Laufende Studien im Brustzentrum Klinikum- Mittelbaden

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1 Adjuvante (postoperative) Studien ST (SOFT/TEXT-Studie) im Follow up SOFT- Studie Phase 3 Studie zur Bewertung der Bedeutung einer Unterdrückung der Eierstockfunktion und der Rolle des Medikamentes Exemestan als vorbeugende Therapie für prämenopausale Frauen mit Tumoren, die auf hormonelle Therapien ansprechen können. In SOFT werden Frauen, die innerhalb von 8 Monaten nach einer Chemotherapie prämenopausal sind oder für die eine alleinige Tamoxifen Therapie als adäquate Behandlung angesehen wird, eingeschlossen. Es werden 3 Behandlungsoptionen verglichen: Tamoxifen über 5 Jahre versus Ovarialfunktionssuppression (OFS) + Tamoxifen über 5 Jahre versus (OFS) + Exemestan über 5 Jahre. Die Suppression der Ovarialfunktion kann durch Ovarektomie, Gabe von GnRH-Analoga (Triptorelin über 5 Jahre) oder Radiomenolyse erfolgen. Brustzentrum Klinikum Mittelbaden CA Prof. Dr. Dr. Rossmanith Balger Str Baden-Baden Tel / Fax 07221/ brustzentrum@klinikummittelbaden.de Bei Rückfragen: Studiensekretariat Martina Koch Studienassistentin Tel./ Fax/ s.o. TEXT-Studie Phase 3 Studie zur Bewertung der Bedeutung des Medikamentes Exemestan zusammen mit einem LHRH-Analoga als vorbeugende Therapie für Frauen vor der Menopause mit Tumoren, die auf hormonelle Therapien ansprechen können. In TEXT werden Patientinnen eingeschlossen, die von Beginn an eine ovarielle Suppression erhalten sollte. Es wird geprüft, ob GnRH-Analoga (Triptorelin) + Tamoxifen bzw. Triptorelin + Exemestan die effektivere Behandlungsstrategie ist. Sowohl in SOFT, als auch in TEXT ist eine Chemotherapie möglich. Ziele der ST-Studien: Offene Fragen sollen geklärt werden: Derzeit ist unklar ob endokrine Therapien gleichwertige oder bessere Therapieresultate im Vergleich zu antracyclinversierten Chemotherapien bei prämenopausalen Frauen mit rezeptorpositivem Mammacarcinom erreichen. Obwohl die adjuvant-endokrine Therapie bei prämenopausalen Frauen häufig mit einer Kombination aus GnRH-Analoga und Tamoxifen durchgeführt wird, ist nicht geklärt, ob diese Behandlung bessere Ergebnisse erzielt, als die alleinige Tamoxifen Therapie. Und zusätzlich soll die Effektivität des Aromatasehemmers Exemestan bei prämenopausalen Frauen geprüft werden. ICE-Studie im Follow up Eine klinische Studie zur Untersuchung der Wirkung von Ibandronat mit und ohne Capecitabin auf Brustkrebs bei älteren Patientinnen. Die Wirksamkeit der adjuvanten Behandlung bei älteren Patientinnen (>65 Jahre) mit primärem Mammacarcinom bleibt bis heute ungeklärt. Dieses große Patientenkollektiv war in den meisten Fällen der bisherigen Studien nicht berücksichtigt. Neue verfügbare Substanzen wir Capecitabin, zeichnen sich durch akzeptable Nebenwirkungen aus und können Handbuch BZ Stand:02/12 Seite 1 von 19

2 bei älteren Frauen in einer höheren, wöchentlichen Dosis Wirkung zeigen. Da eine adjuvante Behandlung bisher noch nicht etabliert ist, sollte es einen Kontrollarm ohne Chemotherapie geben. Biphosphonate haben sich bereits bei Osteoporose als effektive und sehr verträgliche Medikamente etabliert. In mehreren Studien konnte ebenfalls gezeigt werden, dass eine adjuvante Langzeitbehandlung mit Biphosphonaten sowohl das Risiko für das Wiederauftreten von Brustkrebs, als auch für die Metastasenbildung reduzieren kann. Da viele ältere Patientin mit Mammacarcinom ein Risiko sowohl für Mammacarcinomrezidive als auch für Osteoporose haben, ist es sinnvoll ein Medikament dieser Gruppe für die Studienteilnehmer in beiden Armen anzubieten. So kann ein Placebo-Arm vermieden werden. Da nicht klar ist, welche Art der Medikamentengabe (i.v. oder oral) von den Patientinnen bevorzugt wird, wird dies nach Patientinnenwunsch gehandhabt und als sekundäres Studienziel mit in das Protokoll aufgenommen. Darüber hinaus werden alle Patientin, die hormonrezeptorsensitiv sind eine Behandlung mit einem Aromatasehemmer über 5 Jahre erhalten. Ziel dieser klinischen Studie ist: Überlebensfreie Zeit nach der Therapie mit Ibandronat /evt. Aromatasehemmer und Chemotherapie im Vergleich mit Ibandronat /evt. Aromatasehemmer ohne Chemotherapie. GAIN im Follow up Multizentrische Phase-3-Studie zum Vergleich einer der beiden adjuvanten Chemotherapien ETC und EC/TX jeweils in Kombination mit Ibandronat oder Beobachtung bei Patientinnen mit nodalpositiven Mammacarcinom. Zurzeit werden mehrere Strategien zur Verbesserung der adjuvanten Therapie des frühen nodalpositiven Mammacarcinoms verfolgt. Die Kombination von Substanzen mit womöglich synergetischem Effekt, Dosisdichte sowie dosisintensivierte Chemotherapie sowie der Einsatz neuartiger, zytotoxischer und auch nicht zytotoxischer Substanzen kommt zum Einsatz. In Rahmen dieser Studie werden folgende hochwirksame Chemotherapeutika in verschiedenen Kombinationen eingesetzt: Epirubicin (E) Paclitaxel (T) Cyclophosphamid (C) Capecitabin (X) Das ETC-Schema wurde als Standarttherapie in der vorliegenden Studie ausgewählt. Der experimentelle Ansatz EC/TX verbindet alle oben aufgeführten Strategien: Die Kombination von EC wird alle 2 Wochen verabreicht, die Kombination von TX wird als wöchentliche Gabe von Paclitaxel und der 14tägige Dauerbehandlung mit Capecitabin verordnet. Die Gesamtdosis für Epirubicin und Paclitaxel ist in beiden Therapiearmen identisch. Die Dosierung von Cyclophosphamid ist im experimentellen Therapiearm niedriger. Die Therapiedauer ist mit 18 und 20 Wochen für beide Behandlungen annähernd gleich. Die 2. Fragestellung in dieser Studie: Untersuchung der Effektivität einer adjuvanten Behandlung mit Ibandronat. Der Wirkungsmechanismus von Zytostatika und Biphosphonaten wird heute als unabhängig voneinander angesehen. Bisphosphonate der 3. Generation, wie Ibandronat weisen eine höhere Aktivität, geringere Toxizität und bessere Applikation auf, was bei einer Behandlungsdauer vor 2 Jahren von großer Bedeutung ist. Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 2 von 19

3 Ziele dieser Studie: Vergleich des krankheitsfreien Überlebens nach einer adjuvanten Chemotherapie mit ETC (Arm A1) oder mit EC/TX (Arm A2) von Patientinnen mit nodalpositiven, frühen Mammacarcinom. Vergleich des krankheitsfreien Überlebens nach 2 Jahren Behandlung mit (Arm B1) oder ohne (Arm B2) Ibandronat von Patientinnen mit nodalpositiven, frühen Mammacarcinom. H3E-MC-S080-Studie im Follow up Randomisierte Phase 2 Studie mit Doxorubicin plus Pemetrexed gefolgt von Docetaxel versus Doxorubicin plus Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel zur neoadjuvanten Behandlung des Brustkrebses im Frühstadium. Ziel der klinischen Studie: Die Bestimmung der Antitumoraktivität nach Behandlung mit den beiden unterschiedlichen Chemotherapien. Dies bedeutet: Wie effektiv sind die beiden Chemotherapien, um Ihren Tumor zu verkleinern oder ganz verschwinden zu lassen? Die Sicherheit und Verträglichkeit der beiden Chemotherapien ALTTO-Studie im Follow up Randomisierte, multizentrische, offene Phase III Studie zur Untersuchung der adjuvanten Therapie mit Lapatinib, Trastuzumab sowie deren sequentieller Gabe bzw. in Kompination bei Patienten mit Her2-ErbB2-positiven primären Brustkrebs. Ziel dieser klinischen Studie ist: Überlebensfreie Zeit nach der Immun-Therapie mit Lapatinib und/oder Trastuzumab Diese Studie wird durchgeführt, um zu bestimmen, wie wirksam Lapatinib das erneute Auftreten von Krebs bei Patientinnen, deren Brustkrebs zu große Mengen des HER2 ( ErbB2)-Proteins bildet, verhindert. Nach der durchgeführten operativen Therapie und Chemotherapie, (in der Regel 3 x FEC, gefolgt von 3 x Taxotere), kann die Randomisation (Einschließen, bzw. Aufnahme) in die ALTTO-Studie erfolgen. Es gibt 4 Therapiearme: Behandlungsarm 1: 1. Intravenös (i.v.; in die Vene) verabreichte Trastuzumab alle 3 Wochen für eine Gesamtdauer von 52 Wochen Behandlungsarm 2: 2. Oral ( über den Mund) verabreichtes Lapatinib 1500mg ( 6 Tabletten) täglich für eine Gesamtdauer von 52 Wochen Behandlungsarm 3: 3. Insgesamt 12 wöchentliche Verabreichungen von Trastuzumab i.v. (12 Wochen). Gefolgt von einer sechswöchigen Unterbrechungsphase mit anschließend oral verabreichten Lapatinib 1500mg ( 6 Tabletten) täglich für 34 Wochen ( insgesamt 52 Wochen Behandlung) Behandlungsarm 4: Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 3 von 19

4 4. Lapatinib 1000mg täglich ( 4 Tabletten) in Kompination mit Trastuzumab i.v. alle 3 Wochen für eine Gesamtdauer von 52 Wochen. SUCCESS-B-Studie im Follow up FEEDER-STUDIE für die ALTT0-Studie der BIG-Studiengruppe Vergleichende Untersuchung einer adjuvanten Gemcitabine-Docetaxel Kompinationstherapie sowie einer biologischen Zieltherapie. Ziel dieser klinischen Studie ist: In der SUCCESS-B-Studie soll eine neue Kombination von Zytostatika ( FEC-DG=5-Fluorouracil-Epirubicin-Cyclophosphamid- Docetaxel/Gemicitabine) mit einer Standardtherapie ( FEC-D = 5- Fluorouracil-Epirubicin-Cyclophosphamid-Docetaxel) verglichen werden. Das Prüfpräparat ist hierbei Gemcitabine. Betrifft nur Patienten mit positiven Her-2-neu-Status und anschließender Teilnahme an der ALLTO-Studie. Chemotherapie Behandlungsarm A: FEC-DG = 5- Fluorouracil 500mg/m²-Epirubicin 100mg/m²- Cyclophosphamid 500mg/m² i.vq3w d 1, gefolgt von Docetaxel 75mgm² d 1 und Gemcitabine 100mg/m² i.v. d 1+8 q3w,3 Behandlungsarm B: FEC-D = 5- Fluorouracil 500mg/m²-Epirubicin 100mg/m²- Cyclophosphamid 500mg/m² i.vq3w d 1, gefolgt von Docetaxel 100mg/m² d 1 Bei positiven Hormonrezeptorstatus (ER+PR 10%), endokrine Anschlussbehandlung. Prämenopausale Patientinnen: Tamoxifen 20mg 1xd p.o. für 5 Jahre Falls Patienten < 40 Jahre oder Menstruation innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Chemotherapie oder LH < 20mlE/ml, FSH < 20 mlie/ml und E² >20 pg/ml ( unabhängig vom Lymphknotenstatus): Zusätzlich Goserelin ( Zoladex) 3,6mg/Monat s.c.q4w für 2 Jahre Postmenopausale Patientinnen: Letrozol (Femara) 2,5mg1xd p.o. für 5 Jahre. SUCCESS C im Follow up SUCCESS C- Studie Multizentrische, prospektiv randomisierte Phase III Studie zum Vergleich von FEC-Doc-Chemotherapie versus Doc-C- Chemotherapie, sowie dem Einfluss einer Lifestyle Intervention beim HER2/neu negativen Mammacarinom Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 4 von 19

5 Hauptzielkriterium: Das primäre Studienziel ist der Vergleich der rezidivfreien Überlebenszeit nach Randomisierung von Patientinnen, die adjuvant 3 Zyklen Epirubicin-5- Fluorouracil- Cyclophosphamid(FEC)-Chemotherapie, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel (D)- Chemotherapie versus 6 Zyklen Docetaxel-Cyclophosphamid(DC) Chemotherapie erhalten, sowie der Vergleich der rezidivfreien Überlebenszeit nach Randomisierung bei Patientinnen, die eine Lifestyle Intervention vs. Patientinnen, die keine erhalten. Sekundäre Zielkriterien: Gesamtüberleben nach Randomisation Fernmetastasenfreies Überleben Toxizität Änderung der Lebensqualität definiert nach EORTC QLQ-C30 und QLQ-BR23 Häufigkeit von Zweitkarzinomen Körpergewicht nach 6,12, 24, 36, 48 und 60 Monaten verglichen zur Baseline Weitere medizinische Endpunkte wie die Inzidenz von Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen Ernährungs-Biomarker nach 12 Monaten verglichen mit der Baseline Compliance Ergebnisse des translationalen Forschungsprogramms (s.u.) Effektivität der Anti-emetischen Therapie Weitere wissenschaftliche Ziele: Prädikativer und prognostischer Wert minimaler Residuen im peripheren Blut sowie deren Charakterisierung Evaluierung zirkulierender Tumorzellen als früher Marker zum Monitoring der Therapieeffektivität Evaluierung pharmakogenetischer und prädikativer Biomarker auf dem Tumorgewebe und im peripheren Blut im Hinblick auf Therapieeffektivität und Toxizität. Evaluierung von Adipokinen als prognostische Marker des krankheitsfreien und Gesamtüberlebens PreFace-Studie im Follow up Offene, prospektive, multizentrische Phase IV Studie zur Untersuchung des Einflusses von pharmakogenetischen Markern auf die Wirksamkeit und Nebenwirkungsrate bei postmenopausalen, steroidhormonrezeptor- Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 5 von 19

6 positiven Mammakarzinompatientinnen, die mit Letrozol behandelt werden. Primäres Studienziel: Rückfallfreies Überleben in Abhängigkeit vom Keimbahn-Genotyp der Patientin. ( genomweite Assoziation) Sekundäres Studienziel: Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom Keimbahn-Genotyp der Patientin Nebenwirkungsrate in Abhängigkeit vom Keimbahn-Genotyp der Patientin Lebensqualität in Abhängigkeit vom Keimbahn-Genotyp der Patientin Gesundheitsökonomische Kostenkalkulation des Einsatzes von Aromastasehemmern ( Subprotokoll A) Identifikation von Suszeptibilitätsmarkern für das hormonrezeptorpositive Mammakarzinom ( Subprotokoll B) Neoadjuvante Studie ( präoperative Studie) GEPAR QUINTO-STUDIE im Follow up Ein Phase III Studienprogramm zur Kompination von Bevacizumab, Everolismus (RAD001) oder Lapatinib mit einer neoadjuvanten Chemotherapie bei primären Mammacarinom. Primäre Ziele: Vergleich der pcr-raten nach neoadjuvanter Therapie mit Epirubicin/Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel (EC-T) mit oder ohne Bevacizumab ( EC-T vs. ECB-TB) bei Patientinnen mit Her-2- negativem primären Mammacarcinom ( Setting I) Vergleich der pcr-raten nach neoadjuvanter Therapie mit wöchentlicher Gabe von Paclitaxel mit oder ohne RAD001 ( Pw vs. PwR) bei Patientinnen mit Her-2-negativem primären Mammacarcinom ohne sonographisches Ansprechen auf 4 Zyklen EC+/-B ( Setting II) Vergleich der pcr-raten nach neoadjuvanter Therapie mit Epirubicin/Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel mit entweder Trastuzumab oder Lapatinib (EHC-TH vs. ECL-TL) bei Patientinnen mit Her-2-positiven primären Mammacarcinom ( Setting III) Sekundäre Ziele: 1. Bestimmung der Toxizitäten und der Compliance in jedem Behandlungsarm 2. Bestimmung der Ansprechrate des Mammatumors und der Lymphknoten durch Palpation, bildgebende Verfahren ( Sonographie, Mammographie oder MRI) oder der am besten geeigneten Methode in jedem Behandlungsarm. 3. Bestimmung der Rate von pcr Brust, pcr invasiv sowie pcr invasive und Lymphknoten 4. Bestimmung der Rate brusterhaltender Operationen in jedem Behandlungsarm Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 6 von 19

7 5. Bestimmung des krankeitsfreiem Überlebens ( lokoregional und distant) und des Gesamtüberlebens bei Her-2- positiver Erkrankung 6. Untersuchung der Behandlungseffektivität in Subgruppen definiert nach Tumorgröße ( T 2-3 vs. T4), Rezeptorstatus ( ER und/oder PgR positiv vs. ER und PgR negativ) und der Behandlung (komplett vs. Partiell vs. No change) 7. Untersuchung vordefinieter molekularer Marker wie Ki-67. phospho-m TOR, YB-1, COX-2, HuR, phopho-p70 S6K, p65 NF kappa B, PTEN, P13-K, Akt und Marker für stem cell like breast cancer ( SOX-10) an den Stanzbiopsaten vor und nach der Chemotherapie. SENTINA-Studie (geschlossen) Prospektive multizentrische Fallkontrollstudie zum optimalen Einsatz der Sentinellymphknotenbiopsie im Rahmen von neoadjuvanten Therapiekonzepten. Nicht -interventionelle Studie (NIS)= Beobachtungsstudie im follow up EVALUATION DES FEMARA (LETROZOL) THERAPIEMANAGEMENT DES PRIMÄREN. HORMONREZEPTORPOSITIVEN MAMMACARCINOMS EvAluate-TM Beobachtungsstudie: Eine Beobachtungsstudie ist keine klinische Prüfung des Arzneimittels, sondern, wie schon der Name sagt, lediglich eine Beobachtung. Beobachtet werden dabei der Einfluss des verordneten Arzneimittels auf Ihren Gesundheitszustand, seine Wirksamkeit und Verträglichkeit. Femara (Letrozol) ist ein nichtsteroidaler Aromatasehemmer für die endokrine Therapie postmenopausaler Frauen mit Mammacarcinom. Femara kann eingesetzt werden zur adjuvanten Behandlung, der erweiterten adjuvanten Therapie und im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung. Die empfohlene Dosierung von Femara 2,5mg beträgt einmal täglich 1 Filmtablette. Ziele der nicht interventionellen Studie (NIS) sind: Evaluation von Einflussfaktoren zur Therapieentscheidung bei Arzt und Patientin in der routinemäßigen Praxis Evaluation des Therapiemanagements im behandeltem Zentrum Evaluation und Bewertung des Therapiemanagements durch die Patientin in der routinemäßigen Praxis Evaluation der Patientinnen-Compliance anhand des Patientinnenfragebogens und der Beurteilung der Compliance durch den behandelnden Arzt Prospektive Realkostenerhebung Wirksamkeit und Verträglichkeit im Arzturteil Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 7 von 19

8 Ermittlung von Inzidenz und Profil der unerwünschten Ereignisse, die unter der Behandlung mit Femara während des Beobachtungszeitraum von 12 Monaten d0kumentiert werden Dauer der nicht-interventionellen Studie: Die prospektive Beobachtungsdauer pro Patientin sollte 12 Monate umfassen. Gemäß der Praxisroutine sollen nach der Einschlussuntersuchung, Folgeuntersuchungen nach ca. 6 und 12 Monaten dokumentiert werden. Auswertungsparameter: Wirksamkeitsparameter: - Allgemeinzustand der Patientin und Krankeitsprogress - Subjektive Beurteilung der Wirksamkeit der Femara-Therapie durch den behandelnden Arzt und die Patientin. Verträglichkeitsparameter: - Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit und ohne Kausalzusammenhang zur Femara-Therapie - Subjektive Beurteilung der Verträglichkeit der Femara-Therapie durch den behandelnden Arzt und die Patientin Compliance-Erfassung: - Dokumentation der Compliance durch die Patientin - Beurteilung der Compliance durch den behandelnden Arzt Therapieentscheidung und Therapiemanagement: - Arztfragebogen zur Therapieentscheidung - Brustzentrumsfragebogen zum Therapiemanagement - Patientinnenfragebogen zur Therapieentscheidung und zur Einschätzung des Therapiemanagements Tumorregister Mammakarzinom II inklusive Patientenbefragung Leben mit Brustkrebs. (offen/palliativ) Klinisches Tumorregister zur Darstellung der Behandlungsrealität und der Therapiesequenzen in Deutschland Rationale und Ziele: Klinisches Tumorregister Mammakarzinom II ( im Zentrum erhobene Daten) Darstellung der Behandlungsrealität ( REAL-LIFE) der (ne)adjuvanten und palliativen Versorgung von Mammakarzinompatientinnen in Deutschland Untersuchung patientenrelevanter Endpunkte im Versorgungsalltag Entwicklung von Prognosescores Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 8 von 19

9 Patientenbefragung Leben mit Brustkrebs-MaLife ( Patient-Reported Outcomes) Umfassende Erhebung der individuellen Belastungen und Einschränkungen der Patientinnen Identifikation patientenrelevanter Endpunkte, die Beschwerden und Einschränkungen abbilden und behandlungsabhängige Unterschiede differenzieren PIAT-Studie geschlossen (Patientienbefragung) Informations- und Schulungsmaßnahmen zur Stärkung der Patientenkompetenz - eine Analyse des Bedarfs von Patientinnen und Patienten mit Mammakarzinom. Was ist Ziel der PIAT-Studie? Mit Hilfe der Befragung sollen die Informations -und Schulungsbedürfnisse von Brustkrebspatientinnen und patienten im Verlauf ihrer Behandlung ermittelt werden. Ziel unserer Studie ist es, eine Gesprächs-Checkliste für die Patientinnen und Patienten zu entwickeln, die die zentralen Informationsaspekte berücksichtigt. Diese Checkliste soll den Patienten als Ünterstützung während und nach dem Krankenhausaufenthalt an die Hand gegeben werden. Wie ist Ablauf der PIAT-Studie? Die Brustkrebspatientinnen und patienten werden gebeten, über einen Zeitraum von einem Jahr insgesamt drei Fragebogen auszufüllen. Darin werden Sie zu Informationsangeboten befragt, die Sie im Laufe des ersten Jahres nach der Diagnose bereits erhalten haben oder gewünscht hätten. Außerdem werden Mitarbeiter von Brustkrebszentren befragt, welche Informationen sie den Betroffenen zur Verfügung gestellt haben. Auf diese Weise soll der Informationsbedarf von Patientinnen und Patienten ermittelt werden. Wer kann an der PIAT-Studie teilnehmen? An der PIAT-Studie können Patientinnen und Patienten teilnehmen, die zum ersten Mal die Diagnose Brustkrebs erhalten haben. Wer führt die PIAT-Studie durch? Die Studie wird vom Institut für Medizinsoziologie, Versorgungsforschung und Rehabilitationswissenschaft ( IMVR) der Universität zu Köln in Kooperation mit der Deutschen Krebsgesellschaft e.v., der Frauenselbsthilfe nach Krebs e.v. und der Pädagogischen Hochschule Freiburg duchgeführt. BRAWO- Nicht interventionelle Studie (Follow up) Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem HR+ Mammakarzinom, die im Rahmen der Zulassung mit Afinitor und Exemestan behandelt werden Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 9 von 19

10 Studienziele: Das Ziel dieser NIS ist das Gewinnen von Erkenntnissen aus der Routineversorgung Zur Auswirkung von körperlichen Aktivität auf Effizienz und Lebensqualität Zu Prophylaxe und Handhabung von Stomatitis in der klinischen Routine Zur Therapiesequenz Einschlusskriterien: Patientinnen, die Afinitor plus Exemestan entsprechend der Praxisroutine und der Fachinformation behandelt werden, oder für die eine Therapie mit Afinitor und Exemestan indiziert ist Postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Hormonrezeptorpositiven, HER2/neu-negativen Brustkrebs ohne symptomatische viszerale Metastasen Rezidiv oder Progression nach einem nicht steroidalen Aromataseinhibitor (z. B Anastrozol, Letrozol) Patientinnen, die über diese NIS aufgeklärt wurden und ihre Einwilligungserklärung unterschrieben haben Es gibt keine Ausschlusskriterien, abgesehen von den in der Fachinformation genannten Gegenanzeigen NADIR (Follow up) Nicht interventionelle Studie zur Therapie von chemotherapieinduzierten Neutropenien mit Lipegfilgrastim (Lonquex ) Studienziel Das Ziel der vorliegenden nicht interventionellen Studie besteht in der systematischen Erhebung von Daten aus der routinemäßigen Anwendung von Lipegfilgrastim (Lonquex ) (sowohl prophylaktisch als auch bei bestehender chemotherapieinduzierter Neutropenie) im Rahmen der antineoplastischen Therapie von Tumorpatienten. Die Analyse der erhobenen Daten soll eine weitergehende Erfassung der Wirksamkeit der Supportivtherapie von chemotherapieinduzierten Neutropenien mit Lipegfilgrastim (Lonquex ) ermöglichen. IMPROVE Klinische Studie Phase IV (offen) Design Offene, randomisierte, kontrollierte, prospektive, multizentrische, zweiarmige Phase IV Studie im Cross-Over Design Ziel Erfassung der Patientinnenpräferenz der beiden Therapien (Everolimus plus Exemestan oder Capecitabine plus Bevacizumab) 12 Wochen nach Beginn der Zweitlinientherapie Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 10 von 19

11 Zielparameter (Auszug) Primär Evaluation der Patientenpräferenz der beiden Therapie (Everolimus plus Exemestan oder Capecitabin plus Bevacizumab) Patientenbefragung 12 Wochen nach Beginn der Zweitlinientherapie Sekundär Gründe für die bevorzugte Therapie auf Basis der Patientenangaben Evaluation der Lebensqualität im Vergleich der beiden Behandlungsarme (vor Beginn und 12 Wochen nach Beginn der Erstlinientherapie sowie vor Beginn und 12 Wochen nach Beginn der Zweitlinientherapie) Vergleich der Behandlungszufriedenheit von Patientinnen nach 12 Wochen der Erstlinien- und nach 12 Wochen Zweitlinientherapie auf Basis der Patientenangaben Progressionsfreies Überleben (u.a. nach 12 Wochen in der Erstlinien-(PFS Rate 1) und Zweitlinientherapie (PFS Rate)) Evaluation des klinischen Nutzens (ORR, DCR) Sicherheit/Verträglichkeit der Studienbehandlungen Therapiepräferenz des behandelnden Arztes Overall Survival (OS) Patientenkollektiv Erwachsene postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenen (inoperablen oder metastasierten) HER2/neu-negativen Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom ohne symptomatische viszerale Metastasierung, nach Versagen einer vorangegangenen antihormonellen Behandlung mit einem nicht steroidalen Aromatasehemmer Patienteneinschluss Prospektiv Bereitschaft der Patientin, an der Patientenbefragung teilzunehmen Messbare oder nicht messbare Erkrankung laut RECIST 1.1 ECOG Performance Status 0-2 adäquate Organfunktion schriftliche Einverständniserklärung Beherrschung der deutschen Sprache (in Wort und Schrift) Patientenausschluss Vorherige palliative Chemotherapie Symptomatische viszerale Erkrankung Begleitende antihormonelle Therapie Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 11 von 19

12 Vorherige Therapie mit mtor-inhibitoren; vorherige Therapie mit Exemestan ist erlaubt Nicht kontrollierte CNS Metastasen oder nicht stabile Skelettmetastasen. Sollten Patientinnen eine antiresorptive Therapie erhalten (z. B. Bisphosphonate), muss diese während der Studie durchgängig angewendet erden Prämenopausale Patientinnen Schwangere oder stillende Patientinnen Andere Kontraindikationen nach Angabe in den Fachinformationen GBG 82 Olympia (offen) Im Rahmen dieser Phase III- Studie soll die Wirkung des oralen PARP- Inhibitors Olaparib als adjuvante Therapie beim nicht metastasierten triple-negativen Mammakarzinom bei Patientinnen mit vorliegender BRCA-Keimbahnmutation überprüft werden. Es handelt sich um eine zweiarmige, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie, bei der Patientinnen nach Operation und entweder adjuvanter Chemotherapie oder non - pcr nach neoadjuvanter Chemotherapie über 12 Monate Olaparib (bzw. Placebo) in Tablettenform einnehmen. Hauptzielkriterium Krankheitsfreies Überleben nach Behandlung mit Olaparib (IDFS) Sekundärzielkriterien Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) Fernmetastasenfreies Überleben (Distant Disease Free Survival, DDFS) Beurteilung der Wirksamkeit einer adjuvanten Behandlung mit Olaparib im Falle des Auftretens von neuem invasiven primären Brustkrebs und /oder einem neuen Ovarialkarzinom im Epithelgewebe FACIT- Ermüdungsskala und der EORT-QLQ-C30-QoL-Skala Beurteilung der Wirksamkeit von Olaparib bei Patientinnen, bei denen eine gesundheitsschädliche Variante in einem der BRCA- Gene auftritt bzw. vermutet wird, und zwar unter Heranziehung von Varianten, die mit aktuellen und zukünftigen BRCA- Keimbahnmutationassays (Gensequenzierung und Large- Rearrangement-Analyse) identifiziert Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 12 von 19

13 INSEMA-Trial (offen) Randomisierte, prospektive operative Studie Vergleich der axillären Sentinel-Lymphknotenbiopsie versus keiner Axilla-Operation bei Patientinnen mit invasivem Mammakarzinom (Stadium I und II) und brusterhaltender Therapie Zusammenfassung der Studienparameter Primäres Studienziel: krankheitsfreies Überleben Stratifizierung nach: Alter (< 65 versus >65) Ki-67 Proliferationparameter (< 14% versus > 14 % Tumorgröße (<2 cm versus >2 cm) Einschlusskriterien: Frauen mit einem invasiven Mammakarzinom (Stanzbiopsie) Alter > 35 Jahre geschätzte Größe < 5 cm (it1/it2) klinisch freie Axilla (cn0/in0) wenn cn0 und in1 (nur bildgebend suspekt) ist eine negative Stanze oder Feinnadelaspiration vom suspekten Lymphknoten notwendig keine Fernmetastasierung geplante brusterhaltende Operation mit postoperativer Ganzbrust Bestrahlung Rekrutierung: über 4 Jahre Nachsorge: über insgesamt 5 Jahre REQUITE Strahlentherapie Register Studie (Follow up) Validierung von Vorhersagemodellen und Biomarkern zur Strahlenempfindlichkeit, um Nebenwirkungen zu reduzieren und die Lebensqualität von Krebspatientinnen zu verbessern Primäres Studienziel Einrichtung einer prosektiven Kohorte von Probanden, die wegen Brustkrebs nach lokalem Regime bestrahlt werden. Sammeln von standardisierten Daten über Nebenwirkungen, nicht genetische Risikofaktoren und von Proben für die Untersuchung von Biomarkern, die Radiotherapie- Nebenwirkungen bestimmen Sekundäres Studienziel Erstellung einer umfangreichen zentralisierten Datenbank und Probensammlung als Quelle für zukünftige Evaluation und Validierung von klini- Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 13 von 19

14 schen Modellen, die Daten über Biomarker enthalten, die vor der Behandlung diejenigen Krebspatienten identifizieren, die mit einem Risiko zur Entwicklung von Langzeitnebenwirkungen durch die Strahlentherapie behaftet sind Primäres Endziel Veränderungen der Brust 24 Monate nach Beginn der Strahlentherapie Sekundäres Endziel Andere Nebenwirkungen wir zum Beispiel: Fibrose, Verhärtung und Gefäßveränderungen Lebensqualität Höchster Grad der Nebenwirkungen während der Follow- up Phase Dauer der Studie Mindestens 24 Monate 4 Jahre insgesamt (24 Monate Rekrutierungszeitraum, mindestens 24 Monate Follow- up Zeitraum) Probensammlung Blutproben werden vor Beginn der Behandlung zu folgende Untersuchungen gesammelt Probe A: 1 x 10 mm EDTA-Blut für die DNA Extraktion, um genetische Variationen aufzuzeigen, die auf eine Risikoerhöhung für die Entwicklung von Nebenwirkungen der Strahlentherapie hinweisen Abhängig vom dem rekrutierenden Zentren können weitere Proben entnommen werden: Probe B: 1 x 2, 5 ml PAXgene Proben für künftige RNS Sammlung und Lagerung Probe C: 1 x 10 ml Lithium-Heparin Probe für die Untersuchung des programmierten Zelltodes von lebenden Zellen (n-1,88). Wiederholte LiH Probensammlungen werden von einer Untergruppe von Patienten an der Universität von Leicester gesammelt (max. n=20 Nicht interventionelle Studie NIS AkyPro (offen) Nicht interventionelle Studie zur Erfassung der Lebensqualität bei erwachsenen Patienten, die zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen im Zuge einer Chemotherapie mit hoch oder moderat emetogenen Substanzen Akynzeo erhalten Rationale und Studienziel In der AkyPro-NIS werden mittels Patiententagebuch und validiertem FLIE-Fragebogen Daten zu Lebensqualität, Wirksamkeit und Sicherheit von Akynzeo unter klinischen Alltagsbedingungen erhoben. Patienten Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 14 von 19

15 mit Chemotherapie- indizierter Übelkeit und Erbrechen, die aufgrund verschiedener Tumorentitäten eines maximal 2-tägige chemotherapie mit hoch oder moderat emetogener Substanzen erhalten, können eingeschlossen werden. Einschlusskriterien Patienteneinverständniserklärung Patienten mit ECOG 0 oder 1 Alter > 18 Jahre 1 oder 2- Tages Chemotherapien, (z.b. Carboplatin, Epirubicin, Cyclophosphamid < 1500 mg/m 2 ) oder hoch bzw. moderat emetogen Antiemese mit Akynzeo laut Fachinformation Ausschlusskriterien Patienten ohne Chemotherapie Hirntumore bzw. Hirnmetastasen Vorbestehendes antizipatorisches Erbrechen und Übelkeit Chemotherapien, die länger als zwei aufeinanderfolgende Tage in einem Zyklus dauern Schwangerschaft Überempfindlichkeit gegenüber Wirk-, Hilfsstoffen oder sonstigen Bestandteilen von Akynzeo Primärer Endpunkt Lebensqualität Sekundärer Endpunkt Komplettansprechen Art der Zusatzmedikation Sicherheitsdaten Dokumetation Mittels ecrf, FLIE-Fragebogen & Patiententagebuch 3 aufeinanderfolgende Zyklen pro Patient INGE B Studie (Beginn 02/2017) Inge B Studie (klinische Studie Phase 2) An open-label, multi-center, single arm clinical study to evaluate treatment efficacy an quality of life in postmenopausal women with hormonereceptor-positive, HER2-negative, loco-regionally recurrent or metastatic Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 15 von 19

16 Breast cancer receiving Palbociclib (PD ) in addition to background treatment of Letrozole Primärer Endpunkt Clinical Benefit Response (CBR) 24 Wochen nach erster Dosierung mit Palbociclib + Letrozol Sekundärer Endpunkte Sicherheit und Verträglichkeit Weitere Bewertung der Wirksamkeit (Behandlungs-) Adhärenz Lebensqualität (FACT-B, BFI, HADS) Ärtzliche Beurteilung des allgemeinen Gesundheitszustandes Bewertung, ob organspezifische Symptome als Indikatoren von Krankheitsprogression dienen können Teritärer Endpunkt Etablierung einer virtuellen Biobank, welche für zukünftige Forschungsprojekte die zentrale Analyse der Proben in Verknüpfung mit Studiendaten- ermöglicht Einschlusskriterien Einverständniserklärung Bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenem Adenokarzinoms der Brust, definiert als lokal fortgeschritten, inoperabel oder metastasiert Hormonrezeptor positiver (HR+) Tumorstatus (ER+ und/oder PR+) Humaner epidermaler Wachstumsfaktor- Rezeptor 2- (HER2) negativer Tumorstatus, d. h. HER2-Status negativ/+, oder HER2++ mit CISH/FISH negativ Postmenopausaler Status Messbare Läsionen nach RECIST (Reponse Evaluation Criterien in solid Tumors) oder nur Knochenmetastasen (bone-only) ECOG-Status <2 Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion Auflösung aller akuten toxischer Effekte früherer Therapien (inklusive Radiotherapie Grad >1 (ausgenommen Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko für die Patientin eingestuft werden, sowie Erholung nach chirurgischen Eingriffen) Deutschkenntnisse (fließend in Wort und Schrift) Ausschlusskriterien Vorherige Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 16 von 19

17 Vorherige adjuvante Therapie mit Letrozol, wenn die letzte Einnahme > 12 Monate vor Einschluss in die Studie stattfand Vorherige palliative Therapie mit Letrozol Mehr als eine vorherige palliative Chemotherapie Bekannte Hypersensitivität auf Letrozol oder einem seiner Trägerstoffe Verzehr von Nahrungsmittel oder gegenwärtige Einnahme von Substanzen, welche als starke Inhibitoren oder Auslöser von CYP3A4 bekannt sind Einnahme von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern QTc > 480 msec. Im Screening-EKG, Vorgeschichte von QT- oder Brugada Syndrom, QTc-Zeit Verlängerung, Torsade de Pointes Hohes kardiovaskuläres Risiko Sekundäre maligne Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre vor Einschluss Bereits bekannte, nicht bestrahlte ZNS-Metastasen Teilnahme an interventionellen Studie innerhalb der letzten 2 Wochen vor Beginn der INGE-B Behandlung Nicht erlaubte Begleitmedikation Andere antineoplastische Therapien Andere Studientherapien Wirkstoffe, welche das QT-Intervall verlängern mit bekanntem Risiko von Torades des Pointes Hormonersatztherapien Vorwiegend prophylaktische Gabe von G-CSF Nicht empfohlene Begleitmedikation CYP3A Inhibitors: The concurrent use of strong CYP3A inhibitors, including, but not limited to, amprenavir, atazanavir, boceprevir, clarithromycin, conivaptan, delavirdine, diltiazem, erythromycin, fosamprenavir, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir, mibefradil, miconazole, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, verapamil, voriconazole, and grapefruit, grapefruit juice or any product containing grapefruit, are not recommended in the study. Avoid concomitant use of strong CYP3A inhibitors. CYP3A Inducers: Avoid concomitant use of strong CYP3A inducers (e.g., carbamazepine, felbamate, nevirapine, phenobarbital, phenytoin, primodone, rifabutin, rifampin, rifapentin, and St. John s wort). Avoid concomitant use of moderate CYP3A inducers (e.g., bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil, and nafcillin). The concurrent use of moderate CYP3A inducers such as dexamethasone or omeprazole is not recommended. CYP3A Substrates: Caution must be taken in patients receiving palbociclib in combination with drugs that are predominantly metabolized by CYP3A. In particular, co-administration of palbociclib with CYP3A4 substrates with narrow therapeutic index including, but not limited to alfentanil, aripiprazole, cyclosporine, ergota- Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 17 von 19

18 mine, fentanyl, halofantrine, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus, triazolam, astemizole*, cisapride*, and terfenadine* (*withdrawn from U.S. market) are not recommended during the treatment with palbociclib. Weiterhin zu beachten Chronische immunsuppressive Therapien sollten vermieden werden. Steroide zum physiologischen Einsatz, als Anti-Emetika oder zur Behandlung akuter Asthmabeschwerden sind erlaubt Keine Behandlung mit planzlichen Arzeimitteln während der Studientherapie Lokale Antazide können die Absorption und Exposition beeinflussen. Die sollten mindestens 2 Stunden vor Palbociclip-Einnahme gegeben werden Protonenpumpeninhibitoren können die Absorption und Exposition beeinflussen Effekt weniger ausgeprägt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme Studienmedikation First-line therapy Recruitment Group 1 Letrozol 2,5 mg/d (Rezept) (Zyklus =28 Tage) + Palbociclip 125 mg/d (Rezept) (1 Zyklus = 21 Tage; 1 Woche Pause) (immer zur gleichen Tageszeit, jeweils mit dem Essen, Kapseln nicht öffnen, nicht zerkauen) Recruitment Group 2 Anastrozol 1 mg/d (Rezept) (Zyklus =28 Tage) + Palbociclip 125 mg/d (Rezept) (1 Zyklus = 21 Tage; 1 Woche Pause) (immer zur gleichen Tageszeit, jeweils mit dem Essen, Kapseln nicht öffnen, nicht zerkauen) Recruitment Group 3 Exemestan 25 mg/d (Rezept) (Zyklus =28 Tage) + Palbociclip 125 mg/d (Rezept) (1 Zyklus = 21 Tage; 1 Woche Pause) (immer zur gleichen Tageszeit, jeweils mit dem Essen, Kapseln nicht öffnen, nicht zerkauen) Recruitment Group 4 Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 18 von 19

19 Fulvestrant (Rezept) (Zyklus =28 Tage) + Palbociclip 125 mg/d (Rezept) (1 Zyklus = 21 Tage; 1 Woche Pause) (immer zur gleichen Tageszeit, jeweils mit dem Essen, Kapseln nicht öffnen, nicht zerkauen) Second or later line therapy (>1 palliative systemic therapy) Recruitment Group 5 Letrozol 2,5 mg/d (Rezept) (Zyklus =28 Tage) + Palbociclip 125 mg/d (Rezept) (1 Zyklus = 21 Tage; 1 Woche Pause) (immer zur gleichen Tageszeit, jeweils mit dem Essen, Kapseln nicht öffnen, nicht zerkauen) Recruitment Group 6 Fulvestrant (Rezept) (Zyklus =28 Tage) + Palbociclip 125 mg/d (Rezept) (1 Zyklus = 21 Tage; 1 Woche Pause) (immer zur gleichen Tageszeit, jeweils mit dem Essen, Kapseln nicht öffnen, nicht zerkauen) Handbuch BZ Stand:02/17 Seite 19 von 19