COPD. Wann und wozu zum Spezialisten?

Transkript

1 COPD Wann und wozu zum Spezialisten?

2 Übersicht Epidemiologie Diagnose (neue Guidelines) Therapie Weitere Abklärungen Therapieoptionen

3 Epidemiologie Schweiz Sapaldia-Population: COPD 9.1% 1 Spirometrienuntersuchungen von Patienten 2 >40 Jahre alt und RaucherInnen 28% pathologische Spirometrie Ca Menschen in CH mit COPD 1 Bridevaux PO et al., Thorax 2008;63: Leuppi JD, Abstract ATS 2006

4 Diagnose der COPD

5 Diagnose der COPD Symptome (Auswurf, Husten, Atemnot) + Risikofaktoren (Rauchen Beruf) + Spirometrie (FEV 1 /FVC < 70%) Schweregrad der COPD (Symptome, Exazerbationen, FEV 1 ) Therapie

6 GOLD Guidelines Neue Einteilung Symptome (CA-Test) Exazerbationshäufigkeit Spirometrie (FEV1-Wert)

7 GOLD Guidelines-Einteilung Exazerbationsrate COPD Assessment-Test Spirometrie Einteilung

8 COPD Assessment Test Husten Schleim Enge Effort Aktivität Ausser Haus Schlafen Energie

9 GOLD Guidelines Patient Charakteristik Spirometrische Klassifikation Exazerbationen pro Jahr CAT A Tiefes Risiko Wenig Symptome GOLD < 10 B Tiefes Risiko Mehr Symptome GOLD C Hohes Risiko Wenig Symptome GOLD 3-4 > 2 < 10 D Hohes Risiko Mehr Symptome GOLD 3-4 > 2 10

10 Therapie

11

12 Therapie der stabilen COPD Nicht pharmakologisch Patient Wichtig Empfohlen A Nikotinstopp Körperliche Aktivität Grippe- und Pneumokokken- Impfung B, C, D Nikotinstopp Pulmonale Rehabilitation Körperliche Aktivität Grippe- und Pneumokokken- Impfung

13 Reduktion Mortalität Nikotin stop 1 Sauerstoff 2 Lungenvolumenreduktionschirurgie 3 1 Anthonisen NR et al. Ann Intern Med 2005;142: MRCWP Lancet 1981;1: NETT-RG NEJM 2004;348:

14 Therapie Nikotinstopp Impfung Ambulante Rehabilitation Medikamente

15 Raucherentwöhnung FEV 1 [% des Wertes im 25. Lebensjahr] Nichtraucher oder Unempfindlichkeit gegen Zigarettenrauch je nach Disposition 50 aufgehört mit schwere Behinderung regelmässiger Raucher bei entsprechender Disposition Tod aufgehört mit Alter [Jahre] Fletcher C. et al. Oxford Univ. Press 1976

16 Impfungen Influenza Reduktion der Mortalität um ca. 50% bei älteren Patienten mit und ohne COPD 1 Pneumokokken Alter > 65 Jahre Alter <65 Jahre und FEV1 <40% 2 (Reduktion der Inzidenz der CAP) 1 Nichol KL et al., NEJM 1994;331(12): Alfageme I et al., Thorax 2006;61:

17 Rehabilitation amb/stat 2-3 Mal / Woche, 1-2 Stunden Training auf Ergometer Krafttraining Entspannungstherapie Inhalationstechnik Atemtechnik Rauchstopp Psychologische Unterstützung

18 Patientenschulung Inhalationstechnik Medikamentenkenntnisse Kenntnisse Krankheitsbild Umgang mit Krankheit Exazerbationen

19 Evidenz für Rehabilitation amb/stat Atemnot Leistungsfähigkeit Hospitalisationen / Dauer Krankheitsverarbeitung Müdigkeit Emotionales Befinden

20 Medikamente

21 Exazerbationen pro Jahr Therapie der stabilen COPD Erste Wahl GOLD 4 GOLD 3 C ICS + LABA or LAMA ICS + LABA or LAMA D > 2 GOLD 2 GOLD 1 A SAMA prn or SABA prn LABA or LAMA B 1 0 CAT < 10 CAT > 10

22 Exazerbationen pro Jahr Therapie der stabilen COPD Zweite Wahl GOLD 4 GOLD 3 C LAMA and LABA D ICS and LAMA or ICS + LABA and LAMA or ICS + LABA and PDE4-inh or LAMA and LABA or LAMA and PDE4-inh. > 2 GOLD 2 GOLD 1 A LAMA or LABA or SABA and SAMA LAMA and LABA B 1 0 CAT < 10 CAT > 10

23 55-jährig CA-Test 8 Punkte Beispiele 1 Exazerbation pro Jahr FEV1 60% Patient Characteristik Spirometrische Klassifikation A B C Tiefes Risiko Wenig Symptome Tiefes Risiko Mehr Symptome Hohes Risiko Wenig Symptome Stadium A Exazerbationen pro Jahr CAT GOLD < 10 Behandlung bei Bedarf GOLD Ventolin/Bricanyl/Berotec GOLD 3-4 > 2 < 10 D Hohes Risiko Mehr Symptome GOLD 3-4 > 2 10

24 ICS und LAMA 67-jährig CA-Test 12 Punkte Beispiele 2 Exazerbationen pro Jahr FEV1 45% Patient Characteristik Spirometrische Klassifikation A B C Tiefes Risiko Wenig Symptome Tiefes Risiko Mehr Symptome ICS und LABA oder Hohes Risiko Wenig Symptome LAMA Hohes Risiko D Mehr Symptome Behandlung mit ICS mit LAMA und LABA Stadium D ICS mit LABA und PDE-4-Hemmer LAMA und LABA LAMA und PDE-4-Hemmer Exazerbationen pro Jahr CAT GOLD < 10 Behandlung mit GOLD GOLD 3-4 > 2 < 10 GOLD 3-4 > 2 10

25 48-jährig CA-Test 8 Punkte Beispiele 2 Exazerbationen pro Jahr FEV1 55% Patient Characteristik Spirometrische Klassifikation A B C Tiefes Risiko Wenig Symptome Tiefes Risiko Mehr Symptome Hohes Risiko Wenig Symptome Exazerbationen pro Jahr CAT GOLD < 10 Behandlung mit GOLD LAMA und LABA Stadium C GOLD 3-4 > 2 < 10 D Hohes Risiko Mehr Symptome GOLD 3-4 > 2 10

26 Kombination besser als Monotherapie Ikeda et al., Chest 1995

27 1x Tiotropium besser als 4x Ipratropium bei COPD Gold III Vincken W et al., ERJ 2002;19:209-16

28 Tiotropium reduziert Exazerbationen versus Placebo COPD II-IV Niewoehner DE et al., AIM 2005;143:

29 Tiotropium reduziert Exazerbationen versus Salmeterol COPD II-III Vogelmeier C et al. NEJM 2011;364,

30 Trough FEV 1 (L) Indacaterol versus Formoterol Placebo (n=399) Indacaterol 300 µg (n=405) Formoterol 12 µg bid (n=400) Indacaterol 600 µg (n=396) 1,55 1,50 1,45 1,40 1,35 1, *** *** *** *** 1.48 *** *** * *** 1.43 *** 1,25 1,20 1,15 Tag 2 Woche 12 Woche 52 Trough = Durchschnitt der 23 h 10 min und 23 h 45 min post-dosis Werte Daten sind angepasste Mittelwerte. *p<0.05, ***p<0.001 vs Placebo; + p<0.05, +++ p<0.001 vs Formoterol Eingereichte Dosierungen für Indacaterol sind 150 und 300 μg via SDDPI Dahl et al., Thorax, 2010

31 FEV 1 (L) Indacaterol versus Salmeterol *** *** *** *** *** *** Placebo Salmeterol 50 µg b.i.d 1.3 Indacaterol 150 µg q.d. 1.2 n= Day 2 Week 12 Week 26 (24 h after first dose) Data are LSM with standard errors ***p<0.001 vs placebo; p<0.001 vs salmeterol Kornmann et al. Eur Respir J 2010

32 Am besten: kombinieren! Van Noord et al., Chest 2006

33 Indacaterol + Tiotropium versus Tiotropium und Plazebo Standardisierte AUC des FEV 1 zwischen 5 min und 8 h nach Dosierung nach 12 Wochen Mahler DA, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011;183: A1591.

34 Zusammenfassung Inhalationstherapie Abhängig vom COPD Stadium Bronchodilatatoren sind bei der COPD den inhalativen Steroiden überlegen (im Gegensatz zu Asthma) Anticholinergica > Betaagonisten Kombination > Monotherapie Inhalative Steroide sind nur wirksam bei schwerer COPD (FEV1 <50%) und sollten nicht als Monotherapie gegeben werden

35 Antioxidantien Nicht generell empfohlen Reduziert nicht Exazerbationsrate Patienten mit zähem Auswurf können profitieren Decramer M, et al. Lancet 2005;365:

36 Systemische Kortikosteroide Als Dauertherapie: kein belegter Effekt auf Lebensqualität zahlreiche Nebenwirkungen möglicherweise Übersterblichkeit Prednison mg/d Schols et al., ERJ 2001;17:

37 Welchen COPD-Patient weiterweisen? Rez. Exazerbationen FEV1 unter 50% Sauerstoffsättigung in Ruhe um 90% Anstrengungsdyspnoe Nächtliche Dyspnoe

38 Welche Abklärungen? Lungenfunktion inkl. Diffusionsmessung 6 Minuten Gehtest Nächtliche Pulsoxymetrie CT-Thorax Arterielle Blutgasanalyse Alpha 1-Antitrypsin

39 Therapieoptionen Lungenvolumenresektionschirurgie Nächtliche Sauerstofftherapie BIPAP-Therapie 24h-Sauerstofftherapie Lungentransplantation

41 Lungenvolumenreduktionschirurgie (LVRS) National emphysema treatment trial 1218 Patienten 4 Gruppen Diffuses Emphysem versus Oberlappen betontes Emphysem Tiefe Leistungskapazität versus hohe Leistungskapazität Fishman A et al., NEJM 2003;348:

42 Emphysemverteilung Oberlappen betontes Emphysem

43 Emphysemverteilung Diffuses Emphysem

44 Lungenvolumenreduktionschirurgie Prinzip: Gezieltes Entfernen von wenig aktivem Parenchym Reduktion Überblähung Verminderung Kollapsphänomen Kein sichere Verbesserung des Gasaustausches Zugang : meist thorakoskopisch, oft bilateral Mortalität: 6% (NET-Trial), CH tiefer

45 LVRS / NET-Trial Fishman A et al., NEJM 2003;348:

49 LVRS / Fazit LVRS für Oberlappenbetontes Emphysem und tiefe Leistungsfähigkeit LVRS nicht Diffuses Emphysem und gute Leistungsfähigkeit Fishman A et al., NEJM 2003;348:

51 COPD und nächtliche Hypoxämie Nächtliche Hypoxämie >30% Messzeit SaO2 <90% (= in 40% der Schlafzeit SaO2<90%) Bis 38% mit COPD Gold II-III Lacasse Y et al. Respir Med May (Epub ahead of print)

52 Nächtliche Pulsoximetrie 90% Hypoxämie in ca. 50% der Messzeit

54 COPD und NPPV COPD mit paco2 > 6.6kPa =49.5mmHg Prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie 122 Patienten mit COPD und O2-Therapie 47 nur mit O2-Therapie 43 mit NPPV + O2-Therapie Follow up 2 Jahre Clini E et al ERJ 2002;20:

55 COPD und NPPV Resultate Kein Unterschied bezüglich Mortalität Hospitalisationsrate Hospitalisationsrate im Vergleich zu den 3 Vorjahren O2-Gruppe Zunahme um 27% NPPV + O2-Gruppe Abnahme um 45% Reduktion der Intensivstationsaufenthalte O2-Gruppe um 20% NPPV + O2-Gruppe um 75% Clini E et al ERJ 2002;20:

56 COPD mit Hyperkapnie O2 vs O2 & nächtliche NPPV Follow up 2.2 Jahre Mortalität möglicherweise verbessert adjustet Hazard Ratio 0.63, p=0.045 unadjustet Hazard Radio 0.82, p=ns Lebensqualität verschlechtert Kosten hoch McEvoy RD et al. Thorax 2009;64:553-6

58 Warum Heim-Sauerstofftherapie? Verlängert Leben, vermindert Hospitalisationsrate 15h besser als kein O2 Mortalität 45% versus 66% in 5 Jahren 24h besser als 12h Mortalität in 24h-Gruppe in 26 Monaten halb so hoch Senkt mpap um 2mmHg pro Jahr sonst Anstieg um 1.5mmHg Medical Research Council Party: Lancet 1981;1:681-6 NOTT Group. Ann Intern Med 1980:93;391-8

59 Indikation Sauerstoff PaO2 < 55mmHg (<7.3kPa) PaO2 <55-60mmHg (7.3-8kPa) und sek. Polyglobulie und/oder Zeichen des chronischen Cor pulmonale Dauer >15 Stunden pro Tag Ziel: PaO2 >60mmHg resp. SaO2 >90% Revidierte Richtlinien für die langfristige Sauerstoffheimtherapie Anderhub W. et al., www. pneumo.ch

60 Sauerstofftherapie bei Belastung Sättigung <88% oder PaO2 <55mmHg (<7.3kPa) Verbessert Gehstrecke Leistungsfähigkeit in Ergometrie Reduziert Dyspnoe Muskelermüdung Morrison DA et al:chest 1992;102:542-50

61 Sauerstofftherapie bei Flugreisen ca 2500m Sättigung > 95% kein Sauerstoff Sättigung < 92% 2 Liter Sauerstoff Sättigung >92% <95% + Risikofaktoren FEV1 <50% Soll Hyperkapnie Bronchialkarzinom Restriktive Lungenerkrankung Cerebrovaskuläre oder kardiale Erkrankung Hospitalisation in letzten 6 Wochen wegen Lungen- oder Herzerkrankung British Thoracic Society Thorax 2002;57:289 Aviatic Space Env Med 2003;5:A1-A19

63 Lungentransplantation Indikation: FEV % pulmonal art. Hypertonie Hypoxämie oder Hyperkapnie BODE Index 7-10

64 Und ausserdem An Depression denken! (ca. 40% der COPD- Patienten) Depressive COPD- Patienten sterben früher Haben geringere Lebensqualität Hören weniger mit dem Rauchen auf

65 Leistungsfähigkeit und Mortalität BODE Index Celli BR et al., NEJM 2004;350:

66 Risk (GOLD Classification of Airflow Limitation) Risk (Exacerbation history) Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Combined Assessment of COPD Assess risk of exacerbations next 4 3 (C) (D) > 2 If GOLD 1 or 2 and only 0 or 1 exacerbations per year: Low Risk (A or B) 2 1 (A) (B) 1 0 If GOLD 3 or 4 or two or more exacerbations per year: High Risk (C or D) mmrc 0-1 CAT < 10 mmrc > 2 CAT > 10 Symptoms (mmrc or CAT score))

67 Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Manage Stable COPD: Pharmacologic Therapy (Medications in each box are mentioned in alphabetical order, and therefore not necessarily in order of preference.) Patient First choice Second choice Alternative Choices A SAMA prn or SABA prn LAMA or LABA or SABA and SAMA Theophylline B LAMA or LABA LAMA and LABA SABA and/or SAMA Theophylline C ICS + LABA or LAMA LAMA and LABA PDE4-inh. SABA and/or SAMA Theophylline D ICS + LABA or LAMA ICS and LAMA or ICS + LABA and LAMA or ICS+LABA and PDE4-inh. or LAMA and LABA or LAMA and PDE4-inh. Carbocysteine SABA and/or SAMA Theophylline

68 Sauerstoff Kurz- und Langzeiteffekte der Hypoxämie auf das respiratorische, kardiovaskuläre und hämatologische System Tarpy SP et al NEJM 1995;333:

69 COPD: Indikationsstellung LVRS / Tx LVRS: bis Alter FeV1 > 20 %, < 35 % DCO > 20 % keine schwere Hyperkapnie keine pulm. art. Hypertonie Lebenserwartung > 2 Jahre Lungentransplantation: bis Alter FeV1 unter 30 % DCO < 20 % Pulm. art. Hypertonie Lebenserwartung < 2 Jahre typisch BODE 7-10 Resultate (bei optimaler Indikation): Reduktion Mortalität bis 50% Leistungsfähigkeit in 30 % Verbesserung QoL bis Faktor 8 Resultate: 5 J. Ueberleben: 50 % Lebensqualität in > 90% Leistungsfähigkeit:

70 Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Manage Exacerbations: Assessments Arterial blood gas measurements (in hospital): PaO 2 < 8.0 kpa with or without PaCO 2 > 6.7 kpa when breathing room air indicates respiratory failure. Chest radiographs: useful to exclude alternative diagnoses. ECG: may aid in the diagnosis of coexisting cardiac problems. Whole blood count: identify polycythemia, anemia or bleeding. Purulent sputum during an exacerbation: indication to begin empirical antibiotic treatment. Biochemical tests: detect electrolyte disturbances, diabetes, and poor nutrition.

71 Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Manage Exacerbations: Treatment Options Oxygen: titrate to improve the patient s hypoxemia with a target saturation of 88-92%. Bronchodilators: Short-acting inhaled beta 2 -agonists with or without short-acting anticholinergics are preferred. Systemic Corticosteroids: Shorten recovery time, improve lung function (FEV 1 ) and arterial hypoxemia (PaO 2 ), and reduce the risk of early relapse, treatment failure, and length of hospital stay. A dose of mg prednisolone per day for days is recommended.

72 Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Manage Exacerbations: Treatment Options Antibiotics should be given to patients with: Three cardinal symptoms: increased dyspnea, increased sputum volume, and increased sputum purulence. Who require mechanical ventilation.

73 GOLD Revision 2011 Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Manage Exacerbations: Treatment Options Noninvasive ventilation (NIV): Improves respiratory acidosis, reduces respiratory rate, severity of dyspnea, complications and length of hospital stay. decreases mortality and needs for intubation.

74 Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Manage Exacerbations: Indications for Hospital Admission Marked increase in intensity of symptoms Severe underlying COPD Onset of new physical signs Failure of an exacerbation to respond to initial medical management Presence of serious comorbidities Frequent exacerbations Older age Insufficient home support

75 TORCH Study towards a revolution in COPD health > 6000 Patienten, FEV1<60% Combination 1 Endpunkt: Mortalität Fluticason 2 Endpunkt: Exazerbationen Calverley PMA et al., NEJM 2007;356:775-89

76 TORCH Study: Zusammenfassung 1 Endpunkt: Mortalität Kombination besser als Steroid alleine (Trend, p=n.s.!) Steroide alleine sind nicht besser als Placebo 2 Endpunkt: Exazerbationen Reduktion 25% vs. Placebo Kombinationstherapie verbessert Gesundheitszustand und Lungenfunktion vs. Monotherapie und Placebo Beta-agonisten zeigen keine erhöhte Mortalität bei COPD Mehr Pneumonien in der Steroid-gruppe Calverley PMA et al., NEJM 2007;356:775-89

77 Uplift-Study Understanding potential longterm impacts on function with tiotropium 5993 Patienten Tiotropium versus Placebo Studiendauer 4 Jahre 1 Endpunkt: Abfall mittleres FEV1 pro Jahr 2 Endpunkte: FVC, SGRQ, Exazerbationen, Mortalität Tashkin DP et al., NEJM 2008;359:15

78 Tiotropium verbessert FEV1 Tashkin DP et al., NEJM 2008;359:15

79 Tiotropium verbessert Lebensqualität Tashkin DP et al., NEJM 2008;359:15

80 Tiotropium vermindert Exazerbationen Tashkin DP et al., NEJM 2008;359:15

81 Uplift-Study Zusammenfassung 1 Endpunkt: Abfall mittleres FEV1 38 versus 40ml pro Jahr = ns 2 Endpunkt: FVC: nicht signifikant SGRQ: 2.3 bis 3.3 Punkte tiefer, signifikant Exazerbationen: 16.7 versus 12.5 Monate bis zur ersten Exazerbation Reduktion der Exazerbationen um 14% signifikant Mortalität: 14.4 versus 16.3% nicht signifikant Tashkin DP et al., NEJM 2008;359:15

82 Polygraphie bei COPD

83 Polygraphie Schlafapnoe-Syndrom

84 BiPAP-Therapie

85 Kapnographie vor BiPAP-Therapie 58mmHg

86 BiPAP-Therapie

87 Kapnographie unter BIPAP-Therapie 46mmHg

88 Pulmonale Hypertonie

89 Pulmonale Hypertonie Screening Echokardiographie Syst. Druck > 40mmHg Diagnose Rechtsherzkatheter Mittlerer Druck: 25mmHg in Ruhe Normaler PCWP < 15mmHg JACC 2009;53:

90 Klassifikation (Gruppen 1-5) (1) Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) Idiopathische und hereditäre IPAH, kollagen vaskuläre Erkrankungen, portale Hypertension, HIV, Anorexigene (2) Pulmonale Hypertonie durch Linksherzkrankheit (PH) (3) Systolische oder diastolische Dysfunktion oder valvuläre Herzkrankheit (4) chronisch thrombo-embolische pulmonale Hypertonie (PH) (5) Pulmonale Hypertonie bei unklaren multifaktoriellen Mechanismen Entzündung, Obstruktion oder Kompression der pulmonalen Gefässe Sarkoidose, pulmonale Langerhanszellhistiozytose, hämatologische Erkrankungen

91 Klassifikation (Gruppen 1-5) (1) Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) Idiopathische und hereditäre IPAH, kollagen vaskuläre Erkrankungen, portale Hypertension, HIV, Anorexigene (2) Pulmonale Hypertonie durch Linksherzkrankheit (PH) Systolische oder diastolische Dysfunktion oder valvuläre Herzkrankheit (3) Pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankungen (PH) Interstitielle Lungenerkrankungen, COPD, COPD assoziert mit Fibrose, assozierte Erkrankungen, alveoläre Hypoventilation Schlaf (4) chronisch thrombo-embolische pulmonale Hypertonie (PH) (5) Pulmonale Hypertonie bei unklaren multifaktoriellen Mechanismen Entzündung, Obstruktion oder Kompression der pulmonalen Gefässe Sarkoidose, pulmonale Langerhanszellhistiozytose, hämatologische Erkrankungen

92 Klassifikation (Gruppen 1-5) (1) Pulmonal arterielle Hypertonie Idiopathische und hereditäre IPAH, kollagen vaskuläre Erkrankungen, portale Hypertension, HIV, Anorexigene (2) Pulmonal venöse Hypertonie Linksatriale, linksventrikuläre oder valvuläre (links) Herzkrankheit (3) Pulm. Hypertonie assoziert mit resp. Systemerkr. Interstitielle Lungenerkrankungen, COPD, COPD assoziert mit Fibrose, Schlaf assozierte Erkrankungen, alveoläre Hypoventilation (4) pulmonale Hypertonie mit thrombo-embolischen Erkr. (5) Pulmonale Hypertonie mit Entzündung, Obstruktion oder Kompression der pulmonalen Gefässe Sarkoidose, pulmonale Langerhanszellhistiozytose

93 Pulmonale Hypertonie und COPD Epidemiologie 35% Patienten mit COPD: mpap >20mmHg NETT Trial: Schwere COPD: mean PAP: 26.3mmHg Mean PAP Schwere PH (mpap >35mmHg) bei COPD 6-13% (Studienpatienten) Ca 1% mit schwerer COPD haben PH Weitzenblum et al Thorax 1981;36: NETT Trial NEJM 2003;348: Chaouat A et al AJRCCM 2005;172:

94 Prognose von COPD mit PH Mittleres FEV1 850ml, mittleres PaO2 52mmHg mpap <25mmHg mpap >25mmHg Oswald M et al Chest 1995;107:

95 Abklärung bei COPD mit V.a PH Chaouat A et al ERJ 2008;32:

96 Therapie bei COPD mit PH Sauerstofftherapie Medikamentöse Therapie Daten für Sildenafil (ca. 30 Patienten) Senkt PAP um 6mmHg in Ruhe und 11mmHg unter Belastung* Negative Daten für Bosentan** Keine Daten für Ambrisentan Gabe nur in kontrollierten Studien Alp S et al Pulm Pharm TX 2006;19; Chaouat A et al ERJ 2008;32: **Stolz D et al ERJ 2008;32: *Blanco I et al AJRCCM 2010;181:270-8