Moderne Entwicklungen in der Frauenheilkunde

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1 Moderne Entwicklungen in der Frauenheilkunde Neues vom ASCO HERA-Studie Die adjuvante Therapie der Zukunft? C. Mundhenke Frauenklinik des UK S-H, Campus Kiel

2 CMF oder Anthrazyklinschemata?

3 NCIC CTG MA.5-Studie (Levine): FEC vs. CMF adjuvant bei N+, prämenopausalen MaCa CMF klassisch Cyclophosphamid 100 mg/m² p.o. Tag 1-14 Methotrexat 40 mg/m² i.v. Tag FU 600 mg/m² i.v. Tag 1+8 R FEC Cyclophosphamid 75 mg/m² p.o. Tag 1-14 Epirubicin 60 mg/m² i.v. Tag FU 500 mg/m² i.v. Tag 1+8 q4w x 6 ')6 -DKUHV'DWHQ)(&YV&0) 26 -DKUHV'DWHQ)(&YV&0) Levine et al. J Clin Oncol. 1998;16:

4 Levine: FEC-120 vs CMF Krankheitsfreies Überleben 10- Jahres Daten Krankheitsfreies Überleben [%] p=0.005 FEC-120 CMF FEC % CMF 45% 10 Zeit (Jahre) Levine et al. San Antonio 2002, Abstr. 17

5 Anthrazykline Oxford LOE: Ia GR: A AGO:++ Adjuvante Standardtherapie Überlegenheit gegenüber CMF Benefit nur für Dreierkombinationen (FE 100 C 600 x6 / FA 60 C 600 x6), nicht für ACx4 (= CMFx6) nachgewiesen

6 Die Rolle der Taxane in der Adjuvans?

7 Derzeit Daten aus vier randomisierten Phase III-Studien verfügbar: CALGB 9344 (JCO 2003) NSABP B28 (ASCO 2003) BCIRG 001 (SABCS 2003) PACS 01 (SABCS 2004)

8 Studiendesign CALGB 9344 Intergroup study 0148 (C. Henderson): Studiendesign AC (mg/m 2 ) 60 x 4 nihil Random. 75 x 4 Paclitaxel 90 x mg/m 2 x 4 (+ G-CSF) G

9 &$/*%+HQGHUVRQHWDO (UNUDQNXQJVIUHLHVhEHUOHEHQ 0HGLDQHV)ROORZXS0RQDWH % % +4% % Rezidivfrei AC T AC p = 0, % At Risk AC T AC Jahre +HQGHUVRQHWDO-&2

10 &$/*%+HQGHUVRQHWDO *HVDPW EHUOHEHQ % 0HGLDQHV)ROORZXS0RQDWH +2% +3% +6% % am Leben p = 0,01 AC T AC At Risk AC T AC Jahre +HQGHUVRQHWDO-&2

11 Paclitaxel (T) following Doxorubicin/Cyclo-phosphamide (AC) Design (n = 3.060) N+ Stratifizierung - Anzahl positiver LK - Tamoxifengabe - Operatives Vorgehen E.P. Mamounas, Abstract 12: ASCO 2003, NSABP B-28-Studie R A N D O M I S A T I O N A (60) C (600) q 3 w x 4 AC x 4 T 225mg/m 2 /3h q 3 w x 4 Tamoxifen 20 mg per os täglich über 5 Jahre: Beginnend mit der Chemotherapie (bei Patienten 50 Jahren und jenen < 50 Jahren mit ER+ und/oder PR+ Tumoren)

12 Paclitaxel (T) following Doxorubicin/Cyclophosphamide (AC) NSABP B-28-Studie Rezidivfreies Überleben % RR = 0,83 p = % Ð Ï 72 % AC-T AC Medianes Follow-up 64,6 mon 20 AC-T AC 1531 Patientinnen, 400 Ereignisse 1528 Patientinnen, 461 Ereignisse Jahre E.P. Mamounas, Abstract 12: ASCO 2003,

13 Paclitaxel (T) following Doxorubicin/Cyclophosphamide (AC) as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: NSABP B-28-Studie - Gesamtüberleben % Ð Ï 85 % AC-T AC % 40 RR = 0,94 p = 0.46 Medianes Follow-up 64,6 mon 20 AC-T AC 1531 Patientinnen, 243 Ereignisse 1528 Patientinnen, 255 Ereignisse Jahre E.P. Mamounas, Abstract 12: ASCO 2003,

14 %&,5* ) )8 PJP $ 'R[RUXELFLQ PJP & &\FORSKRVSKDPLG PJP 5 T:=\NOHQ 7 'RFHWD[HO PJP $ 'R[RUXELFLQ PJP & &\FORSKRVSKDPLG PJP 'H[DPHWKDVRQ3UlPHGLNDWLRQPJELG 7DJH 3URSK\ODNWLVFK&LSUR PJELG7DJ

15 Up-Date (55 Monate) BCIRG 001 Rezidivfreies Überleben &XPXODWLYHSUREDELOLW\ 1 (YHQWV +5 3YDOXH 6WUDWLILHG/RJ5DQN 7$& 7$& )$& )$& ')67LPHPRQWKV

16 Up-Date (55 Monate) BCIRG 001 Gesamtüberleben 7$& &XPXODWLYH3UREDELOLW\ 1 (YHQWV +5 3YDOXH 6WUDWLILHG/RJ5DQN 7$& )$& )$& 6XUYLYDO7LPHPRQWKV

17 Neutropenia (Gr 3/4) Febrile Neutropenia Infection (Gr 3/4) Septic death Anemia (Gr 3/4) Thrombocytopenia (Gr 3/4) Blood transfusions 3 Up-Date (55 Monate) BCIRG 001 Hämatologische Toxizität TAC n=744 % 65.5* 24.7* * FAC n=736 %

18 Studienprotokoll PACS 01 Operation Stratifizierung: Zentrum Alter: < or 50 N: 1-3; 4 R 6FEC100: ARM A Fluorouracil 500 mg/m² d1 Epirubicin 100 mg/m² d1 Cyclophosphamide 500 mg/m² d1 6 cycles every 21 days 3FEC100-3 Docetaxel: ARM B 3 Zyklen FEC 100 alle 21 Tage gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel 100 mg/m² d1 alle 21 Tage Radiatio bis 4 Wochen nach Chemotherapie Tam x 5 a bei HR+ postmenop. Pat.

19 PACS 01 Outcome 3 FEC 100 und 6 FEC 100 p 3 Docetaxel DFS at 5 years in % 78,2 73,2 0,01 OS at 5 years in % 90,7 86,7 0,01

20 PACS 01: Hämatologische Toxiziät 6FEC100 3FEC100-3D χ² Test Neutropenie gr 3-4 (d21) Zyklus 1 bis 3, % Zyklus 4 bis 6, % < Febrile neutropenie,cy.4 % Infektion gr 3-4, % Anaemie gr 3-4, % Thrombozytopenie gr 3-4, % G-CSF/Zyklus < Zyklus 1 bis 3, % Zyklus 4 bis 6, % < SABCS 2004, Roché et al., Abst. # 27

21 (LQVDW]GHU7D[DQH EHLP1RGDOQHJDWLYHQ 0DPPD&DDGMXYDQW"

22 (LQVDW]GHU7D[DQH EHLP1RGDOSRVLWLYHQ 0DPPD&DDGMXYDQW"

23 Taxane Oxford AGO LOE / GR Taxane 1b B + Paclitaxel: Bei N+ 1b B + Dosisdichte Regime 1b B +/- Docetaxel: Bei N + 2b C + Mögliche Schemata: TAC, AC¼T (EC ¼ T), A(E) ¼ T ¼ C

24 HERA Ergebnisse - erste Zwischenanalyse Random. 3-armige multizentr Studie zum Vergleich von: 1 Jahr Herceptin 2 Jahre Herceptin Beobachtung ohne Herceptin bei Frauen mit HER2-pos. EBC (early breast cancer) nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie Martine Piccart-Gebhart, ASCO, Scientific Session, May 16, 2005

25 HERA - DESIGN - Frauen mit HER2 POSITIVEM invasivem MammaCa IHC3+ oder FISH+ (Zentrallabor) OP + (neo)adjuvante Chemotherapie (CT) ± Radiotherapie Stratifizierung Nodalstatus, adjuvantes CT Regime, Hormonrezeptorstatus und endokrine Therapie, Alter, Region Randomisierung Trastuzumab 8 mg/kg Æ 6 mg/kg 3 wö x 2 Jahre Trastuzumab 8 mg/kg Æ 6 mg/kg 3 wö x 1 Jahre Beobachtung

26 EINSCHLUSSKRITERIEN HER2-Überexpression oder Amplifikation N+ oder SLN 0 mit T1c 4 Zyklen eines Standard-Chemotherapie Regimes Baseline LVEF 55% (Echo oder MUGA) bekannter Hormonrezeptorstatus Primäres Zielkriterium: DFS Sekundäre Endpunkte: RFS, DDFS, OS 2 Jahre versus 1 Jahr Trastuzumab

27 HERA: SICHERHEIT - KARDIOTOXIZITÄT LVEF-Abfall 10 % Punkte und LVEF < 50% gleiche LVEF Kriterien und symptom. CHF NYHA class III/IV, bestätigt durch Kardiol. Beobachtung N= % 0 % (95% CI: ) 1 Jahr Trastuzumab N= % 0.5% (95% CI: ) Tod kardial bedingt 0.1% 0%

28 HERA - ERGEBNISSE: DFS - Anzahl Pat. krankheitsfrei (%) $Q]DKO 3DW (YHQWV \ ')6 +5 >&,@ 3:HUW >@ %HREDFKWXQJ -DKU+HUFHSWLQ 0RQDWHQDFK5DQGRPLVLHUXQJ

29 KRANKHEITSFREIES ÜBERLEBEN: - ART DER RÜCKFÄLLE - Beobachtung n= 220 events 1 Jahr Trastuzumab n= 127 events Fernmetastasen n=154 n= 85 Lokalrezidiv Kontralaterales MammaCA n=50 n=7 n=27 n=6 Zweiterkrankung außer Brustkrebs Tod n=6 n=3 n=3 n=6

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

31 Combined Analysis of NSABP-B31/NCCTG-N9831 NSABP B-31 Arm 1 Arm 2 NCCTG N9831 Arm A Arm B Arm C = doxorubicin/cyclophosphamide (AC) 60/600 mg/m 2 q 3 wk x 4 = paclitaxel (T) 175 mg/m 2 q 3 wk x 4 = paclitaxel (T) 80 mg/m 2 /wk x 12 = trastuzumab (H) 4mg/kg LD + 2 mg/kg/wk x 51

32 % B-31: Cumulative Incidence of Cardiac Events in the Evaluable Cohort 6 4 Arm 2: AC T +H N=830, 30 CHFs, No Cardiac Deaths HR= % 0.5 Yrs Post Day 1 Cyc5 0.3 Cum Inc Arm 1 (%) 2.5 Cum Inc Arm2 (%) No. At Risk Arm 1: AC T N=794, 3 CHFs, 1 Cardiac Death 0.7% Years Post Day 1 Cyc 5 Cohort Arm 1 Evaluable Cohort Arm 2 Evaluable Cohort

33 Disease-Free Survival AC TH % AC T AC T AC T 87% 75% 85% 67% N Events AC T AC TH HR=0.48, 2P=3x10-12 Years From Randomization B31/N9831

34 B-31/N9831 Survival AC T 94% 92% AC TH 91% 87% N Deaths AC T AC TH HR=0.67, 2P=0.015 Years From Randomization B31/N9831

35 Hazard of Distant Recurrence Rate per 1000 Women /Yr AC T AC TH Years From Randomization B31/N9831

36 Forest Plot For Disease-Free Survival ALL DATA Age Hormone Receptor Tumor Size No. Positive Nodes Protocol Positive Negative 4.1cm cm <2.0 cm N9831 NSABP B Hazard Ratio

37 Targeted treatment with antibodies, small molecules and other approaches - adjuvant treatment with trastuzumab AGO Organkommission Mamma as of July 19th, 2005

38 Assessment of HER2 status Oxford LOE: 1b GR: A AGO: ++ Detection of HER2-overexpression remains prerequisit for treatment with trastuzumab Detection methods: Immunohistochemistry (IHC): (e.g. DAKO Hercept test) Standard method ++ Fluorescence in situ Hybridisation (FISH): In case of 2+ or unclear IHC results ++ HER2 detection in serum (ECD): Positive correlation with IHC/FISH, +/- Other detection methods (PCR, ELISA, CISH, etc.) +/-

39 Adjuvant treatment with trastuzumab in primary breast cancer patients Oxford LOE / GR AGO Adjuvant treatment # 2b + Simultaneously to taxanes + Subsequent to antracycline containing chemotherapy + Simultaneously to radiotherapy + Simultaneously to endocrine therapy + Neoadjuvant treatment 2b +/- *Study participation recommended # adhere to schedules used in current phase III trials

40 Adjuvant treatment with trastuzumab in primary breast cancer patients Oxford LOE / GR AGO Node-positive disease 2b + Node-negative disease with additional risk factors (e.g. T 1cm) 2b +

41 Adjuvant treatment with trastuzumab in primary breast cancer patients Oxford LOE / GR Start of treatment 2b ++ within 3 months after radio- or chemotherapy (whichever is last) Duration For 1 year 2b ++ For 2 years 2b +/- Dosage 2 (4*) mg/kg every week 2b ++ 6 (8*) mg/kg every 3 weeks 2b ++ AGO * Loading dose

42 Adjuvant treatment with trastuzumab Cardiac Monitoring for CHF Oxford LOE: 5 GR: D AGO: ++ Before start of trastuzumab Physical examination (edema, hepatomegaly) Echocardiography (alternative to MUGA) During and after trastuzumab Weekly assessment of pulse rate increase >15% above individual base level Body weight increase 2 kg/ week 3 monthly assessment of LEVF Assessment of LVEF

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