Onkologie Wer braucht Thromboseprophylaxe?

Transkript

1 Onkologie Wer braucht Thromboseprophylaxe? Margarete Moyses KH der Elisabethinen Linz, Abt. für Innere Medizin I Hämatologie und Stammzelltransplantation, Medizinische Onkologie und Hämostaseologie

2 Tumorassoziierte Thromboembolie - Epidemiologie Inzidenz der venösen Thromboembolie: % aller VTE Ereignisse treten bei Tumorpatienten auf (Chew HK, 2006) % aller Krebspatienten entwickeln im KH Verlauf eine VTE (Lyman GH, 2013) - 2. häufigste Todesursache bei Tumorpatienten (Elting L, 2004) - Tumorpatienten haben gegenüber Nicht-Tumorpatienten ein 4-7 fach erhöhtes VTE Risiko und ein ca. dreifach höheres VTE Rezidivrisiko (Elting L, 2004; Sorensen 2003) - bei ca. 1% der Patienten mit venöser Thromboembolie wird im Rahmen der Abklärung ein Tumor erstmalig diagnostiziert - VTE als Todesursache bei ambulant internistisch - onkologische Patienten: 9%

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4 Armand Trousseau (*14. Oktober 1801 in Tours; 27. Juni 1867 in Paris) - Erstbeschreibung der Assoziation springender Phlebitiden mit einer Tumorerkrankung - diagnostizierte bei sich nach Auftreten einer Phlebitis am Arm ein Magenkarzinom, an dem er dann auch verstarb

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6 Tumor-assoziierte Thrombophilie Vermehrte Expression von Tissue Factor Bildung von Cancer Procoagulant (CP) Cysteinreicher Faktor X-Aktivator Gerinnungsaktivierung durch Chemokine, Zytokine und TNF u.v.m.

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8 Abschätzen des Thromboserisiko bei Tumorpatienten

9 Einschätzen des individuellen Thromboserisikos durch das modifizierte Khorana-Scoring-Modell (KSM) durch die ASCO Risikofaktoren Tumorlokalisation Sehr hoch: Magen, Pankreas, Gehirn Hoch: Lunge, Lymphom, Harnblase, Hoden, gyn. Tumor, renale Tumore Punktewert 2 1 Thrombozytenzahl > /µl vor Chemotherapie 1 Hämoglobin <10 g/dl und/oder EPO 1 Leukozytenzahl > /µl vor Chemotherapie 1 BMI > 35/m2 1 High risk: 3 Punkte Intermediate risk: 1 oder 2 Punkte Low Risk: 0 Punkte Khorana et al., 2008

10 Thromboseraten unter Chemotherepie (Follow-up 2-3 Monate) (%) Khorana et al, 2008

11 Medikamentöse Prophylaxe der tumorassoziierten VTE 1. Der tumorchirurgische Patient 2. Der hospitalisierte internistisch-onkologische Patient 3. Der ambulante internistisch-onkologische Patient

12 Der tumorchirurgische Patient 7fach erhöhtes Risiko für perioperative thromboembolische Komplikationen (Kakkar AK, J Clin Ocol, 2009) Postoperatives VTE Risiko bei Tumorpatienten ohne VTE Prophylaxe beträgt 40-80% (ASCO 2007) 10-12% der Patienten entwickeln Thrombosen im Bereich der proximalen Bein- und Beckenvenen (Kakkar AK, J Clin Ocol, 2009) 1-5% der Patienten entwickeln eine tödliche PE (Kakkar AK, J Clin Ocol, 2009)

13 Prolongierte VTE Prophylaxe bei Patienten mit großen abdominalchirurgischen Eingriffen - Metaanalyse 3er großer RCTs zu Sicherheit und Wirksamkeit einer prolongierten VTE Prophylaxe: 1104 Patienten (davon 780 Pat. mit Neoplasie) - Signifikante Risikoreduktion von: VTE: 5.93% vs. 13.6% (RR 0,44) DVT: 5.93% vs. 12.9% (RR 0,46) - Kein signifikant erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen: 3.85% in der Gruppe mit ETP (extended thrombo-prophylaxis) 3.48% in der Gruppe mit konventioneller Thromboseprophylaxe Empfehlung: Hochdosisprophylaxe mit NMH über 21d S3 Leitlinie: 4-5 Wochen BottaroFJ et al., Thromb Haemost 2008 ASCO 2007 ESMO 2009

14 Der hospitalisierte internistischonkologische Patient 20%iges Thromboembolierisiko bei hospitalisierten Tumorpatienten (Samama MM, NEJM 1999) Thromboembolie als häufige Todesursache; in 50% aller autoptischen Untersuchungen der im KH verstorbenen Tumorpatienten finden sich eine Thrombose und/oder Lungenembolie (Gardlund B et al, Lancet 1996)

15 Der hospitalisierte internistischonkologische Patient Relevante Placebokontrollierte Studien: MEDENOX (Enoxaparin in acutely ill medical patients) RR 0,37 für 40mg Enoxaparin PREVENT (Prospective Evaluation of Dalteparin Efficacy for Prevention of VTE in Immobilized Patients) RR 0,55 für 5.000IE Anti-Xa Dalteparin ARTEMIS (Arixtra for ThromboEmbolism Prevention in a Medical Indications Study) RR 0,47 für 2,5mg Fondaparinux MEDENOX PREVENT ARTEMIS Enoxaparin 2.1% Placebo 6.6% p=0.037 Dalteparin 2.6% Placebo 5.0% p=0.002 Fondaparinux 1.5% Placebo 3.4% p=0.085 Results of MEDENOX, PREVENT, ARTEMIS: Incidence of Proximal DVT or Symptomatic VTE at Day Leizorovicz A et al, Circulation 2004

16 Der ambulante internistisch onkologische Patient Für ambulante Patienten mit aktiver Tumorerkrankung und Chemotherapie gibt es derzeit keine differenzierenden Empfehlungen zur prophylaktischen Antikoagulation mit Ausnahme des Multiplen Myeloms unter Therapie mit Lenalidomid oder Thalidomid plus Chemotherapie oder Dexamethason. TOPIC PROTECHT CONKO- 004

17 Medikamentöse Therapie der tumorassoziierten venösen Thromboembolie

18 Medikamente zur Prophylaxe der VTE Heparine (F Xa) -NMH (Enoxaparin, Certoparin, Dalteparin, Nadroparin) -UFH Heparinoide -Danaparoid Xa-Inhibitoren -Fondaparinux -Rivaroxaban -Apixaban Thrombininhibitoren (FIIa) -Dabigatran Vitamin K-Antagonisten -Phenprocoumon -Acenocoumarol -Warfarin modifiziert nach S3-Leitlinie, 2009

19 CLOT Trial: Sekundäre Thromboseprophylaxe R Dalteparin 200 IE/kg/d 5-7 d, Oral Anticoagulation (INR 2-3) Dalteparin 200 IE/kg/d 1 st months, followed by Dalteparin 150 IE/kg/d 6 Months Aim of the Study CLOT: Überlegenheit von LMWH in der Sekundärprophylaxe von VTE Superiority of LMW-secondary thromboprophylaxis with dalteparin compared to conventional therapy (Vitamin K Antagonist) End points: symptomatic recurrent VTE, Major Bleeding 772 Patients Lee, New Engl J Med 2005

20 Sekundäre Thromboseprophylaxe Recurrent VTE (%) Major Bleeds P = % NNT 12 6% p=n.s. days Halbierung des VTE Risikos bei vergleichbarem Blutungsrisiko!

21 Heparin vs. Warfarin Relevante Placebokontrollierte Studien: CLOT (Warfarin vs Dalteparin) CANTHANOX (Warfarin vs Dalteparin) ONCENOX (Warfarin vs Enoxaparin) CATCH (Warfarin vs. Tinzaparin) AUSSER IM CLOT TRIAL ZEIGTEN SICH KAUM UNTERSCHIEDE BEIM AUFTRETEN VON REZIDIVTHROMBOSEN. ES ZEIGTEN SICH TENDENZEN ZUM WENIGER GEHÄUFTEN AUFTRETEN VON SCHWEREN BLUTUNGEN IN DEN HEPARINARMEN.

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23 DOAKS bei Tumorthrombosen Bislang nur Metaanalysen, gepoolte Datenanalysen und post-hoc Analysen zur Verfügung stehend hierin war die Gruppe der Tumorpatienten immer unterrepräsentiert! Apixaban schnitt im Vergleich zur Standardantikoagulation im Bezug auf Blutung (2 vs 5%) und VTE Rezidiv (4 vs. 6%) gut ab; diese Daten jedoch nicht signifikant RCTs fehlen!

24 Fazit: Therapie der Thrombose bei Tumorpatienten Überlegenheit von Heparinen gegenüber OAKs hinsichtlich des VTE Rezidivrisikos, ohne Erhöhung des Blutungsrisikos besseres Handling von Heparinen bei operativen Eingriffen, Chemotherapie und Bestrahlung DOAKS sind in dieser Indikation noch nicht zugelassen Studien laufen!

25 Fazit: Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten Prolongierte (>21 Tage) Thromboseprophylaxe für tumorchirurgische Patienten Verlängerte Thromboseprophylaxe für hospitalisierte internistisch-onkologische Patienten Keine Empfehlung hinsichtlich der Antikoagulation ambulant internistisch onkologischer Patienten (individuelle Entscheidung, Anwendung von Scores)

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27 Vorliegen eines Tumors bei VTE Inzidenz (%) VTE Tage nach Diagnosestellung White et al., Thromb Res, 2007

28 Tumorrisiko nach VTE? keine Tumorerkrankung bekannte Tumorerkrankung Erstdiagnose Tumorerkrankung Trujillo-Santos et al., JTH, 2008

29 Malignomsuche bei spontaner VTE? SOMIT-Studienhypothese: Extensives Screening Mortalität Einschlusskriterien akute, spontane VTE, Alter > 25a Randomisierung Routine-Screening Extensives Tumor-Screening zusätzlich Ultraschall + CT Abdomen + Becken; Gastroskopie, Colonoskopie, Hämoccult, Sputum Zytologie, Tumormarker (CEA, α-fp, CA-125, PSA), Mammographie, PAP-Abstriche, Prostata-US Endpunkt Tumor-assoziierte Mortalität (2 Jahre Follow up) Piccioli A, J Thromb Haemost 2004

30 Empfehlungen zur Malignomsuche Anamnese und Status: Sensitivität 50-90% Tumore selten bei VTE-Patienten unter 40 Jahre (nur bei PE: Spiral-CT: N. Bronchi / metast. Tumore) Altersentsprechende Routine-Vorsorgeuntersuchungen (PSA, Colo,...) sind sinnvoll! Verzicht auf Extensives Tumorscreening o oftmals fortgeschrittenes Tumorstadium, daher geringe Chance auf verbesserte Mortalität o Kostenintensiv o Psychisch belastend

31 Empfehlungen zur Malignomsuche Cancer screening in patients with a first unprovoked VTE: - Limited cancer screening (medical history, physical examination, blood count, calcium, urinanalysis, chest x-ray) - Age specific and gender specific cancer screening (colon, breast, cervix and prostate) Cancer screening in patients with a recurrent unprovoked VTE: - Limited cancer screening - Age and gender specific screening Cancer screening in patients with VTE at unusual sites - Limited cancer screening - Age and gender specific cancer screening - Testing for underlying MPE (JAK 2 status) is recommended in patients with splanchnic or cerebral vein thrombosis; an exclusion of PNH is also recommended in patients with thrombosis, aplasia or hemolytic anemia Cancer screening in patients with provoked VTE - No cancer screening recommended!! A. Delluc, Journal of thrombosis and hemostasis, 08/2017

32 Der hospitalisierte internistischonkologische Patient MEDENOX ARTEMIS PREVENT Anteil onkologischer Patienten lag bei 5-15% Subgruppenanalyse dient der Extrapolierung der Evidenz für die Indikation der Thromboseprophylaxe in dieser Patientengruppe