Tumorassoziierte Thromboembolie. Christoph Sucker LaboMed Gerinnungszentrum Berlin

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1 Tumorassoziierte Thromboembolie Christoph Sucker LaboMed Gerinnungszentrum Berlin

2 Häufigkeit von symptomatischen VTE (%/Jahr) 0,2 0, /Jahr in Deutschland! N=23,3 Mio. N=366 0,1 0,05 0 Glynn et al., 2007 Naess et al., 2007 White et al., 2005 Oger et al., 2000 Silverstein et al., 1998 Nordström et al., 1992 Anderson et al., 1991 nach S3-Leitlinie, 2009

3 Risikofaktoren für die Thromboseentstehung Virchow Trias Veränderungen der Gefäßwand Arteriosklerose, Entzündung veränderte Strömungsgeschwindigkeit des Blutes Immobilisation, Gips, etc. Veränderungen der Blutbeschaffenheit thrombophile Risikofaktoren Rudolf Virchow ( )

4 Thromboserisiko Disposition Veranlagung, intrinsisches Risiko Exposition ( Trigger ) situationsbedingtes Risiko, extrinsisches Risiko

5 Wertigkeit dispositioneller Risikofaktoren frühere VTE Thrombophilie Malignom Alter > 60 Jahre familiäre Belastung Herzinsuffizienz Übergewicht Infektion Sexualhormone Schwangerschaft nephrot. Syndrom Varikosis

6 (%) Häufigkeit thrombophiler Risikofaktoren

7 Relative Thromboserisiken Faktor V Leiden-Mutation (G1691A): 5-7fach Prothrombinmutation (G20210A): 2-4fach Protein C-Mangel: 10-20fach Protein S-Mangel: 2-20fach Antithrombinmangel: bis fach

8 Lebensalter und Thromboserisiko Thromboserisiko kritische Schwelle zusätzliches expositionelles Risiko zusätzliches expositionelles Risiko altersabhängiges Thromboserisiko 0,01%/Jahr 0,1%/Jahr 1%/Jahr Lebensalter

9 Lebensalter und Thromboserisiko Thromboserisiko kritische Schwelle zusätzliches expositionelles Risiko zusätzliches expositionelles Risiko altersabhängiges Thromboserisiko 0,01%/Jahr 0,1%/Jahr 1%/Jahr Lebensalter

10 Disposition, Exposition und Thrombose kritische Schwelle (Thrombose) Thromboserisiko Exposition Disposition Risikosituation thrombophile Risikofaktoren Grundrisiko

11 Disposition, Exposition und Thrombose Exposition Exposition Exposition Disposition Disposition Disposition

12 Risikostratikation

13 Niedriges expositionelles Risiko operativ kleine Eingriffe Verletzung, geringer Weichteilschaden allenfalls geringes dispositionelles Risiko nicht-operativ Infektion/Entzündung ohne Bettlägerigkeit zentralvenöse Katheter oder Ports allenfalls geringes dispositionelles Risiko n. ACCP, 2004 (stationäre Patienten)

14 Mittleres expositionelles Risiko operativ länger dauernde operative Eingriffe gelenkübergreifende Immobilisation Arthroskopien der unteren Extremität allenfalls geringes dispositionelles Risiko nicht-operativ akute Herzinsuffizienz akut dekompensierte COPD ohne Beatmung Infektion/Entzündung mit Bettlägerigkeit stationäre Therapie bei Malignom allenfalls geringes dispositionelles Risiko n. ACCP, 2004 (stationäre Patienten)

15 Hohes expositionelles Risiko operativ größere Eingriffe in der Bauch-/Beckenregion Polytrauma, Beckenund WS-Verletzung Eingriffe an WS, Becken, Hüfte, Knie nicht-operativ Schlaganfall mit Beinparese dekompensierte COPD mit Beatmung Sepsis Patienten mit intensivmed. Therapie n. ACCP, 2004 (stationäre Patienten)

16 Tumorassoziierte Thromboembolie

17 Historisches

18 Trousseau-Syndrom als Trousseau-Syndrom bezeichnet man das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE) im Rahmen einer Tumorerkrankung es handelt sich um ein paraneoplastisches Syndrom n. Armand Trousseau ( )

19 Trousseau-Syndrom Erstbeschreibung der Assoziation springender Phlebitiden mit einer Tumorerkrankung diagnostizierte bei sich nach Auftreten einer Phlebitis am Arm ein Magenkarzinom, an dem er dann auch verstarb n. Armand Trousseau ( )

20 Tumorassoziierte Thrombosen

21 Entitäten Thrombophlebitis migrans et saltans (Trousseau- Syndrom im engeren Sinne) venöse Thromboembolie (VTE) thrombotische Mikroangiopathien (TTP, HUS) arterielle Thrombosen

22 Epidemiologie

23 VTE-Risiko verschiedener Tumoren /10, Levitan et al., 1999

24 Tumorstadium und VTE-Inzidenz VTE Inzidenz (%) 7% 6% 5% Rezidiv 4% 3% metastasiert 2% 1% lokalisiert 0% Tage nach Diagnosestellung White et al., Thromb Res, 2007

25 Prognose nach DVT/PE Sterblichkeit (%) DVT/PE + Malignom Malignom DVT/PE Tage nach Diagnosestellung Levitan N et al., Medicine, 1999

26 Epidemiologie: Zusammenfassung (I) das Thromboserisiko bei Tumorpatienten beträgt ca. 0,5%/Jahr; somit haben Tumorpatienten ein ca. fünffach gesteigertes Thromboserisiko (Levitan et al., 1999; Lee et al., 2003) 20 % der venösen Thromboembolien sind mit einer aktiven Tumorerkrankung assoziiert (Heit et al., 2002)

27 Epidemiologie: Zusammenfassung (II) Patienten mit Tumor und venöser Thromboembolie haben im Vergleich zu Patienten ohne Tumor ein ca. dreifach höheres Rezidivrisiko (Elting L, 2004) venöse Thromboembolien sind die zweithäufigste Todesursache bei Tumorpatienten (Elting L, 2004) etwa jeder 7. Todesfall bei stationären Tumorpatienten tritt infolge einer venösen Thromboembolie auf

28 Tumorrisiko nach VTE?

29 Ergebnisse , Lunge Prostata Darm hämatol. Erkrankung Metastasen bei 51% 0 keine Tumorerkrankung bekannte Tumorerkrankung 1,2 Erstdiagnose Tumorerkrankung Trujillo-Santos et al., JTH, 2008

30 Risikofaktoren für Tumorerkrankung bei venöser Thromboembolie (VTE) (OR) idiopathische VTE beidseitige VTE Anämie Alter > 60 Jahre Trujillo-Santos et al., JTH, 2008

31 Zusammenfassung: Vorliegen eines Tumors bei VTE (I) bei ca. 20% der Patienten mit venöser Thromboembolie findet sich eine Tumorerkrankung bei ca. 1% der Patienten mit venöser Thromboembolie wird im Rahmen der Abklärung ein Tumor erstmalig diagnostiziert das Risiko für die Erstdiagnose eines Tumors bei venöser Thromboembolie ist initial 60fach gesteigert und normalisiert sich über 15 Jahre

32 Zusammenfassung: Vorliegen eines Tumors bei VTE (II) verdächtig auf eine Tumorerkrankung bei Vorliegen einer venösen Thromboembolie sind: idiopathische venöse Thromboembolie beidseitige Venenthrombose Vorliegen einer Anämie Alter über 60 Jahre (Tumorsymptome)

33 Pathophysiologie

34 Risikofaktoren Tumor-bedingte Risikofaktoren allgemeine Risikofaktoren (klinisch) Laborbefunde

35 Tumorbedingte Risikofaktoren Lokalisation, Histologie und Stadium Chemotherapie, Strahlentherapie, Hormontherapie Operationen, Interventionen zentrale Katheter und Portsysteme Immobilität Infektionen

36 Thrombophilie bei Tumorpatienten Tumor-unabhängige Thrombophilie hereditäre bzw. genetisch-determinierte Thrombophilie erworbene Thrombophilie Tumor-assoziierte Thrombophilie

37 Tumor-unabhängige Thrombophilie hereditär bzw. genetisch determiniert Faktor V Leiden-Mutation Prothrombinmutation G20210A Protein C-Mangel Protein S-Mangel Antithrombinmangel 95% der genetischen Ursachen einer Thrombophilie erworben Antiphospholipidsyndrom, u.v.m.

38 Thrombophilie und VTE (OR) 16 Steigerung des VTE-Risikos (OR) kein Tumor Tumor 2 0 FVL negativ FVL positiv G20210A neg G20210A pos Blom JW et al., JAMA, 2005

39 Tumor-assoziierte Thrombophilie vermehrte Expression von Tissue Factor Bildung von Cancer Procoagulant (CP) cystinreicher Faktor X-Aktivator Gerinnungsaktivierung durch Chemokine, Zytokine und TNF u.v.m.

40 Thrombophilie vermehrte Expression von Tissue Factor (TF) Bildung von Cancer Procoagulant (CP) Tumor Hyperkoaguabilität Gerinnungsaktivierung Gefäßkompression/Gefäßinfiltration operative Eingriffe /Interventionen zentrale Katheter Chemotherapie Strahlentherapie Immobilität Infektionen Erhöhung von D-Dimeren, Fibrinmonomeren, F1+2 und TAT-Komplexen Erhöhung von t-pa und PAI-1 venöse Thromboembolie Metastasierung

41 Disposition, Exposition und Thrombose: Tumorerkrankung kritische Schwelle (Thrombose) Exposition Risikosituation Thromboserisiko thrombophile Risikofaktoren Disposition erhöhtes Risiko durch Tumor

42 CATS Vienna Cancer and Thrombosis Study Simanek R et al., JTH, 2010

43 Studiendesign prospektive Observationsstudie bei Patienten mit neu diagnostizierter oder progredienter Tumorerkrankung Patientenkollektiv (10/ /2008) 655 Patienten mit soliden Tumoren 314 Frauen, 351 Männer, medianes Alter 62 Jahre medianes Follow-Up: 443 Tage Thromboserate im Follow-Up 6,6% (44/655) Todesfälle (nicht durch VTE): 40,6 % (266/655) Simanek R et al., JTH, 2010

44 CATS-Studie: Thrombozytenzahlen 95%Perzentile: /µl OR 3.5, p < Simanek R et al., JTH, 2010

45 CATS-Studie: Risikofaktoren (OR) ,05 3,5 2,66 2,22 1,78 1,65 1,15 0 Simanek R et al., JTH, 2010

46 Abschätzung des Thromboseriskos bei Tumorpatienten

47 Score nach Khorana et al., 2008 Risikofaktoren Tumorlokalisation Magen, Pankreas Punktwert 2 Lunge, Lymphom, Harnblase, Hoden, gyn. Tumor (Beckenbereich) Thrombozytenzahl > /µl 1 Hämoglobin < 10 g/dl und/oder EPO 1 Leukozytenzahl > /µl 1 BMI > 35 kg/qm 1 1 Khorana et al., 2008

48 Thromboseraten unter Chemotherapie (Follow-Up 2-3 Monate) (%) 10 7,5 5 2,5 0 Score 0 Score 1-2 Score 3 Khorana et al., 2008

49 Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten

50 Prinzipien der Prophylaxe Basismaßnahmen Frühmobilisation, Bewegungsübungen physikalische Therapie Kompressionsstrümpfe (ATS), intermittierende pneumatische Kompression medikamentöse Therapie

51 Prinzipien der Prophylaxe niedriges Risiko Basismaßnahmen Kompressionsstrümpfe (ATS) mittleres und hohes Risiko zusätzlich medikamentöse Prophylaxe

52 Klassifikation von Antithrombotika

53 Take-Home At present there is no clear evidence that aspirin is the drug of choice for the prevention of VTE in any patient group. WATSON et al., 2008 (ACCP Guidelines)

54 Antikoagulanzien indirekt direkt Heparinoide Danaparoid parenteral Heparine oral Kumarine Phenprocoumon Acenocoumarol Coumadin Faktor X-Inhibitoren oral Rivaroxaban Thrombininhibitoren irreversibel Lepirudin (Desirudin) NMH Enoxaparin Tinzaparin Nadroparin Certoparin Dalteparin u.a. UFH Liquemin parenteral Fondaparinux Idraparinux reversibel Argatroban Bivalirudin Melagatran Dabigatran

55 Medikamente zur Prophylaxe der VTE Heparine niedermolekulare Heparine (NMH) unfraktionierte Heparine (UFH) Heparinoide Danaparoid Xa-Inhibitoren Fondaparinux, Rivaroxaban Thrombininhibitoren Vitamin K-Antagonisten (Kumarine) modifiziert nach S3-Leitlinie, 2009

56 Auswahl des Antikoagulans klinische Situation/ Zulassung Komorbidität Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz Medikamenten-Verträglichkeit (Allergie?) heparininduzierte Thrombozytopenie Kosten eigene Erfahrung

57 Heparine chemische Struktur: Polysaccharide (Glykosaminoglykane) wechselnde Folgen von Glucosamin und einer Uronsäure Molekulargewicht allgemein Dalton (median Dalton) unfraktionierte Heparine (UFH) niedermolekulare Heparine (NMH), ca Dalton

58 Heparine Wirkungsmechanismus: Kofaktor von Antithrombin durch Bindung von Heparin an Antithrombin wird die Antithrombin- Wirkung erheblich verstärkt (Faktor 1000 (!)) verstärkte und beschleunigte Inaktivierung von Thrombin und sonstigen aktivierten Gerinnungsfaktoren (IXa, Xa, XIa, XIIa) physiologisch Heparin-ähnliche Substanzen am Endothel (!)

59 Heparine Nebenwirkungsspektrum: Blutungsneigung (Antidot: Protamin) Anstieg der Leberenzyme heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) allergische Reaktionen (Haut) Osteoporose (Langzeitanwendung)

60 Dosierung NMH (Enoxaparin) therapeutische Dosierung 2 x tgl. 1 mg/kg KG s.c. (z.b. 2 x mg/d s.c.) halbtherapeutische Dosierung 1 x tgl. 1 mg/kg KG s.c. (z.b. 2 x mg/d s.c.) prophylaktische Dosis 1 x tgl mg s.c.

61 Fondaparinux (Arixtra ) synthetisches Pentasaccharid (MG 1728 Dalton) enthält nur die für die Wirkung erforderliche Sequenz ( kleinstmögliches NMH ) nur anti-xa-effekt, kein anti-iia-effekt kein HIT-Risiko lange Halbwertszeit (CAVE: Niereninsuffizienz)

62 Heparinoide: Danaparoid Mischung aus Heparinsulfat (ca. 84%), Dermatansulfat (ca. 12%) und Chondroitinsulfat (ca. 4%) Indikation Prophylaxe und Therapie bei HIT-Patienten Dosierung 2(-3) x IE s.c. (Prophylaxe > Therapie)

63 Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten: UFH vs. NMH

64 Perioperative Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten: UFH vs. NMH (%) 20 n.s. UFH n = 234; NMH n = UFH (5000IE/d) 5 n.s. NMH (Enoxaparin 40 mg/d) 0 VTE schwere Blutungen McLeod et al., Ann Surg, 2001

65 Probleme Orale Antikoagulation bei Tumorerkrankungen Probleme der Einstellung Medikamenten-Interaktionen, Erbrechen, Anorexie Unterbrechungen bei Thrombozytopenie/Interventionen häufig schlechte Venenverhältnisse (Monitoring erschwert) erhöhtes Blutungsrisiko der Patienten

66 CLOT-Studie Low-Molecular-Weight Heparin versus a Coumarin for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer Lee AJJ et al., NEJM 2003

67 Studiendesign Therapie einer akuten proximalen tiefen Venenthrombose bei Tumorpatienten Coumadin (Ziel-INR 2.5) für sechs Monate (n = 336) Dalteparin 200 IE/kg KG 1 x tgl. für einen Monat, dann 140 IE/kg KG 1 x tgl. für fünf Monate (n = 336) Lee AJJ et al., NEJM 2003

68 Thromboseraten: OAC vs. NMH (%) n = 672; Therapie 6 Monate n = 138; Therapie 3 Monate 10 n = 167; Therapie 3 Monate n = 102; Therapie 6 Monate OAC NMH 0 CLOT (Lee et al., 2003) CANTHENOX (Meyer et al., 2002) LITE (Hull et al., 2003) ONCENOX (Deitcher et al., 2003

69 Fazit: Therapie der Thrombose bei Tumorpatienten Heparine (insbesondere NMH) sind hinsichtlich des Rezidivrisikos oralen Antikoagulanzien überlegen, ohne dass das Blutungsrisiko erhöht wird zudem zeichnen sich Heparine hier durch ein besseres Handling aus, insbesondere auch im Rahmen von Eingriffen, Chemotherapie und Bestrahlung

70 Therapie/Prophylaxe bei Tumorpatienten keine grundsätzliche Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten frühzeitig Prophylaxe bei zusätzlichem Risiko operative Eingriffe Immobilität Einleitung einer Chemotherapie Hormontherapie (Risikopatienten) zentrale Katheter, Portsysteme (???) m.e. für Hochrisikopatienten

71 Katheter-assoziierte Thrombosen

72 Katheter-assoziierte Thrombosen: Epidemiologie (%) N = 252, Follow-Up 18 Monate keine AC = 42,5 %; prophyl. AC = 50,4%; therap. AC = 7,1% 0 alle klinisch manifest bildgebend LE Van Rooden CJ et al., Haematologica, 2004

73 (OR) 2 Katheter-assoziierte Thrombosen: Risikofaktoren N = Kathetertyp Männer/Frauen hämatol./solide Alter Hsieh CC et al., World J Gastroenterol, 2009

74 Katheter-assoziierte Thrombosen: Bedeutung der Thrombophilie (OR) 3 2 n.s.: Alter, Geschlecht, Gewicht, OP, Antikoagulation, Hormone, Chemotherapie 1 0 FVL G20210A TVT in Anamnese Faktor VIII > 290% Van Rooden CJ et al., Haematologica, 2004

75 Katheter-assoziierte Thrombosen: Einfluss der oralen Antikoagulation (%) 100 OAC = 408, keine OAC = RR = 0.99, n.s. keine OAC OAC 0 CAT kein Ereignis keine Angabe Young AM et al., Lancet, 2009

76 Katheter-assoziierte Thrombosen: Placebo-kontrollierte Studien (%) n.s. n = n = 425 n = 255 keine Prophylaxe Prophylaxe 0 Reichardt et al., 2002 (Dalteparin) Couban et al., 2002 (Warfarin) ETHICS, 2004 (Enoxaparin)

77 Katheter-assoziierte Thrombosen: Fazit Katheter-assoziierte Thrombosen treten im Zeitraum von 18 Monaten bei ca. einem Drittel der Patienten auf thrombophile Risikofaktoren (Faktor V Leiden- und Prothrombimutation, erhöhte Faktor VIII-Aktivität) sowie positive Thromboseanamnese erhöhen das Risiko die orale Antikoagulation senkt das Risiko nicht, ggf. Risikosenkung durch NMH in Hochrisiko-Prophylaxe

78 Gerinnungshemmung als Therapieprinzip in der Onkologie

79 Antitumor-Effekte von NMH: Metastasierung im Tiermodell hemmen Heparine die Metastasierung nach intravenöser Injektion von Tumorzellen; in manchen Studien entsteht durch Applikation von Heparin ein alternatives Metastasierungsmuster Hypothese: negativ geladenes Heparin bindet an Tumorzellen, was die Anlagerung von Tumorzellen an das negativ geladene Endothel hemmt (kein Effekt der Antikoagulation) Smorenburg et al., Pharmacol Rev, 2001

80 LMWH und Überlebensraten: Chemotherapie/NMH vs. Chemotherapie SCLC, n = 84; CEV +/- NMH Chemotherapie Chemotherapie + NMH Jahres-Überleben (%) 2-Jahres-Überleben (%) medianes Überleben (Monate) Altinbas et al., JTH, 2004

81 Fazit: Heparine als Therapieprinzip Heparine reduzieren die Metastasierung verschiedener Tumoren; der Stellenwert in der Tumorbehandlung ist bislang unklar Smorenburg et al., Pharmacol Rev, 2001

82 Korrespondenzadresse Priv.-Doz. Dr. med. Christoph Sucker LaboMed Gerinnungszentrum Berlin Tauentzienstrasse 7b/c Berlin Telefon: