTI) Protease-Inhibitoren (PI) DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

12 Notwendig ist eine Diagnostik vergleichbar (zwischen den Labors) qualitätskontrolliert und standardisiert => Qualitätsmanagement (QM) DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

13 Elemente des Qualitätsmanagements in medizinischen Laboratorien Präanalytische Phase Ringversuche (EQAS) Wissenschaftl. basierte Qualitätsverbesserung non-for-profit Wiss. Fachgesellschaften, RKI, PEI, Nat. u. Int. Referenzlabore Berichte, Publikationen, Projekte, Konferenzen Public Health Diagnostik von Patientenproben/ Blutspenden Postanalytische Phase Interne Qualitätskontrolle (IQC) DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

15 Neue Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiliBÄK) -> verpflichtend für alle medizinischen Laboratorien in Deutschland Teil A Grundlegende Anforderungen an die Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen Spezieller Teil B1 Quantitative laboratoriumsmedizinische Untersuchungen - interne QS - externe QS Spezieller Teil B2 Qualitative laboratoriumsmedizinische Untersuchungen - interne QS - externe QS Spezieller Teil B3 Direkter Nachweis und Charakterisierung von Infektionserregern - interne QS - externe QS in Kraft seit 1. April 2008 in Kraft seit 1. April 2008 in Kraft seit 1. Juli 2011 (Übergangsfrist bis 30. Juni 2013) in Kraft seit 1. April 2013 (Übergangsfrist bis 31. März 2015) Spezieller Teil B4 Ejakulatuntersuchungen - interne QS - externe QS Spezieller Teil B5 Molekulargenetische und zytogenetische laboratoriumsmedizinische Untersuchungen - interne QS - externe QS in Kraft seit 1. Juli 2011 (Übergangsfrist bis 30. Juni 2013) in Kraft seit 1. Oktober 2011 (Übergangsfrist bis 30. September 2013) DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

16 Neues Konzept zur Qualitätssicherung aller Laboruntersuchungen Der Vorstand der Bundesärztekammer hat am 23. November 2007 eine neue Richtlinie zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen beschlossen. Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen [PDF] Gemäß Beschluss des Vorstands der Bundesärztekammer vom , veröffentlicht im Deutschen Ärzteblatt, Jg. 105, Heft 7, 15. Februar 2008, Seite A , zuletzt geändert/ergänzt durch Beschluss des Vorstands der Bundesärztekammer vom , veröffentlicht im Deutschen Ärzteblatt Jg.110, Heft 39, , Seite A 1822 Häufig gestellte Fragen zur Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen Stand: Oktober 2012 Referenzinstitutionen Stand: Juni 2013 DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

17 _neue_rilibaek_und_organisation_stand_22_oktober_2013_ _01.pdf

18 Ringversuche in der Virusimmunologie und zum Genomnac Serology and Antigen Detection Virus Genome Detection and Typing HIV-1/2 Measles virus HIV-1 (RNA) Adenoviruses HIV-1 p24 Ag Mumps virus Hepatitis A Virus Resp. Sync. Virus Hepatitis A virus Resp. Sync. Virus Ag Hepatitis B Virus Hepatitis B virus, Prg. I Influenza A and B Ag +H5N1+H1N1 pdm 2009 Hepatitis C Virus NEW Hepatitis B virus, Prg. II Enterovirus Ag/Typing HCV-genotyping HIV-1 resistance/tropism Hepatitis C virus TBE Virus Parvovirus B19 Norovirus Hepatitis D virus Hantavirus Cytomegalovirus Hepatitis E virus Hepatitis E virus Dengue virus Epstein-Barr virus Measles Rubella Mumps viruses Rubellavirus BSE (PrPsc) ( ) Herpes simplex viruses Dengue virus Parvovirus B19 Varicella zoster virus West Nile virus Cytomegalovirus NEW Influenza A and B +H5N1+H1N1 pdm 2009 Human metapneumovirus Epstein-Barr virus HTLV-1/2 Hum. Papillomaviruses Parainfluenzaviruses Herpes simplex viruses Rabies virus Enteroviruses BK virus Varicella zoster virus Enterovirus (WHO/RKI) Rabies virus DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

20 ISO Standards EN Standards Standards are not legal documents Only voluntary consensus-based documents. No legal basis except when imposed by national acts. Mandated and harmonized EN standards. Support the Essential Requirements of the in vitro Diagnostic Medical Device Directive 98/79 EC H. Reinauer,, Duesseldorf ISO-CEN, Berlin, July 2009 DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

21 Quality Assurance in Virus Diagnostics mandated and harmonized standard ISO EN DIN in vitro Diagnostic Medical Device Directive 98/79 EC Medizinproduktegesetz (MPG) Bundesärztekammer (BÄK)-> RiliBÄK European law German law Scientific societies DVV and GfV Gem. Diagnostikkommission WHO Collaborating Center for Quality Assurance and Standardization in Medical Laboratories WHO Federal institutes (RKI, PEI) GBD mbh International Consortium for Blood Safety 32 internat. and national target value laboratories DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

22 DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt von Edelhäuser, 2011

23 (Selbst-) Kontrolle der Laboratorien Leistungsfähigkeit Training Externe und interne Qualitätskontrolle: Nutzen der Ringversuche/EQASs Überprüfung der Eignung und Leistungsfähigkeit von verschiedenen Testformaten und -prinzipien Aufdeckung von testimmanenten Problem Marktüberwachung / "post-marketing surveillance" Frühwarnsystem zur Aufdeckung von Problemen Qualitätsverbesserung Standardisierung Entwicklung von Kontrollproben Element von RiliBÄK und DIN EN ISO /17025 (Akkreditierung) DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

24 EQAS Network Diagnostic Labs Publ. Health Labs Hospitals Blood banks Regional Institutions Scientific Labs Manufacturers EQAS (2-4x/y) Federal Institutions (RKI, PEI) Nat./Int. Ref.-Labs WHO DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt Gemeinsame Diagnostikkommission / Joint Diagnostic Concil von/of DVV and GfV

25 O. Adams Universitätsklinikum Düsseldorf A. Baillot Niedersächsisches Landesgesundheitsamt, Hannover S. Becker / M. Eickmann Philipps Universität Marburg, Nat. Konsiliarlab. Filoviren C.-T. Bock / M. Höhne Robert Koch-Institut, Berlin; Nat. Konsiliarlab. Noroviren S. Diedrich Robert Koch-Institut, Berlin; NRZ Poliomyelitis und Enteroviren Regionales Referenzlabor der WHO/EURO für Poliomyelitis U. Dittmer / S. Ross / M. Roggendorf Universitätsklinik Essen; NRZ HCV; Nat. Konsiliarlab. Tollwut Ch. Drosten / A.-M. Eis-Hübinger Universität Bonn G. Enders / M. Enders Labor Enders, Stuttgart B. Fleckenstein / K. Korn Universitätsklinikum Erlangen S. Günther / J. Schmidt-Chanasit / P. Emmerich Bernhard-Nocht-Institut, Hamburg; NRZ trop. Infektionserreger, WHO CC K. Hamprecht Universitätsklinikum Tübingen G. Harms-Zwingenberger / R. Ignatius Institut für Tropenmedizin, Berlin D. Huzly / M. Panning / D. Neumann-Haefelin Universitätsklinikum Freiburg W. Jilg / J. Wenzel Universität Regensburg; Nat. Konsiliarlab. HAV und HEV A. Karl / K. Frank / K. Gubbe DRK-Blutspendedienst Ost, Plauen O.T. Keppler / H. Rabenau / A. Berger / R. Allwinn / M. Stürmer Universitätsklinikum Frankfurt; NRZ Retroviren D. Krüger / J. Hofmann Charité Universitätsmedizin Berlin, CCM; Nat. Konsiliarlab.Hantaviren; Labor Berlin Charité Vivantes GmbH C. Kücherer Robert Koch-Institut, Berlin U.G. Liebert Universität Leipzig A. Mankertz Robert Koch-Institut, Berlin; NRZ Masern, Mumps und Röteln T. Mertens / D. Michel Universitätsklinikum Ulm; Nat. Konsiliarlab.CMV S. Modrow Universität Regensburg; Nat. Konsiliarlab. Parvoviren S. Nick / H. Scheiblauer Paul-Ehrlich-Institut, Langen; Prüflabor für IVD M. Niedrig Robert Koch-Institut, Berlin; Nat. Konsiliarlab. FSME M. Nübling / M. Chudy Paul-Ehrlich-Institut, Langen, WHO CC H. Pfister / U. Wieland / R. Kaiser Uniklinik Köln; NRZ Papillom- und Polyomaviren A. Redwilm / B. Weißbrich Universität Würzburg; Nat. Konsiliarlab. RSV, Parainfluenzaviren und HMPV A. Sauerbrei / P. Wutzler Universitätsklinikum Jena; Nat. Konsiliarlab. HSV und VZV T. Schulz / A. Heim Medizinische Hochschule Hannover; Nat. Konsiliarlab. Adenoviren T. Schulz / W. Puppe / C. Schmitt Medizinische Hochschule Hannover; Nat. Konsiliarlab. EBV, HHV 6, 7, 8 B. Schweiger Robert Koch-Institut, Berlin; NRZ Influenza S. Smola, N. Müller-Lantzsch Universitätsklinikum des Saarlandes J. Ziebuhr, D. Glebe / C. Schüttler / W. Gerlich Universität Gießen; NRZ HBV und HDV DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt EQAS Target Value Laboratories

27 HAART genome genome with antiviral therapy DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

28 Ringversuch für quantitativen Genomnachweis von HIV-1: Beispiel für Therapie Monitoring quantitativer Genomnachweis - Grundlage für Therapie Monitoring Abfall von >= 1 log 10 Kopien/ml innerhalb von 1 Monat - Indikator für antivirale Wirksamkeit - wenn nicht: antivirale Resistenz? Ziel - Viruslast unter Nachweisgrenze absenken Ringversuchsbeispiel: Verdünnungsreihe desselben HIV-positiven Ausgangsmaterials: - 1 : 200 x : 50 x : 12,5 x : 3,125 x 10 7 DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

29 EQAS for HIV-1: Sample Dilution Series all methods (4 samples: dilution factors: 1:200x10 7, 1:50x10 7, 1:12.5x10 7, 1:3.125x10 7 ) 6 5 EQAS Sep 2010, PCR/NAT HIV-1 (360) median 2.54 cv 9.9% median 3.16 cv 7.1% median 3.70 cv 6.5% median 4.31 cv 5.5% 349 copies/ml 1438 copies/ml 5012 copies/ml 20,650 copies/ml log 10 copies/ml N 82 N 82 N 82 N DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt Samples

30 EQAS for HIV-1: Test Performance EQAS Sep 2010, PCR/NAT HIV-1 (360) sample (median 1,438 = 3.16 log 10 copies/ml) log 10 log 10 copies/ml log 10 median log 10 within succes rate +/- 1.0 log 10 = 100.0% (82/82) +/- 0.5 log 10 = 96.3% (79/82) +/ log 10 = 72.0% (59/82) log 10 N 82 N 4 N 25 N 1 N 43 N 3 N 2 N 1 N 3 all methods RO Amplicor AB RealTime QG artus RG RO TaqMan SI Versant in house AX NASBA SI bdna Methods DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

31 [1] Alternativ kann eine Kontrolle mit einem ausgewiesenen Zielbereich mit maximaler Spannbreite von einer log10-stufe eingesetzt werden. RiliBÄK Spezieller Teil B 3 Direkter Nachweis und Charakterisierung von Infektionserregern - quantitativer Genomnachweis von HIV-1 Tabelle B 3-1a Interne Qualitätssicherung bei der Bestimmung der Nukleinsäurekonzentration in Blut/Plasma/Serum 1 Lfd. Nr. 2 Analyt 3 Zulässige absolute Abweichung des dekadisch logarithmierten Einzelwertes vom dekadisch logarithmierten Sollwert 4 Gültigkeitsbereich der Spalte 3 von bis Einheit 5 Häufigkeit der Kontrolluntersuchung 1 CMV DNA -0,5 bis +0, IU/mL bei jeder Verwendung 2 HBV DNA -0,5 bis +0, IU/mL bei jeder Verwendung 3 HCV RNA -0,5 bis +0, IU/mL bei jeder Verwendung 4 HIV-1 RNA -0,5 bis +0, Kopien/mL bei jeder Verwendung DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

32 [1] Alternativ kann eine Kontrolle mit einem ausgewiesenen Zielbereich mit maximaler Spannbreite von einer log10-stufe eingesetzt werden. RiliBÄK Spezieller Teil B 3 Direkter Nachweis und Charakterisierung von Infektionserregern Molekularbiologische Verfahren Die interne Qualitätssicherung bei molekularbiologischen Verfahren ist in den Tabellen B 3-1 und B 3-1a aufgeführt. Zusätzlich gilt: : : (4) Für die in Tabelle 3-1a aufgeführten Bestimmungen sind die angegebenen Grenzen einzuhalten. Für nicht in Tabelle 3-1a aufgeführte Bestimmungen gilt: Die zulässige absolute Abweichung des dekadisch logarithmierten Einzelwertes vom dekadisch logarithmierten Sollwert der quantitativen Positivkontrolle ist laborintern festzulegen und zu dokumentieren, ggf. alternativ bei Real-Time-PCRs die zulässige absolute Abweichung der Zykluszahl vom Sollwert (Cycle Threshold/C t, Crossing Point/C p, Cycle quantitative/c q ). Ebenso muss ein Gültigkeitsbereich für die quantitative Positivkontrolle festgelegt und dokumentiert sein. : : DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

33 RiliBÄK Spezieller Teil B 3 Direkter Nachweis und Charakterisierung von Infektionserregern - quantitativer Genomnachweis von HIV-1 Tabelle B 3-2a Externe Qualitätssicherung bei der Bestimmung der Nukleinsäurekonzentration in Blut/Plasma/Serum 1 Lfd Nr. 2 Analyt 3 Zulässige Abweichung der dekadisch logarithmierten Werte vom dekadisch logarithmierten Sollwert beim Ringversuch 4 Gültigkeitsbereich der Spalte 3 von bis Einheit 5 Zielwertart beim Ringversuch 6 Häufigkeit des Ringversuches 1 CMV DNA -0,8 bis +0, IU/mL SW Halbjahr 2 HBV DNA -0,6 bis +0, IU/mL SW Halbjahr 3 HCV RNA -0,6 bis +0, IU/mL SW Halbjahr 4 HIV-1 RNA -0,6 bis +0, Kopien/mL SW Halbjahr DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

34 RV September 2013 HIV-1 (RNA) Genomnachweis neue Bewertungskriterien DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

37 RV September 2013 HIV-1 (RNA) Genomnachweis neue Bewertungskriterien

39 Gliederung 1 als Ringversuchsorganisation: - nationale und internationale Kooperationen 2 Qualitätskontrolle für die Infektionsdiagnostik 3 Vorgaben durch die neue Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiliBÄK) 4 Ringversuche zur externen Qualitätskontrolle in der Virusdiagnostik 5 Ringversuche zum quantitativen Genomnachweis von HIV-1 - Grundlage für Therapiemonitoring 6 Neue Ringversuche in der Virusdiagnostik - Norovirus-Genomnachweis DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

40 Neue -Ringversuche in der Virusdiagnostik ab 2013/2014 DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

41 Neue -Ringversuche in der Virusdiagnostik ab 2013/2014 DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt

42 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Prof. Dr. Heinz Zeichhardt Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin Institut für Virologie Hindenburgdamm Berlin Tel.: or 3622 Fax: Virologische -Ringversuche Web: DVTA--Symposium, Düsseldorf, 22. November Zeichhardt