Zentralblatt für Chirurgie

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1 Editorial Board Zentralblatt für Chirurgie Zeitschrift für Allgemeine, Viszeral- und Gefäßchirurgie Herausgeber H. Lippert, Magdeburg U. T. Hopt, Freiburg K.-W. Jauch, München Schriftleiter/ Redaktion R. T. Grundmann, Altötting-Burghausen Editorial Assistant F. Meyer, Magdeburg Rubrikherausgeber Aktuelle Chirurgie M. Betzler, Essen Kurz referiert B. M. Ghadimi, Göttingen Rechtliches Urteile und Hintergründe A. Thiede, Würzburg Beirat H. Becker, Göttingen F. Beyersdorf, Freiburg i.br. H.-P. Bruch, Lübeck I. Gastinger, Cottbus E. Klar, Rostock J. Lange, St. Gallen R. Margreiter, Innsbruck M. Menger, Homburg /Saar T. Mittlmeier, Rostock H.-J. Oestern, Celle B. Passlick, Freiburg H. D. Saeger, Dresden W. Schareck, Rostock T. Schmitz-Rixen, Frankfurt / Main B. Stark, Freiburg H. Till, Leipzig Organschaften Vereinigung der Bayerischen Chirurgen Berliner Chirurgische Gesellschaft Vereinigung der Chirurgen Berlins und Brandenburgs Vereinigung Mittelrheinischer Chirurgen Vereinigung Niederrheinisch- Westfälischer Chirurgen Vereinigung Nordwestdeutscher Chirurgen Mitteldeutsche Chirurgenvereinigung Thüringische Gesellschaft für Chirurgie Anschrift der Herausgeber Prof. Dr. H. Lippert Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie Medizinische Fakultät der Universität Leipziger Str. 44, Magdeburg Tel.: 0391/ , Fax: 0391/ Prof. Dr. Dr. h.c. U. T. Hopt Allgemein- und Viszeralchirurgie mit Poliklinik Chirurgische Universitätsklinik Hugstetter Str. 55, Freiburg i. Br. Tel.: 0761/ , Fax: 0761/ Prof. Dr. Dr. h.c. K.-W. Jauch Chirurgische Klinik und Poliklinik Klinikum Großhadern LMU München Marchioninistr. 15, München Tel.: 089/70950, Fax: 089/ Anschrift des Schriftleiters Prof. Dr. R. T. Grundmann Kreiskliniken Altötting-Burghausen Krankenhausstr. 1, Burghausen Tel.: / , Fax: 08677/ Jahrgang 2008 Verlag Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße Stuttgart Sonderdruck Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York Nachdruck nur mit Genehmigung des Verlages Gelistet im Journal Citation Report: aktueller Impact Factor = 0,548

2 Übersicht 267 Diagnostik und Therapie von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome Workflow b Diagnosis and Treatment of Colorectal Liver Metastases Workflow Autoren Institute Schlüsselwörter l" Lebermetastasen l" kolorektales Karzinom l" Leberresektion l" Radiofrequenzablation l" Laser l" Chemotherapie Key words l" liver metastasis l" colorectal carcinoma l" liver resection l" radiofrequency ablation l" laser l" chemotherapy Bibliografie DOI /s Zentralbl Chir 2008; 133: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN X Korrespondenzadresse Prof. Dr. R. T. Grundmann Kreiskliniken Altötting- Burghausen Krankenhausstr Burghausen Tel.: / Fax: / sek-prof.grundmann@krkbgh.de R. T. Grundmann 1, P. Hermanek 2, S. Merkel 2 für die Arbeitsgruppe Workflow Diagnostik und Therapie von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome C.-T. Germer 3, R. T. Grundmann 1, J. Hauss 4, D. Henne-Bruns 5, K. Herfarth 6, P. Hermanek 2, U. T. Hopt 7, T. Junginger 8, E. Klar 9, J. Klempnauer 10, W. H. Knapp 10, M. Kraus 1, H. Lang 8, K.-H. Link 11,F.Löhe 12, S. Merkel 2, K. J. Oldhafer 13, H.-R. Raab 14, H.-G. Rau 15, A. Reinacher-Schick 16, J. Ricke 17, J. Roder 1, A.-O. Schäfer 7, H. J. Schlitt 18, M. R. Schön 19, D. Stippel 20, A. Tannapfel 21, K. Tatsch 12,T.J.Vogl 22 Die Institutsangaben sind am Ende des Beitrags gelistet. Zusammenfassung In dieser Übersicht wird zu den Standards der Diagnostik und Therapie von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome auf der Basis eines Workshops Stellung genommen. Es werden Algorithmen zum Vorgehen bei Patienten mit synchronen / metachronen kolorektalen Lebermetastasen sowie beim lokoregionären Rezidivtumor beschrieben. Die chirurgische Resektion ist die Methode der Wahl zur kurativen Behandlung von Lebermetastasen. Die Indikation hierzu sollte sich an folgenden Faktoren orientieren: 1. Generelle Operabilität des Patienten (Begleiterkrankung), 2. Erreichbarkeit einer R 0-Situation, i. ggf. in Kombination mit ablativen Verfahren, ii. ggf. neoadjuvante Chemotherapie, iii. Sanierbarkeit extrahepatischer Tumormanifestation, 3. Ausreichende funktionelle Leberreserve nach Erreichen einer R0-Situation, i. ggf. Pfortaderembolisation oder zweizeitiges Vorgehen, 4. Zwei benachbarte Lebersegmente können mit vollständiger vaskulärer und biliärer Versorgung erhalten werden, 5. Tumorbiologische Aspekte ( prognostische Parameter ), 6. Erfahrung des Chirurgen /Zentrums Extrahepatische Metastasen stellen keine absolute Kontraindikation zur Leberresektion dar, vorausgesetzt, eine komplette Resektion von intraund extrahepatischem Tumor ist möglich. Lässt sich eine R 0-Resektion erreichen, wird selbst bei bilateralem Leberbefall und 5 und mehr Knoten eine sinnvolle Operationsindikation beschrieben. Die Art der Leberresektion (Wedge-Resektion vs. anatomische Resektion) hat keinen Einfluss auf die Rezidivrate. Die präoperative Volumetrie ist bei größeren Resektionen angezeigt. Mindestan- Abstract In this review, standards of diagnosis and treatment of colorectal liver metastases are described on the basis of a workshop discussion. Algorithms of care for patients with synchronous / metachronous colorectal liver metastases or locoregional recurrent tumour are presented. Surgical resection is the procedure of choice in the curative treatment of liver metastases. The decision about the resection of liver metastases should consider the following parameters: 1. General operability of the patient (comorbidity); 2. Achievability of an R 0 situation: i. if necessary, in combination with ablative methods, ii. if necessary, neoadjuvant chemotherapy, iii. the ability to eradicate extrahepatic tumour manifestations; 3. Sufficient volume of the liver remaining after resection ( future liver remnant = FLR): i. if necessary, in combination with portal vein embolisation or two-stage hepatectomy; 4. The feasibility to preserve two contiguous hepatic segments with adequate vascular inflow and outflow as well as biliary drainage; 5. Tumour biological aspects ( prognostic variables ); 6. Experience of the surgeon and centre Extrahepatic disease does not contraindicate hepatectomy for colorectal liver metastases provided a complete resection of both intra- and extrahepatic disease is feasible. Even in bilobar colorectal metastases and 5 or more tumours in the liver, a complete tumour resection has been described. The type of resection (hepatic wedge resection or anatomic resection) does not influence the recurrence rate. Preoperative volumetry is indicated when major hepatic resection is plan- Grundmann RT et al. Diagnostik und Therapie Zentralbl Chir 2008; 133:

3 268 Übersicht b Am 9. /10. November 2007 fand in Burghausen ein Workshop statt, bei dem ein Workflow zu Diagnostik und Therapie von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome erarbeitet wurde. Basis sind die Ergebnisse einer Consensus Conference, die von AHPBA (American Hepato-Pancreatico-Biliary Association), SSO (Society of Surgical Oncology) und SSAT (Society for Surgery of the Alimentary Tract) 2006 veranstaltet und veröffentlicht [3, 12, 26, 139] sowie mit Editorial Reviews ergänzt wurden [9, 24, 25]. Die Ergebnisse des Workshops werden im Folgenden berichtet. Etwaige Abweichungen von der AHPBA/ SSO / SSAT Consensus Conference werden jeweils ausdrücklich angeführt. forderungen an die Größe der Restleber sind: 25% des gesunden Lebergewebes bei Patienten mit normaler Leber, bei Zustand nach Zytostatika, Fettleber, Fibrose und Diabetes 40 % und bei Zirrhose %. Bei % der Patienten, die initial als anatomisch irresektabel gelten, erlaubt die präoperative Chemotherapie eine komplette Resektion, jedoch ist der Nutzen einer neoadjuvanten Chemotherapie bei Patienten mit resektablen Metastasen noch nicht ausreichend belegt. Lokal destruierende Maßnahmen wie Radiofrequenzablation (RFA) oder Laserinduzierte interstitielle Thermotherapie (LITT) kommen vor allem bei zentralen Rezidivmetastasen, risikoreichen Leberresektionen einer Seite (wegen großer oder multipler Metastasen) und gleichzeitig tief liegender Metastase der anderen Seite in Betracht sowie für zwei bis drei kleine Metastasen bei eingeschränkter Operationsfähigkeit. Patienten mit Tumoren größer 3 cm zeigen bei der perkutanen RFA eine hohe lokale Rezidivrate und sind keine optimalen Kandidaten für dieses Verfahren. Sowohl für die operative Behandlung als auch die lokal destruierenden Maßnahmen muss ausreichende Erfahrung vorliegen, sodass diese Patienten nur in Zentren mit Erfahrung in der Leberchirurgie behandelt werden sollten. Epidemiologie, Prognosefaktoren, Klassifikation von Lebermetastasen Epidemiologie Epidemiologische Daten aus Krebsregistern wurden vor kurzem von Manfredi et al. [81] für Burgund veröffentlicht. Danach betrug der Anteil von Patienten mit synchronen, gleichzeitig mit dem Primärtumor nachgewiesenen Lebermetastasen bei Patienten mit kolorektalem Karzinom 14,5% und die altersstandardisierten Inzidenzraten 7,6 % auf Männer und 3,7% auf Frauen. Zur Häufigkeit synchroner Lebermetastasen beim kolorektalen Karzinom liegen aus bevölkerungsbezogenen Registern auch Daten aus Australien (19,4%) [70], aus Brandenburg (26,4 %) [82] und aus der französichen Region Calvados (18,9%) vor [74]. In letzterer Studie wurden auch solche Metastasen eingeschlossen, die bis zu 6 Monate nach Primärtumordiagnose festgestellt wurden. Die kumulative 5-Jahres-Rate für das Auftreten metachroner Lebermetastasen nach kurativer Resektion kolorektaler Karzinome bei 3655 Patienten betrug 12,8 % und war vom TNM-Stadium des Primärtumors abhängig (3,7 % für Stadium I, 13,3% für Stadium II und 30,4% für Stadium III) [81]. Für alle Patienten mit synchronen Lebermetastasen (ohne Berücksichtigung der Behandlung) betrugen die relativen 1- und 5-Jahres-Überlebensraten 34,6 bzw. 3,3 %, bei metachronen Lebermetastasen 37,6 bzw. 6,1% [81]. Dabei fand sich bei beiden ned. The FLR should be 25 % in patients with normal liver, 40 % in patients who have received intensive chemotherapy or in cases of fatty liver, liver fibrosis or diabetes, and % in patients with cirrhosis. In patients with initially unresectable colorectal liver metastases, preoperative chemotherapy enables complete resection in % of the cases, whereas the value of neoadjuvant chemotherapy in patients with resectable liver metastases has not been sufficiently supported. In situ ablative procedures (radiofrequency ablation = RFA and laser-induced interstitial thermotherapy = LITT) are local therapy options in selected patients who are not candidates for resection (central recurrent liver metastases, bilobar multiple metastases and high-risk resection or restricted patient operability). Patients with tumours larger than 3 cm have a high local recurrence rate after percutaneous RFA and are not optimal candidates for this procedure. The physician s experience influences the results significantly, both after hepatectomy and after in situ ablation. Therefore, patients with colorectal liver metastases should be treated in centres with experience in liver surgery. Patientengruppen eine signifikante Abhängigkeit der Überlebensraten von der Therapie, dem Jahrgang der Diagnose (zunehmende Verbesserung in den letzten Jahren) und dem Lebensalter. Prätherapeutische Prognosebeurteilung Für die Vorhersage der Prognose wurden mehrere Scoring-Systeme, die präoperative klinische Parameter berücksichtigen, vorgeschlagen. Im europäischen Schrifttum wird der Nordlinger-Score [98] oft erwähnt. Er beruht zwar auf Daten von 1568 Patienten, aber diese wurden median nur 19 Monate nachbeobachtet. Hingegen fußt der Clinical Risk Score (CRS) von Fong et al. [45] auf längerem Follow-up (Median: 42 Monate) und ist an anderen Datensätzen validiert. Er ist auch am weitesten verbreitet. Er addiert verschiedene Risikofaktoren, die jeweils mit einem Punkt bewertet werden, falls sie vorhanden sind. Hierzu gehören: " Lymphknotenmetastasen des Primärtumors " Krankheitsfreies Intervall zwischen Primärtumor und Entdeckung der Lebermetastase < 12 Monate " Zahl der Lebertumoren > 1 " Durchmesser der größten Lebermetastase > 5 cm " Präoperativer CEA Spiegel über 200 ng/ml. In der Untersuchung von Fong et al. [45] an 1001 konsekutiven Patienten mit Leberresektion wegen kolorektaler Metastasen zeigte sich eine 5-Jahres-Überlebensrate von 60 % bei Patienten mit 0 Punkten, während Patienten mit 5 Punkten nur noch eine solche von 14 % aufwiesen. Der Fong-Score sollte in der klinischen Routine eingesetzt werden. Molekulare und biologische Marker spielen derzeit für die Prognosevorhersage keine Rolle. Klassifikation der Lebermetastasen Bisher hat sich kein Staging-System für Lebermetastasen durchgesetzt (Übersicht bei Hermanek [50]). Die TNM-Klassifikation für Lebermetastasen [137, 138] sollte getestet werden (siehe l" Tab. 1). Der wichtigste Faktor für die Prognose nach Resektion ist der histopathologische Befund an den Resektionsrändern und die Grundmann RT et al. Diagnostik und Therapie Zentralbl Chir 2008; 133:

4 Übersicht 269 b damit festzulegende Residualtumor (R)-Klassifikation (siehe Chirurgische Strategie: Atypische Leberresektion / Segmentresektion / Hemihepatektomie). Für die Beurteilung der Prognose nach Resektion von Rezidiv-Lebermetastasen haben Nishio et al. [96] eine Einteilung in 3 Gruppen vorgeschlagen, wobei Metastasengröße, postoperativer CEA- Wert und Befall des Resektionsrandes berücksichtigt werden. Ein international akzeptiertes histologisches Regressionsgrading für nach neoadjuvanter Therapie resezierte kolorektale Lebermetastasen gibt es derzeit nicht. Erstmalig haben Rubbia- Brandt et al. [114] einen diesbezüglichen Vorschlag publiziert. Es wäre wünschenswert, das vom Berufsverband Deutscher Pathologen und Deutscher Gesellschaft für Pathologie 2005 [16] für die Beurteilung neoadjuvant vorbehandelter Primärtumoren des Rektums empfohlene modifizierte Regressionsgrading von Dworak et al. [34] auch bei Lebermetastasen anzuwenden, entsprechende Daten liegen aber bisher nicht vor. Tab. 1 Vorschlag zur Testung einer Klassifikation der Lebermetastasen kolorektaler Karzinome [137, 138] klinische Klassifikation M2a Kolon kein lokoregionärer Tumor zum Zeitpunkt der Lebermetastasendiagnose; nur ein Leberlappen befallen; maximal 5 Lebermetastasen; local stage (Stadium I und II) bei Diagnose des Primärtumors Rektum kein lokoregionärer Tumor zum Zeitpunkt der Lebermetastasendiagnose; nur ein Leberlappen befallen; maximal 5 Lebermetastasen M2b M2c weder M2a noch M2c lokoregionärer Tumor zum Zeitpunkt der Lebermetastasendiagnose oder Metastasen in beiden Leberlappen oder mehr als 5 Lebermetastasen pathohistologische Klassifikation pm2a pm2b kein lokoregionärer Tumor zum Zeitpunkt der Lebermetastasendiagnose; Lebermetastasen 5 cm oder weniger im größten Durchmesser kein lokoregionärer Tumor zum Zeitpunkt der Lebermetastasendiagnose und Lebermetastasen größer als 5 cm im größten Durchmesser oder lokoregionärer Tumor zum Zeitpunkt der Lebermetastasendiagnose Diagnostik Für den Nachweis von Lebermetastasen wurde seit längerem als erste orientierende Untersuchung die perkutane Sonografie des Abdomens vorgenommen. Deren Sensitivität ist aber relativ gering und daher wird heute primär die Spiral-CT oder die MRT eingesetzt, zumal diese Verfahren für die Abklärung der Resektabilität bzw. der Möglichkeiten lokal destruierender Maßnahmen unerlässlich sind. Präoperative Diagnostik l" Tab. 2 gibt einen Überblick über die präoperative Diagnostik. Zum Nachweis und zur Beurteilung des Ausmaßes einer Lebermetastasierung und/ oder extrahepatischer Tumormanifestationen stehen präoperativ 2 bildgebende Standardverfahren zur Verfügung: " Spiral-CT, insbes. Mehrzeilen-Spiral-CT (MDCT; MSCT) mit obligater intravenöser Kontrastmittelapplikation (jodhaltige Kontrastmittel), " MRT mit obligater i.v.-kontrastmittelapplikation. Von zusätzlichem Nutzen können leberspezifische Kontrastmittel oder Kontrastmittel mit hepatischer Elimination, z. B. Gd- BOPTA oder Gd-DTPA-EOB bzw. Kontrastmittel mit Aufnahme im retikulo-endothelialen System (wie SPIO oder USPIO) sein. Heutige Minimalanforderungen für die Schnittbilddiagnostik sind in diesem Zusammenhang: " MDCT: Schichtdicke 5 mm, 4 Phasen, koronare Rekonstruktion, 1,5 mm Rekonstruktionen zur Gefäßdarstellung, Volumetrie; " MRT: 1,5 T, Schichtdicken 2 4 mm, 3D-GRE-Technik, 3 Phasen, Gefäßdarstellung, ggf. Gallengangssequenz. Für die Diagnostik der Lebermetastasen ist die kontrastmittelverstärkte MRT der kontrastmittelverstärkten Spiral-CT überlegen [17]. Letztere scheint bezüglich der Bestimmung extrahepatischer Metastasen etwas aussagekräftiger. Problematisch sind bei beiden Verfahren die nicht immer zufriedenstellende Sensitivität in der Erkennung kleiner peritonealer Metastasen sowie die Würdigung nicht pathologisch vergrößerter Lymphknoten, weiterhin die Beurteilung der Lebermetastasierung nach neoadjuvanter Therapie (Unterscheidung zwischen Regression mit oder ohne vitale Tumorzellen). Fragestellung diagnostische Verfahren Tab. 2 Präoperative Diagnostik Nachweis von Lebermetastasen Ausmaß der Lebermetastasierung bei (Verdacht auf) Lebermetastasen Vorhandensein und Ausmaß von extrahepatischem Tumor Beurteilung des Volumens des verbleibenden Lebergewebes (Volumetrie) Beurteilung des funktionsfähigen Leber-Restvolumens Basisbefund für Verlaufsbeobachtung MDCT Abdomen und Thorax oder MRT Abdomen und Thorax Child-Pugh-Klassifikation (vor allem nach neoadjuvanter Chemotherapie); ggf. Biopsien aus tumorfreien Leberarealen CEA, ev. auch CA 19-9 MDCT = Mehrzeilen-Spiral-CT MRT = Magnetresonanztomografie (zur Methodik siehe Text) bei klinischem Verdacht auf extrahepatischen Tumor oder Fong-Score 3: FDG-PET, heute meist als PET/ CT bei Rektumkarzinom: Becken-MRT Grundmann RT et al. Diagnostik und Therapie Zentralbl Chir 2008; 133:

5 270 Übersicht Wegen des nicht seltenen Auftretens von Lungenmetastasen sollten nicht nur das Abdomen, sondern auch der Thorax primär mit MDCT oder alternativ mit MRT untersucht werden. Bei Patienten mit Rektumkarzinom ist primär die Durchführung einer speziellen Becken-MRT berforderlich. Der Wert der Positronenemissionstomografie (FDG-PET), heute meist in Kombination mit CT (FDG-PET / CT) durchgeführt, liegt vor allem darin, dass diese Untersuchungsmethode die höchste Sensitivität bei der Bestimmung extrahepatischer Tumorherde (einschl. Lokalrezidiv) besitzt und auch bei der Diagnose intrahepatischer Rezidive nach Leberresektion überlegen ist [121]. Im Gegensatz zum US-Konsens [26] empfiehlt die Arbeitsgruppe PET / CT nicht routinemäßig vor jeder geplanten Leberresektion, sondern nur bei Verdacht auf extrahepatischen Tumor und für Hochrisikogruppen mit Fong-Score von 3 und mehr. Schüssler- Fiorenza et al. [120] zeigten, dass bei einem Fong-Score von 0 eine zusätzliche PET keinen Gewinn bringt. Für die Beurteilung des Volumens des verbleibenden Lebergewebes (dreidimensionale Volumetrie, Messung des future liver remnant [FLR]) sind CT und MRT gleichwertig [31]. Das funktionsfähige Restvolumen der Leber wird bisher am besten durch die Child-Pugh-Klassifikation speziell bei Leberzirrhose erfasst [59, 119]. Gegebenfalls sind Biopsien aus tumorfreien Leberarealen zu erwägen, Letzteres wurde insbesondere nach neoadjuvanter Therapie zur Beurteilung des Ausmaßes einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis ( NASH-Score ) [20], NAS- Score [67] bzw. der Erstellung eines liver injury score (LIS) [42] empfohlen. Eine Staging-Laparoskopie vor jeder Leberresektion wegen kolorektaler Metastasen wurde jüngst von Khan u. Karanjia [65] vorgeschlagen, um die Zahl von Probelaparotomien zu reduzieren. Von der Arbeitsgruppe wird einem solchen Vorgehen nicht zugestimmt, sofern das prätherapeutische Staging nach den obgenannten Vorschlägen durchgeführt wird. Präoperatives Einschritt -Staging Durch die Entwicklung neuer Gerätetechniken ergeben sich Möglichkeiten eines Einschritt -Stagings ( one-step shop - Staging) für die Ausbreitungsdiagnostik von Primärtumor und Fernmetastasen. Beim Kolonkarzinom erfolgt dies am besten durch eine MDCT von Thorax und Abdomen bzw. PET-CT. Für das Rektumkarzinom wäre eine Kombination von Becken-MRT für die Beurteilung von Primärtumor und regionären Lymphknoten mit moving-table -MRT für Abdomen und Thorax in einer Untersuchung wünschenswert [13, 41, 127]. Intraoperative Diagnostik Bei jeder Laparotomie sollte eine systematische Exploration des Abdomens mit Überprüfung potenzieller extrahepatischer Metastasierungsorte (Peritoneum, Lymphknoten) und Entnahme oder Biopsie verdächtiger Veränderungen erfolgen. Die konventionelle (nicht-kontrastmittelverstärkte) intraoperative Sonografie (IOUS) führt im Vergleich zum adäquaten präoperativen Staging (kontrastmittelverstärkte MRT oder Mehrzeilen-CT) kaum zu Veränderungen des operativen Vorgehens [115]. Die IOUS ist aber hilfreich für die intraoperative Darstellung der Lagebeziehungen in der Leber und die Festlegung der Resektionsgrenzen, insbesondere bei komplexeren Resektionen, und wird daher von der Arbeitsgruppe routinemäßig empfohlen. Der Wert der kontrastmittel-verstärkten IOUS [73] kann heute noch nicht definitiv beurteilt werden. Computergestützte Operationsplanung Eine computergestützte Operationsplanung [71] ist sinnvoll bei Tumoren in zentralen Leberlokalisationen (Segment I, IV, V und VIII), ferner bei komplexen Resektionen mit grenzwertigem Restparenchym sowie multiplen Tumoren, bei denen verschiedene Resektionsformen kombiniert werden. Bei Rezidiveingriffen kann die computergestützte Operationsplanung hilfreich sein, Veränderungen der topografischen Beziehungen zu erkennen. Für die Standardleberresektion ist sie nicht notwendig. Bildgebende Kontrollen während neoadjuvanter Chemotherapie Wenn bei zunächst irresektablen Lebermetastasen eine Chemotherapie vorgenommen wird, sollte deren Effekt alle 2 3 Monate [84, 107] durch MRT oder MDCT kontrolliert werden, wobei Größenveränderungen der Metastasen sowie etwaiges Neuauftreten von Metastasen während der Chemotherapie zu beachten sind. Zum Wert der PET für die frühe Beurteilung der Effektivität einer Chemotherapie liegen bei Lebermetastasen keine hinreichenden Daten vor. Nachsorge nach Metastasenresektion In der aktualisierten S 3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen [118] finden sich derzeit keine Empfehlungen zu programmierten Nachsorgeuntersuchungen nach kurativer Resektion von Lebermetastasen. Eine Nachsorge nach kurativer Lebermetastasenresektion wird wegen der therapeutischen Möglichkeiten bei Rezidivlebermetastasen als sinnvoll erachtet. Daten, die den Wert einer systematischen Nachsorge belegen, liegen aber nicht vor. Da bei frühzeitiger Erkennung neuer Lebermetastasen und auch von Lungenmetastasen eine kurative Therapie zumindest bei einem Teil der Patienten möglich ist, sollten unter Berücksichtigung der individuellen Situation und auch aus psychologischen Gründen entsprechende organbezogene Nachuntersuchungen vorgenommen werden, die auch der Qualitätsbeurteilung der leberchirurgischen Eingriffe dienen. 3 Monate nach Leberresektion wird eine MRT bzw. CT empfohlen, weiterhin zunächst dreimonatliche CEA-Untersuchungen. Übersicht über therapeutische Möglichkeiten bei Lebermetastasen Für Patienten mit isolierten Lebermetastasen ist die chirurgische Resektion mit kompletter Enfernung des Tumors (kurative Leberresektion, R 0-Resektion) die einzige Behandlungsmethode mit erwiesenem Langzeitüberleben (amerikanischer Konsens [3]). Um eine R 0-Resektion auch bei ausgedehnter Metastasierung zu ermöglichen, stehen die portalvenöse Embolisation vor Resektion zur Vergrößerung der funktionellen Leberreserve und die neoadjuvante Chemotherapie zur Tumorregression zur Verfügung. Der Wert einer adjuvanten Chemotherapie nach kurativer Leberresektion kann derzeit nicht als gesichert gelten. Die vorliegende Evidenz wurde jedoch als ausreichend erachtet, um eine adjuvante Chemotherapie nach Lebermetastasenresektion in der aktualisierten S3-Leitlinie kolorektales Karzinom zu empfehlen (Empfehlungsgrad B) [118]. Grundmann RT et al. Diagnostik und Therapie Zentralbl Chir 2008; 133:

6 Übersicht 271 Abb. 1 Allgemeiner Algorithmus zur Therapie von Lebermetastasen. Extrahepatischer Tumornachweis Extrahepatische Metastasen stellen keine absolute Kontraindikation zur Leberresektion dar; falls sie entfernt werden können, ist ein 5-Jahres-Überleben möglich (l" Tab. 3). Dabei spielt die Lokalisation des extrahepatischen Tumors keine Rolle, es ließen sich 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 18 und 29,5 % erzielen, unabhängig davon, ob Hiluslymphknoten, umschriebene peritoneale Metastasen oder Lungenmetastasen entfernt wurden. Das operative Vorgehen ist dann sinnvoll, wenn eine R0-Resektion gelingt, wobei nach Elias et al. [36] die günstigsten Ergebnisse bei Anzahl der Lebermetastasen < 6 und Anl Sonderdruck für private Zwecke des Autors l b Lokal destruierende Maßnahmen sollen nur dann angewandt werden, wenn eine kurative Leberresektion nicht möglich ist. Hierbei ergeben sich verschiedene Möglichkeiten, die z. T. auch kombiniert eingesetzt werden können: " Radiofrequenzablation (RFA) (perkutan, offen / intraoperativ, laparoskopisch) " Laserinduzierte interstitielle Thermotherapie (LITT) " Mikrowellentherapie " CT-geführte Brachytherapie " Selektive interne Radiotherapie (SIRT) " Transarterielle Chemoembolisation (TACE) " Arteria hepatica-infusion (HAI) " Strahlentherapie (Ganzleberbestrahlung, eskalierte fokale Leberbestrahlung, stereotaktische Radiotherapie) " Systemische Chemotherapie l" Abb. 1 zeigt einen allgemeinen therapeutischen Algorithmus. Resektion von Lebermetastasen Übersichtsliteratur [14, 26, 113] Indikationen und Kontraindikationen zur Resektion von Lebermetastasen Bei Patienten mit isolierten, resektablen Lebermetastasen besteht prinzipiell die Indikation zur Resektion als einziger kurativer Option. Für Patienten, bei denen die Resektabilität durch das funktionsfähige Leber-Restvolumen (FLR) limitiert wird, besteht die Indikation zur portal-venösen Embolisation (PVE). Die Langzeitergebnisse einer Resektion nach PVE sind denen bei primärer Resektabilität äquivalent. Wenn die Forderung, zwei tumorfreie Segmente mit ausreichendem Volumen zu erhalten, mit diesen Maßnahmen nicht erreicht werden kann, ist individuell zu diskutieren, ob aufgrund des Alters des Patienten, des Prognose-Scores und des individuellen Risikoprofils eine neoadjuvante Therapie, eine Kombination aus PVE und Radiofrequenzablation (RFA) oder Resektion und RFA oder eine mehrzeitige Resektion indiziert sind. Die Auswahl zwischen diesen Verfahren hängt von den technischen Limitationen der Verfahren ab. Vergleichende prospektive Untersuchungen existieren nicht. Indikationsstellung zur Resektion von Lebermetastasen anhand folgender Faktoren: " Generelle Operabilität des Patienten (Begleiterkrankungen) " Erreichbarkeit einer R0-Situation i. ggf. in Kombination mit ablativen Verfahren ii. ggf. neoadjuvante Chemotherapie iii. Sanierbarkeit extrahepatischer Tumormanifestation " Ausreichende funktionelle Leberreserve nach Erreichen einer R 0-Situation i. ggf. Pfortaderembolisation oder zweizeitiges Vorgehen " Zwei benachbarte Lebersegmente können mit vollständiger vaskulärer und biliärer Versorgung erhalten werden " Tumorbiologische Aspekte ( prognostische Parameter ) " Erfahrung des Chirurgen / Zentrums Grundmann RT et al. Diagnostik und Therapie Zentralbl Chir 2008; 133:

7 272 Übersicht Tab. 3 Chirurgische Therapie kolorektaler Lebermetastasen Überleben bei extrahepatischem Tumornachweis (EHD = Extrahepatic disease) b sprechen der Metastasen auf eine präoperative Chemotherapie zu erwarten sind. Eine Lymphknotendissektion im Leberhilus wird nicht generell empfohlen, sollte aber vorgenommen werden, wenn tumorverdächtige und vergrößerte Lymphknoten vorliegen sowie bei hohem Risiko für Lympknotenmetastasen (mehr als 3 Lebermetastasen, Lokalisation in Segment 4 / 5, schlecht differenzierter Primärtumor) [54]. Autor Jahr n EHD pos. n (%) OP-technische Aspekte der Resektabilität Der Befall der kontralateralen A. hepatica stellt meist eine Kontraindikation dar, nicht jedoch der seltene Befall der Hepatikusoder Pfortadergabel. Im Einzelfall lassen sich auch Vena cava und Lebervenenstern sinnvoll rekonstruieren. In Grenzsituationen kann die zweizeitige Resektion [4] indiziert sein, bei der nach Erstoperation und Abwarten der Leberregeneration in einem zweiten Schritt die Resektion verbliebener Metastasen vorgenommen wird. Der Prozentsatz der infrage kommenden Patienten ist allerdings gering und überstieg in dem Krankengut von Adam et al. [4] nicht 5 % aller Patienten mit primär irresektablen Metastasen. Standardindikationen und erweiterte Indikationen Es stellt sich die Frage, bis zu welcher Anzahl von Lebermetastasen es noch Sinn macht, eine Leberresektion durchzuführen bzw. ab welcher Anzahl von Knoten eine Kontraindikation bei multiplen Tumoren besteht. Sie ist nicht eindeutig zu beantworten. Vorausgesetzt, es lässt sich eine R 0-Resektion erreichen, wird selbst bei bilateralem Leberbefall und 5 und mehr Knoten noch eine 5-Jahres-Überlebensrate von 40,2 % beschrieben, verglichen mit 51,2 % bei unilateralem Befall [123]. Bei sog. erweiterten Indikationen (Tumor > 10 cm; bilaterale Metastasen; 4 Metastasen oder extrahepatischer Tumor) berichten Figueras et al. [44] 5-Jahres-Überlebensraten von 34%, verglichen mit 45% bei Standardindikationen. Diese Ergebnisse ließen sich allerdings in einem hohen Prozentsatz der Patienten nur bei gleichzeitiger adjuvanter (70%) bzw. neoadjuvanter (28 %) Chemotherapie erreichen. Eine andere Arbeitsgruppe [80] untersuchte die prognostische Bedeutung einer inflammatorischen Response auf den Tumor (IRT). Die IRT war definiert durch ein erhöhtes C-reaktives Protein (> 10 mg / l) oder eine Neutrophilen / Lymphozyten-Ratio > 5 : 1. Die 5-Jahres-Überlebensraten betrugen bei den Patienten, bei denen weniger als 8 Metastasen vorhanden waren und keine IRT vorlag (Score 0) 49 %, verglichen mit 34% bei Patienten mit 8 Metastasen oder einer IRT (Score 1). Lag beides vor (Score 2), überlebte kein Patient 5 Jahre. Danach wäre erst bei mehr als 8 Metastasen und gleichzeitiger IRT eine Kontraindikation zur Resektion gegeben. 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (1) (%) Residualtumor operative Letalität Nordlinger et al (11) 28 k. A. k. A. Scheele et al (15) 29,5 R 0 ausgeschlossen Fong et al (4) 18 jedes R k.a. Minagawa et al (7) 21 makrosk. komplett ausgeschlossen Elias et al (29) 20 jedes R eingeschlossen Figueras et al (15) 19 jedes R eingeschlossen k.a. = keine Angaben (1) Gerechnet ab Zeitpunkt der Resektion von Lebermetastasen und extrahepatischem Tumor Eine weitere Kontraindikation dürfte bei den meisten Patienten vorliegen, bei denen es unter neoadjuvanter Therapie zu einem Progress der Erkrankung kommt, wie die Daten von Adam et al. [8] belegen. Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug bei diesen Patienten lediglich 8 %. Bei Standardindikation kommen % aller Patienten mit Lebermetastasen für die Resektion in Frage (bevölkerungsbezogene Register [70, 74, 81, 82, 126]), mit erweiterter Indikation und intensivierter neoadjuvanter Chemotherapie lassen sich % der Patienten chirurgisch behandeln [44, 57]. Chirurgische Strategie: Atypische Leberresektion / Segmentresektion /Hemihepatektomie Die chirurgische Strategie richtet sich nach " der Größe des Herdes, " der Anzahl der Herde, " Sitz der Herde, " Vorerkrankungen der Leber (Fibrose / Zirrhose), " Funktionsfähigkeit des verbleibenden Lebergewebes. Allgemeine Zielgrößen sind eine möglichst geringe Morbidität und Mortalität unter Berücksichtigung des Fong-Scores und der patienteneigenen Risikofaktoren, eine möglichst parenchymsparende R 0-Resektion mit einem Sicherheitsabstand von 1 cm, wobei jedoch ein Sicherheitsabstand < 1 cm nicht als Ausschlusskriterium gelten darf. Untersuchungen von Pawlik et al. [101] haben gezeigt, dass selbst eine R1-Resektion (histologisch Tumor am Resektionsrand) noch einen gewissen Gewinn bringt. Es gab keinen prognostischen Unterschied, ob der Sicherheitsabstand 1 4 mm oder mehr als 4 mm betrug. Die Art der Leberresektion (Wedge-Resektion vs. anatomische Resektion) hat keinen Einfluss auf die Rezidivrate, Wedge-Resektionen sind unter onkologischen Gesichtspunkten den anatomischen Resektionen gleichwertig [144]. Zielgrößen der operativen Technik sind ein geringer Blutverlust, kurze Ischämiezeiten, ein sicherer Gefäß-Gallengangsverschluss mit Vermeidung von Abflussbehinderungen (venös/ biliär), Vermeidung von Durchblutungsstörung und Nekrose am Resektionsrand. Die präoperative Volumetrie ist bei größeren Resektionen angezeigt. Mindestanforderungen an die Größe der Restleber (FLR = future liver remnant) sind 25% des gesunden Lebergewebes bei Patienten mit normaler Leber, bei Zustand nach Zytostatika, Fettleber, Fibrose und Diabetes 40 % und bei Zirrhose (Child A) %. Die Arbeitsgruppe hat hier aufgrund der klinischen Erfahrung und der Sicherheit etwas höhere Prozentzahlen als die amerikanische Konsensuskonferenz empfohlen. Grundmann RT et al. Diagnostik und Therapie Zentralbl Chir 2008; 133:

8 Übersicht 273 Strategie bei beidseitigem Leberlappenbefall Insbesondere bei beidseitigem Leberlappenbefall stellt sich das Problem des minimal verbleibenden Leberparenchyms nach Resektion. Die Mindestanforderungen an die Größe der Restleber wurden genannt. bleberfunktionstests, die die funktionelle Reserve abschätzen, haben sich nicht durchgesetzt, kein Test hat sich besser als die Child-Pugh-Klassifikation erwiesen. Auch bei beidseitigem Leberlappenbefall gilt: Resektable Metastasen werden reseziert, entweder einzeitig oder zweizeitig, hier in Kombination mit der portalvenösen Embolisation (PVE) [56]. Ist eine Resektion nicht möglich, erfolgt eine neoadjuvante Chemotherapie mit dem Ziel, Resektabilität zu erreichen, unter Umständen mit Ergänzung durch lokaldestruktive Verfahren. l" Tab. 4 gibt die damit erreichbaren Resektabilitätsraten bei primär nicht-resektablen Lebermetastasen an. Auch eine neoadjuvante Chemotherapie mit zweizeitigen Resektionen, gegebenenfalls unter Einbeziehung der portalvenösen Embolisation, wurde berichtet [28]. Operative Techniken Blutsparende Methoden der Parechchymdissektion Zu den blutsparenden Dissektionsverfahren zählen: " stumpfe Dissektion " Hydrojet " CUSA " Ultracision " bipolare Pinzette " LigaSure " Byclamp " Rita HABIB 4 Hervorzuheben sind CUSA und Wasserstrahl-Dissektor, die einander gleichwertig sind und je nach Erfahrung des Operateurs eingesetzt werden können [108, 109]. In einer prospektiv randomisierten Studie war allerdings eine einfache Klemmen- Quetsch-Technik das effektivste und darüber hinaus kostengünstigste Verfahren [75]. Wichtig bei der Dissektion ist ein niedriger zentraler Venendruck (ZVD) von < 10 cm H 2 O, ohne Abzug des positiven endexspiratorischen Drucks (PEEP). Blutungskontrolle: Pringle-Manöver/Ischämische Präkonditionierung Das Pringle-Manöver ist selten indiziert, es bleibt stärkeren Blutungen und ganz speziellen Situationen vorbehalten. Ein Pringle > 30 Minuten ist schädlich, für diese Situation wurde die ischämische Präkonditionierung (IP) beschrieben [29, 30]. Sie kann direkt vor dem Pringle-Manöver oder zu OP-Beginn durchgeführt werden. Dabei erfolgt zunächst eine Einflussokklusion für 10 Minuten, anschließend wird die Zirkulation für 10 Minuten freigegeben (Reperfusion) und dann wird mit dem eigentlichen Pringle-Manöver begonnen. Vergleichbare Ergebnisse sind mit dem intermittierenden Abklemmen zu erzielen, z. B. nach dem Schema: 15 Minuten Zuflussokklusion, 5 Minuten Reperfusion / 15 Minuten Zuflussokklusion, 5 Minuten Reperfusion [103]. Portalvenöse Embolisation vor Resektion Die portalvenöse Embolisation (PVE) mit dem Ziel, präoperativ eine Hypertrophie der Restleber (future liver remnant = FLR) zu erreichen, ermöglicht eine sichere und potenziell kurativ erweiterte Leberresektion in einer bestimmten Gruppe von Patienten mit und ohne chronische Lebererkrankung, die sonst nur grenzwertige Kandidaten für eine solche Resektion bei eventuell zu kleinem Leberrestgewebe wären und setzt die präoperative Volumetrie voraus [1, 55, 56]. 4 5 Wochen nach PVE ist eine bildgebende Kontrolle erforderlich. Sollte kein Effekt nachgewiesen werden, ist eine arterielle Embolisation zu erwägen [48]. Gehemmt wird die Leberhypertrophie durch Faktoren wie Ikterus, Diabetes, Kachexie, Infektion, Leberfibrose und Leberzirrhose [58]. Lokale Komplikationen nach Pfortaderembolisation stellen der partielle / totale Verschluss (linke Pfortader, Hauptstamm), eine Verteilung des Embolisats im FLR, Hämatom / Blutung und Gallefistel dar. Kontraindikationen bestehen bei einer portalen Hypertension, Zirrhose > Child A und Serumbilirubinspiegel > 3 mg%. Zu beachten ist bei rechtsseitiger PVE das potenziell verstärkte Wachstum linksseitiger Lebermetastasen [35]; dies hat Einfluss auf die tolerierbare Wartezeit für die gewünschte Leberhypertrophie. Laparoskopische Leberresektion Derzeit besteht nur eine sehr limitierte Erfahrung bei malignen Veränderungen der Leber, das Verfahren befindet sich in Entwicklung und onkologische Ergebnisse sind abzuwarten. Eine Meta-Analyse von Simillis et al. [124] verglich 165 laparoskopische mit 244 offenen Resektionen bei Tumorpatienten und fand Vorteile für das laparoskopische Vorgehen (gleiche Sicherheit / onkologisch gleichwertig/ reduzierter Blutverlust und kürzere Tab. 4 Resektionsraten nach neoadjuvanter Chemotherapie primär nicht-resektabler Lebermetastasen kolorektaler Karzinome. Publikationen seit Nicht berücksichtigt sind Studien mit HAI + systemischer Chemotherapie Autor(en), Jahr Chemotherapie Patienten (n) Adam et al bei großer Mehrheit 5-FU / LV /Oxaliplatin chronomoduliert Resektionen jedes R (%) R 0 (%) 701 potenziell kurativ 95 (13,6 %) Pozzo et al FOLFIRI (33) 13 (33) Alberts et al FOLFOX (36) 14 (33) Ho et al FOLFIRI 40 4 (10) k. A. Capussotti et al Oxaliplatin-basiert (33) 28 (27) Masi et al FOLFOXIRI (5-FU / LV + Oxaliplatin + Irinotecan) (28) 19 (26) Souglakos et al (1) Falcone et al (1) FOLFIRI randomisiert gegen FOLFOXIRI FOLFIRI randomisiert gegen FOLFOXIRI k.a. = keine Angaben, HAI = A. hepatica Infusion (1) Nur Patienten mit auf die Leber beschränkten Metastasen (3) 11 (11) k.a. k.a. 2 (2) 9 (9) 5(13) 15 (36) Grundmann RT et al. Diagnostik und Therapie Zentralbl Chir 2008; 133:

9 274 Übersicht Rekonvaleszenz des Patienten). Dies scheint eine Studie von Koffron et al. [69] zu bestätigen. Ungeeignet für laparoskopische Leberresektionen sind sehr große Tumoren und Adhärenz an großen Gefäßen mit Wahrscheinlichkeit der Rekonstruktion. Voraussetzungen bfür die laparoskopische Leberresektion sind: " Onkologische Prinzipien der offenen Leberresektion dürfen bei der laparoskopischen Leberresektion nicht kompromittiert werden. " Das Team muss große Erfahrung in der offenen Leberchirurgie und im Management von intraoperativen und postoperativen Komplikationen besitzen. " Bei der schwierigen Operationstechnik kann der Einstieg nur graduell in folgenden Schritten erfolgen: laparoskopische Allgemeinchirurgie fi tierexperimentelle Leberresektion fi Segmentresektionen fi linkslaterale Resektion fi Hemi-Hepatektomie. Autor(en) Jahr n gesamt n simultan nzweizeitig Bolton et al Lyass et al Martin et al Minagawa et al Capussotti et al Thelen et al Reddy et al. (1) insgesamt davon 99 minor 36 major 475 insgesamt davon 184 minor 291 major Vorgehen bei synchronen Lebermetastasen Randomisierte Studien zur Therapieentscheidung (Resektion von Primärtumor und Lebermetastasen simultan oder zweizeitig, in letzterem Fall in erster Sitzung Lebermetastasen oder Primärtumor) liegen nicht vor, sodass der Evidenzgrad einer Therapieempfehlung niedrig ist. Vielfach handelt es sich um eine individuelle Entscheidung aufgrund von Alter, Allgemeinzustand (ECOG-Skala), Begleiterkrankungen (ASA-Klassifikation), Lokalisation und Ausmaß der Lebermetastasierung sowie lokoregionärer Ausbreitung des Primärtumors (Notwendigkeit einer neoadjuvanten Therapie). Generell wird die Indikation zur simultanen Leberresektion zurückhaltend gestellt, wenn es sich um ausgedehntere Eingriffe an der Leber, Patienten über 70 Jahre und Fong-Score 3 sowie Linkskolonresektionen und Rektumresektionen handelt [135]. Bei kleineren Lebertumoren und rechtsseitigen Kolonresektionen ist das Risiko kaum erhöht, sodass hier die Indikation zum simultanen Eingriff großzügig gestellt werden kann [110]. Eine Übersicht über Häufigkeit von Morbidität und Letalität nach simultaner und zweizeitiger Resektion zeigt l" Tab. 5. Bei Patienten mit fortgeschrittener synchroner Lebermetastasierung ist während der Behandlung des Primärtumors durch neoadjuvante Radiochemotherapie bisweilen ein Progress der Lebermetastasen feststellbar und dann eine kurative Behandlung unmöglich. Dies kann wenigstens bei einem Teil der Patienten durch eine primär intensivierte Chemotherapie mit anschließender Leberresektion und Entfernung des Primärtumors in zweiter Sitzung verhindert und auf diese Weise eine kurative Behandlung erreicht werden [85, 86]. Aufgrund dieser Erwägungen wird in den l" Abb. 2 4 ein Algorithmus für das Vorgehen bei elektiv operablen Patienten in entsprechendem Allgemeinzustand mit synchronen Lebermetastasen zur Diskussion gestellt. Eine Evaluierung zumindest durch prospektive Versorgungsstudien wäre sehr wünschenswert. Vorgehen bei gleichzeitigem Vorliegen eines Lokalrezidivs " Die Therapie des Lokalrezidivs erfordert eine interdisziplinäre, multimodale Therapie (l" Abb. 5). " Die Lebermetastasenresektion vor der operativen Therapie des Lokalrezidivs erscheint wegen möglicher Verzögerung aufgrund postoperativer Komplikationen nach Lokalrezidivoperation sinnvoll. " Eine elektive chirurgische Therapie des Lokalrezidivs ist anzustreben (Mortalität niedrig). " Die chirurgische Therapie erfordert ein Team (Chirurg, plastischer Chirurg, Urologe, Gynäkologe). " Bei multimodalen Therapieverfahren müssen die vorangegangene Behandlung des Primärtumors (Radiotherapie?) und der zeitliche Abstand zur Primärtumortherapie berücksichtigt werden. " Die Patienten sollten daher in spezialisierten Klinken mit entsprechender Expertise und Infrastruktur behandelt werden. Morbidität Letalität Tab. 5 Ergebnisse nach k.a. k.a. 27 % 12 % 4% 0% Resektion synchroner Lebermetastasen. Nur Publikationen mit insgesamt 100 und mehr Patienten 35 % 2% 60 % 70 % k.a. k.a. 37 % 37 % 18 % 25 % 36 % 33 % 44 % 24 % 20 % 27 % 4% 4% 0% 0% 1,4% 0% 10 % 1% 3,0% 1,0% 8,3% 1,1% 0,5% 1,4% k.a. = keine Angaben (1) Angaben gesondert für minor und major Resektion, Letztere definiert als Resektion von 3 oder mehr Segmenten Grundmann RT et al. Diagnostik und Therapie Zentralbl Chir 2008; 133:

10 Übersicht 275 " Die Metastasen sind nach funktionellen Gesichtspunkten resektabel. " Allgemeine Operabilität ist gegeben. Bei gleichzeitigen Lungenmetastasen ist kein therapeutischer Nihilismus angezeigt. Üblicherweise wird zuerst die Leber, dann die Lunge operiert, aber auch die Lungenmetastasenentfernung in gleicher Sitzung wie die Lebermetastasenresektion ist mögl Sonderdruck für private Zwecke des Autors l babb. 3 Abb. 2 Vorschlag für Vorgehen bei Rektumkarzinom mit resektablen synchronen Lebermetastasen. (1) Minor Leberresektion: Resektion von 1 oder 2 Segmenten (2) In seltenen Fällen kann auch PT-Resektion als erster Schritt vorgenommen werden, z.b. bei Blutungen (3) Siehe diesbezüglich Workflow I [21] LM = Lebermetastasen PT = Primärtumor RCT = Radiochemotherapie CT = Chemotherapie Vorschlag für Vorgehen bei Rektumkarzinom mit irresektablen synchronen Lebermetastasen. (1) Siehe diesbezüglich Workflow I [21] LM = Lebermetastasen RT = Radiotherapie CT = Chemotherapie RCT = Radiochemotherapie Strategie bei gleichzeitigem Vorliegen von Lungenmetastasen Indikationsstellung: " Primärtumor bzw. Lokalrezidiv sind kurativ entfernt. " Es liegen neben resektablen Lebermetastasen keine sonstigen extrapulmonalen Metastasen vor. " Die Metastasen sind kurativ (R 0) resektabel. Grundmann RT et al. Diagnostik und Therapie Zentralbl Chir 2008; 133:

11 276 Übersicht Abb. 4 Vorschlag für Vorgehen bei Kolonkarzinom mit synchronen Lebermetastasen. (1) Minor Leberresektion: Resektion von 1 oder 2 Segmenten LM = Lebermetastasen PT = Primärtumor CT = Chemotherapie Abb. 5 Workflow zum Vorgehen bei lokoregionärem Rezidivtumor und Lebermetastasen. RT = Radiotherapie CT = Chemotherapie RCT = Radiochemotherapie b lich [87]. Sind Metastasen einer Lokalisation nicht resektabel, wird zunächst eine Chemotherapie durchgeführt und je nach Ansprechen die Weiterbehandlung geplant. Ein thorakoskopischer Zugang ist wegen der dabei unzuverlässigen Beurteilung der pulmonalen Gesamtsituation im Allgemeinen nicht zu empfehlen. Die 5-Jahres-Überlebensraten bei allerdings nur 47 Patienten (was für die eingeschränkte Indikation spricht) mit Lungen- und Leberresektion aus der japanischen Studiengruppe [68] sind in der l" Tab. 6 wiedergegeben. Die Daten belegen, dass die Indikation in Einzelfällen gerechtfertigt ist. Rezidivmetastasen Bei Patienten, die zur Zweit- und Drittresektion von Lebermetastasen (Rezidiv und Re-Rezidiv) eingewiesen werden, handelt es sich um eine Selektion, sowohl was die Patienten selbst als auch die Tumorbiologie angeht. Grundmann RT et al. Diagnostik und Therapie Zentralbl Chir 2008; 133:

12 Übersicht 277 Neoadjuvante Therapie bei Lebermetastasen Neoadjuvante Chemotherapie bei irresektablen Lebermetastasen ( Downsizing ) Bei % der Patienten, die initial als anatomisch irresektabel gelten, erlaubt die präoperative Chemotherapie eine komplette Resektion, mit 5-Jahres-Überlebensraten von 30 35% (amerikanischer Konsensus [3]). In der Untersuchung von Adam et al. [7] ergab sich bei primär resektablen Lebermetastasen eine 5-Jahresüberlebensrate von 48 %, verglichen mit 33% bei den Patienten, die primär nicht resektabel waren und einer neoadjuvanten Chemotherapie unterzogen wurden. Negative Prognosefaktoren waren: Primärtumor im Rektum lokalisiert / mehr als 3 Metastal Sonderdruck für private Zwecke des Autors l Offene Fragen bei Rezidivlebermetastasen sind: " Risikostrategien " Zeitpunkt des Eingriffs " Stellenwert der RFA, eventuell in Kombination mit der chirurgischen bresektion " (Neo)adjuvante Chemotherapie. Die Indikationsstellung zum Rezidiveingriff ist dieselbe wie bei primären Lebermetastasen. Die Reresektion kann mit der gleichen Sicherheit und mit vergleichbaren 5-Jahres-Überlebensraten (l" Tab. 7) durchgeführt werden wie die primäre Metastasenresektion. Zur Drittresektion liegen nur wenige Daten vor, Adam et al. [6] berichten ein 5-Jahres-Überleben von immerhin 32% und ein krankheitsfreies Überleben von 17%. Wenn das Überleben von der Erstresektion an gerechnet wurde, betrug in diesem Krankengut das 5-Jahres-Überleben sogar 65%. Festgehalten werden muss, dass die Ergebnisse nach Mehrfachoperationen meist das Resultat eines aggressiven Vorgehens sind, das neben der Operation der Lebermetastasen auch die Chemotherapie, Operationen extrahepatischer Metastasen und sonstige Maßnahmen beinhaltet. n 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate p Tab. 6 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate alle Patienten 47 ab Zeitpunkt der letzten Metastasen-Resektion 31 % bei Resektion von Lungen- und Lebermetastasen [68] Zahl der Lungenmetastasen solitär multipel Zeitpunkt der Metastasendiagnose (1) synchron zuerst Leber-, dann Lungenmetastase % 22 % 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate ab Zeitpunkt der initialen Metastasen-Resektion 22 % 50 % (1) Bei 1 Patient zuerst Diagnose von Lungen- und danach von Lebermetastasen Literaturübersichten: Neeleman u. Andersson 1996 ( ) n Operationsletalität (%) 191 1,2 (1) 26 Sugarbaker 1999 ( ) 208 1,9 k. A. Fernández-Trigo et al (2) 170 k. A. 32 (3) Chu et al Tuttle et al Kin et al Yamamoto et al Muratore et al ,4 k. A. (4) Suzuki et al Nagakura et al k. A. 48 Petrowsky et al ,6 34 Takahashi et al k. A. (5) Adam et al ,5 35 Tanaka et al Sugawara et al Morise et al Shaw et al Ahmad et al Nishio et al ,6 46 k.a. = keine Angabe (1) Angabe der Operationsletalität nur für 163 Patienten (2) Daten einer internationalen retrospektiven Studie ( Repeat Hepatic Metastases Registry ) (3) Bei jedem R; bei R0 (n = 162) 36% (4) Nur 3-Jahre-Gesamtüberlebensrate angegeben: 35% (5) Nur 3-Jahre-Gesamtüberlebensrate angegeben: 49% 0,04 0,009 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (%) Tab. 7 Re-Resektion bei Rezidivmetastasen Ergebnisse Grundmann RT et al. Diagnostik und Therapie Zentralbl Chir 2008; 133:

13 278 Übersicht sen / CA19-9 > 100 U/L/größter Tumordurchmesser > 10 cm. Lag keiner dieser Risikofaktoren vor, betrug die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate 59 %, bei 1 Faktor 30 %, bei 2 Faktoren 7% und bei 3 und 4 Faktoren 0 1%. Zur neoadjuvanten btherapie sollten die aktuell wirksamsten Protokolle eingesetzt werden. Mögliche Therapieoptionen sind in der aktualisierten S 3-Leitlinie kolorektales Karzinom genannt [118]. Die höchste Evidenz liegt für die Protokolle FOLFOXIRI und FOLFIRI plus Cetuximab vor. Die Erstlinienzulassung für Cetuximab wird noch dieses Jahr erwartet. " Bei nicht-resektablen Lebermetastasen stellt die regionale Chemotherapie über die A. hepatica [33, 46, 143] + systemische Chemotherapie eine in Studien zu überprüfende Therapieoption dar (siehe Lokoregionäre Chemotherapie [A.-hepatica-Infusion = HAI]). " Aufgrund der Nebenwirkungen der Chemotherapie (Leberparenchymschädigung) wird die Empfehlung der Konsensuskonferenz [3], die Resektion unmittelbar nach der Chemotherapie durchzuführen, sobald die bildgebenden Verfahren dies für technisch möglich erachten, als problematisch angesehen und ein zeitlicher Sicherheitsabstand von > 4 Wochen gefordert (s. u.). Neoadjuvante Chemotherapie bei resektablen Metastasen " Der Nutzen einer neoadjuvanten Chemotherapie bei Patienten mit resektablen Metastasen ist bisher nicht ausreichend belegt. In der EORTC-Studie [99] betrug die durch eine neoadjuvante Chemotherapie mit FOLFOX4 erreichte Verbesserung des progressfreien 3-Jahres-Überlebens in der Intent-to-treat-Analyse 35,4 vs. 28,1 % (364 Patienten) (p = 0,058); bei Patienten, die reseziert werden konnten (303 Patienten) 43,4 vs. 33,2 % (p = 0,025). Die perioperative Morbidität (reversible postoperative Komplikationen) war bei neoadjuvanter Therapie erhöht (25 vs. 16 %, p = 0,04), nicht aber die postoperative Mortalität (jeweils 1 %). " Es ist in weiteren Studien zu klären, ob die perioperative Therapie (neoadjuvant / adjuvant) gegenüber der alleinigen adjuvanten Therapie einen Vorteil hat. " Nach neoadjuvanter Therapie können Leberparenchymschädigungen auftreten (Lit.-Übersicht bei [12, 134, 145]): 1. Steatose (nicht-alkoholische Fettlebererkrankung, NAFLD, vorwiegend nach 5-FU-basierter Chemotherapie) 2. Chemotherapie-assoziierte Steatohepatitits (CASH), charakterisiert durch Leberzellverfettung, Entzündung und Ballonierung (besonders nach Irinotecan und da besonders bei Patienten mit erhöhtem BMI) 3. das Sinusoidale Obstruktionssyndrom (SOS), sog. blaue Leber (vorwiegend nach Oxaliplatin). Sehr seltene Nebenwirkungen sind die (reversible) Noduläre Regenerative Hyperplasie (NRH) (nach FU-basierter Chemotherapie), die Sklerosierende Cholangitis (vorw. nach FUDR) und Portalvenenthrombosen (nach Bevacizumab). Derzeit gibt es noch kein weitgehend akzeptiertes System der Beurteilung von Art und Ausmaß der Leberschädigung nach neoadjuvanter Therapie (siehe dazu Präoperative Diagnostik). " Bei der neoadjuvanten Chemotherapie müssen die Nebenwirkungen der Therapie mit dem möglichen Gewinn abgewogen werden. Der relative Einfluss von Body-Mass-Index (BMI), Diabetes, Dosierung, Zahl der Zyklen und zeitliche Abfolge auf den chemotherapieinduzierten Leberschaden muss weiter untersucht werden (amerikanischer Konsensus [12]). Chirurgie nach neoadjuvanter Chemotherapie " Die Studie aus Paris [15] zeigt, dass trotz radiologisch kompletter Remission bei 83% der Läsionen bzw. 84% der Patienten der Tumor persistierte oder früh rezidivierte, woraus sich schließen lässt, dass eine radiologisch komplette Remission bei den meisten Patienten keine Heilung bedeutet. " Die Resektion sollte deshalb alle Segmente einschließen, die vor Chemotherapie radiologisch betroffen waren. Aus den gleichen Gründen sollte der Patient nach der neoadjuvanten Chemotherapie grundsätzlich wieder einem Chirurgen vorgestellt werden. " Bei (bildgebend) kompletter Remission nach neoadjuvanter Therapie ist eine abwartende Strategie vertretbar [38], vorausgesetzt, die Qualität der Bildgebung ist entsprechend. Es wird hierzu folgender Ablauf vorgeschlagen: " Falls CT und/oder MRT ohne Resttumor: fi CEA und PET-CT " Falls beides negativ: fi engmaschige Verlaufskontrollen vertretbar " Falls CEA oder PET-CT positiv: fi chirurgische Exploration und Resektion tumorverdächtiger Stellen " Der optimale Zeitpunkt für die Operation nach neoadjuvanter Chemotherapie ist nicht genau definiert. Folgendes Prozedere wird vorgeschlagen: " Dauer der Chemotherapie: Absprache mit internistischer Onkologie " Nach gemeinsamer Entscheidung zur OP: > 4 Wochen nach Ende der Chemotherapie warten, nach Bevacizumab-haltigen Protokollen mindestens 6 Wochen warten; gegebenenfalls noch weitere Chemotherapiegabe ohne Bevacizumab. Risiken der Operation nach neoadjuvanter Chemotherapie Die Risiken der Operation haben sich durch die Einführung der neuen Zytostatika (Oxaliplatin, Irinotecan) gegenüber der 5-FU- Ära deutlich geändert. Insbesondere sind die Chemotherapieassoziierte Steatohepatitis (CASH) nach Irinotecan und das sinusoidale Obstruktionssyndrom (SOS) nach Oxaliplatin von Bedeutung (siehe oben). Diese Leberparenchymschädigungen erschweren die Operation und führen zu einer höheren Transfusionsrate, die Komplikationsrate steigt mit der Zahl der Chemotherapiezyklen [60]. Bei Patienten mit CASH ist wahrscheinlich auch die Mortalität erhöht. Patienten, die primär operiert werden können, sollten auch weiterhin primär operiert werden. Adjuvante Therapie nach Lebermetastasenresektion [25] " Die regionale Chemotherapie (Hepatische Arterielle Infusion = HAI) hat in Deutschland im Moment keinen Stellenwert in der adjuvanten Situation aufgrund der Untersuchungen von Lorenz et al. [78]. Zwar zeigten Kemeny et al. [62] und Kemeny und Gonen [63] mit der kombinierten regionalen / systemischen Therapie Vorteile gegenüber der alleinigen systemischen Therapie, jedoch wurde die systemische Chemotherapie als alleinige 5-FU-Bolustherapie verabreicht, was heute nicht mehr Standard ist (und es wurden auch R 1-resezierte Patienten in die Studie eingeschlossen). Zur HAI in der Grundmann RT et al. Diagnostik und Therapie Zentralbl Chir 2008; 133: