Totalsynthese von (±)-Morphin

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1 Christoph age, Stefanie Kahl, Martin Keilhauer, Susann Kittler, Alexandra Kirchner, Kristian Schneider, Tobias Unruh Totalsynthese von (±)-Morphin Me Me (+)-Morphin (-)-Morphin Basierend auf Fukuyama et.al., eterocycles, 2009, 77( 2), White et.al., J. rg. Chem. 1997, 62, Fukuyama et.al., eterocycles, 2009, 77(2), 1220 Folie 1 von 66

2 Gliederung 1. Prolog 2. Retrosynthese 3. Funktionalisierung des A-Ringes 4. Anknüpfung des C-Ringes 5. Funktionalisierung des C-Ringes 6. Konstruktion des E-Ringes 7. Konstruktion des B- und D-Ringes 8. Modifikation des C-Ringes 9. Synthese von Morphin aus Codein Folie 2 von 66

3 1. Prolog 1.1 Alkaloide 1.2 Biosynthese 1.3 istorie 1.4 piumgewinnung 1.5 Pharmakologie der pioide Bild: Folie 3 von 66

4 1.1 Alkaloide Alkaloide = -haltige, meist heterocyclische, organische Verbindungen, i.d.r. basische Reaktion und biologische Aktivität Einteilung nach Grundgerüst: Pyridin Piperidin Pyrrol Pyrrolidin Pyrrolizidin Chinolin sochinolin Chinolizidin Chinazolin ndol ndolizidin Purin Steroid (5alpha-Pregnan) Morphin, Codein und eroin = Morphinane, also Alkaloide mit sochinolin- Grundgerüst abermehl, ammenn, aturstoffchemie, 1. Auflage, Berlin, Springer-Verlag, 1992, Breitmaier, Alkaloide, 2. Auflage, Stuttgart, Teubner Verlag, 2002, 9-91 Folie 4 von 66

5 1.1 Alkaloide Strukturformel a von (-)-Morphin gängige Darstellung, T-Struktur aber in b besser ersichtlich Me a b omenklatur der Einzelringe am Beispiel von (-)-Morphin: A E B C D Me Breitmaier, Alkaloide, 2. Auflage, Stuttgart, Teubner Verlag, 2002, 9-91 Folie 5 von 66

6 1.1 Alkaloide (-)-Morphin: Vorderansicht (-)-Morphin: Seitenansicht Folie 6 von 66

7 1.1 Alkaloide Alle pharmazeutischen Morphinpräparate sind der BtM-VV unterstellt Exemplarische Statistiken zu pium, Morphin, eroin: - Weltweit beschlagnahmtes eroin/morphin von Jahr t Angenommene Anzahl an Personen (15-64 J.), die zumindest einmal im Jahr 2007 piate eingenommen haben (Auswahl): Region Mindestpersonenzahl öchstpersonenzahl Mindestanteil der Bevölkerung Maximalanteil der Bevölkerung Europa ,6 % 0,7 % Weltweit ,3 % 0,5 % Lüllmann, Mohr, Pharmakologie und Toxikologie, 14. Auflage, Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 1999, UDC, World Drug Report 2009, 2009, Folie 7 von 66

8 1.2 Biosynthese Findet im Milchsaft des Schlafmohns statt aus zwei Molekülen Tyrosin entsteht orcoclaurin Pictet-Sprengler- Reaktion 2 Tyramin 2 Dopamin 2 Tyrosin orcoclaurin pwe.no-ip.org/pharma/biologie/docs/alkaloide.pdf Folie 8 von 66

9 1.2 Biosynthese Me Me 1.xidase 2. SAM Me ADP ADP Epimerase Me Me Me orcoclaurin (S)-Reticulin (R)-Reticulin Rotation Me Me Me Reticulin ist Ausgangsstoff für weitere 2500 bisher isolierte sochinolin- Alkaloide Frackenpohl, Chemie in unserer Zeit, 34. Jahrg.,Weinheim, WLEY-VC Verlag, 2000 (2), projet-idea.u-strasbg.fr/depotcel/.../275/.../sekundarstoffe_2005.ppt Folie 9 von 66

10 1.2 Biosynthese Cyclisierung zu Salutaridin verläuft enzymatisch über oxidative radikalische Phenolkupplung Me Me Me oxidative Verknüpfung ADP, 2 2 Me Me Me ADP Acetyl-CoA ADP CoA-S Me Salutaridin S Me 2 spontane Me Ac Me Me Me Acetat Cyclisierung Thebain Frackenpohl, Chemie in unserer Zeit, 34. Jahrg.,Weinheim, WLEY-VC Verlag, 2000 (2), projet-idea.u-strasbg.fr/depotcel/.../275/.../sekundarstoffe_2005.ppt Folie 10 von 66

11 1.2 Biosynthese Me Me Me Demethylierung somerase Me Me Me Me Thebain eopinon Codeinon Me Me Demethylierung Me Reduktase ADP ADP Morphin Codein Codein kann auch im Körper langsam durch metabolische Demethylierung zu Morphin umgewandelt werden (10%) Chemie in unserer Zeit, 34. Jahrg.,Weinheim, WLEY-VC Verlag, 2000 (2), pwe.no-ip.org/pharma/biologie/docs/alkaloide.pdf Folie 11 von 66

12 1.3 istorie Bereits im 3. Jahrtausend v. Chr. Schlafmohn von den Sumerern kultiviert Verbreitung bis nach Griechenland und Ägypten pium ist Bestandteil zahlreicher Zauber- und Allheilmittel Beispiel: Theriak, vom Leibarzt eros aus Wein, pium und Schlangengiften zubereitete Arznei 1804: der 21-jährige Paderborner Apotheker Adam Sertürner ( ) isoliert aus pium Morphin und erkannte es später als auptwirkstoff Morphin Anlehnung an griechischen Gott Morpheus ->Begründung der Alkaloidchemie und erstmalige gezielte Verabreichung eines Wirkstoffes statt des Gemisches in pium 1925 Strukturbestimmung von Morphin durch Robinson 1952: Erste Totalsynthese durch Gates und Tschudi (0,01% Gesamtausbeute) Chemie in unserer Zeit, 34. Jahrg.,Weinheim, WLEY-VC Verlag, 2000 (2), Bild: Paderborn - Geschichte der Stadt in ihrer Region. Band 2. Die frühe euzeit: gesellschaftliche Stabilität und politischer Wandel, Paderborn, Verlag Ferdinand Schöningh, 1999, 402 Zezula, udlicky, Synlett., 2005, Folie 12 von 66

13 1.3 istorie Erster pium-krieg , Zweiter piumkrieg um 1900: Synthese von eroin durch Bayer Chemiebetrieb und kurze Zeit Einsatz u.a. als nicht süchtigmachendes Medikament gegen Entzugssymptome des Morphins und piums eroin erst 1930 als verschreibungspflichtiges Betäubungsmittel eingestuft und die Produktion bei Bayer eingestellt solierung einiger weiterer Alkaloide: Strychnin durch Caventou & Pelletier icotin durch Posselt & Reimann Codein durch Robiquet Atropin durch Geiger & ess Thebain durch Pelletier & Dumas Theobromin durch Woskresenky Cocain durch iemann Ac Ac eroin Me uxtable, Schwarz, The isolation of morphine--first principles in science and ethics, Mol nterv ct;1(4), Geschichte Chemie in unserer Zeit, 34. Jahrg.,Weinheim, WLEY-VC Verlag, 2000 (2), Lüllmann, Mohr, Pharmakologie und Toxikologie, 14. Auflage, Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 1999, Folie 13 von 66

14 1.4 piumgewinnung Rauchopium: - Anritzen der Samenkapsel des Schlafmohns (Papaver somniferum) am Spätnachmittag - Über acht xidation des rosaroten Milchsaftes zum schwarzen Rohopium - Abschaben und anschließendes Erhitzen, Kneten, Rösten, Extraktion von Wasser, Reaktion mit speziellem Schwarzschimmelpilz unter Luftausschluss - Rauchopium kann inhaliert, getrunken oder injiziert werden pium für die Pharmazie - Rauchopiumgewinnung für pharmazeutisches pium zu aufwendig - Gewinnung aus Mohnstroh durch Abmähen der Pflanzen, Trocknung, Zerkleinerung und Auswaschung Folie 14 von 66

15 1.5 Pharmakologie der pioide piate : pium-alkaloide mit analgetischer Wirkung pioide: Substanzen, die mit den pioidrezeptoren (vor allem in ZS) Wechselwirkung treten Alkaloid-Gehalt im Rohopium (natürliche Schwankungen): 10% Morphin, 6% arcotin (oscapin), 0,8% Papaverin, 0,5% Codein, 0,3% arcein, 0,2% Thebain (piate schattiert) pioide können analgetische, hypnotische, hustenstillende, euphorisierende Wirkung haben Stark analgetisch wirkende piate ähnliche Struktur wie Enkephaline, somit Blockierung Schmerzleitung Euphorisierender Effekt durch erregende Wirkung auf limbisches System -> hohes Suchtpotential ebenwirkungen: Atemdepression, Übelkeit und Erbrechen, Tonussteigerung der Muskulatur (kann zu Spasmen, Miosis, Bradykardie führen) Lüllmann, Mohr, Pharmakologie und Toxikologie, 14. Auflage, Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 1999, Folie 15 von 66

16 1.5 Pharmakologie der pioide Stoff Vorkommen Pharmakologische Bedeutung Morphin nativ Gegen starke, anhaltende Schmerzen, z.b. bei Tumorbehandlung Codein/Dihydrocodein nativ/halbsynthetisch aus Codein Als Antitussiva (ustenstiller bei trockenem Reizhusten) eroin (Diamorphin) halbsynthetisch aus Morphin Keine medizinische ndikation, reines Rauschmittel (früher Analgetikum) Levomethadon vollsynthetisch Substitution bei piat-sucht, verhindert Entzugserscheinungen ohne selbst einen Rausch auszulösen Fentanyl vollsynthetisch Analgetikum in der Anästhesie, wirksamer als Morphin Buprenorphin halbsynthetisch aus Thebain Potentestes Schmerzmittel überhaupt, weniger ebenwirkungen aloxon halbsynthetisch aus Thebain pioid-antagonist (also Verwendung zur Aufhebung u./o. Verhinderung von ebenwirkungen der pioide) altrexon halbsynthetisch aus Thebain pioid-antagonist Lüllmann, Mohr, Pharmakologie und Toxikologie, 14. Auflage, Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 1999, erz, andbook of Experimental Pharmacology, pioids, Vol. 104/, Springer-Verlag, 1993, Folie 16 von 66

17 2. Retrosynthese Me Me Me R C R Me C R Me TBS Synthese mit insgesamt 20 Syntheseschritten und ca. 5% Ausbeute Folie 17 von 66

18 3. Funktionalisierung des A-Ringes Zielmolekül: l: Me Me Me 3.1 odierung 3.2 Saure ydrolyse 3.3 Wittig-lefinierung A 3.4 Addition Me Folie 18 von 66

19 Me Me 3.1 odierung Me Zur odierung 3 Teilschrite nötig: Schützung der ydroxyl- und der Ketogruppe und die eigentliche odierung 1) i-pr 2 Et, MMCl, DCM, 0-20 C, ~80% 2)CSA, Methanol, 0 C, 1,6 h, ~80% 3)n-BuLi, Et 2, exan, 75% 2 0 C, 50 min, 84% 7 8 ong, Kado, verman, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, Zezula, udlicky, Synlett, 2005, 388 Plauman, Kaey, Rodrigo, Tetrahedron Lett., 1979, 20, 4921 Folie 19 von 66

20 3.1 odierung Me Me Me 1. Schritt: Schutz der ydroxylgruppe - Ziel: Schutzgruppe für anschliessende Vollacetalbildung i-pr 2 Et, MMCl DCM, 0-20 C 7 2. Schritt: Acetalisierung - Ziel: Beständigkeit gegen n-buli, Lenkung in ortho-position bei odierung MM S 3 1,6h, 0 C, Me MM Folie 20 von 66

21 3.1 odierung Me Me Me 3. Schritt: Lithiierung und rthoiodierung - Ziel: Schaffung eines Ringkopplungspunktes MM n-buli 2 50 min, 0 C MM 8 - Mechanismusvorschlag: MM =R R Li R Li n-bu δ + δ - R Li R + Li Folie 21 von 66

22 Me Me 3.2 Saure ydrolyse Me Entschützung der Carbonylgruppe - Ziel: Schaffung reaktives Zentrum für Wittig-Reaktion MM Ac TF - 2 3h, RT, 89% MM C 8 9 Folie 22 von 66

23 Me Me 3.3 Wittig-lefinierung Me Schaffung einer Doppelbindung in 10 - Ziel: Kettenverlängerung für den Ringschluss MM 1 eq. MeC 2 -PPh 3 Cl 10 eq. amds TF, 1h, 0 C 4h, RT 95% MM amds: atriumhexamethyldisilazid, sterisch anspruchsvolle Base Si a Si Folie 23 von 66

24 Me Me 3.4 Addition Me Ziel: Entschützung der - Gruppe für Tsuji- Trost- Kupplung und Bildung eines Vollacetals 0,5 eq. Cl Me 1h, 40 C, 96% 10 5 Folie 24 von 66

25 4. Anknüpfung des C-Ringes Ziel: Verknüpfung von A- und C-Ring über Tsuji-Trost-Kupplung A C Me Folie 25 von 66

26 4. Anknüpfung des C-Ringes Ziel: Ringverknüpfung über Sauerstoffbrücke (a) TBS (b) Pd 2 (dba) 3 P(2-furyl) 3 Solvent, RT 20 min TBS TBS 5 6 (rac) Mechanismusvorschlag: 11 (gewünscht) (rac) - Angriff der Palladiumverbindung von der berseite 12 (unerwünscht) (rac) TBS 6 PdL 2 L L Pd (0) TBS L L Pd () TBS (a) (b) Folie 26 von 66

27 4. Anknüpfung des C-Ringes Fortsetzung Mechanismusvorschlag: (a) L L Pd() TBS TBS (0)Pd L L -PdL 2 TBS (b) L L Pd () TBS TBS Pd (0) L L -PdL 2 TBS Folie 27 von 66

28 4. Anknüpfung des C-Ringes Lösemittel Ausbeute (a:b) (%) Toluol 64:30 TF 71:18 DMF MeC 91: Spuren 91:Spuren Je polarer das Lösungsmittel ist, desto besser wird (a) gebildet, weil Angriffspunkt (b) blockiert wird, Wahl des Lösungsmittels beeinflusst also die Regioselektivität Durch Einsatz 6 als Racemat entscheidet sich in Konfiguration von 11, ob am Ende (+)-Morphin oder (-)-Morphin entsteht Folie 28 von 66

29 5. Funktionalisierung des C-Ringes Zielmolekül: l: Me Me C Me 5.1 nversion und Veresterung 5.2 Entschützung 5.3 Mitsunobu-Reaktion 5.4 Sackgasse: Verseifung 5.5 Reduktion des Esters C Me Folie 29 von 66

30 Me Me 5.1 nversion und Veresterung C Me Ziel: nversion des Stereozentrums TBS 1,2 eq.dead 80 min, 0 C TBS 1,3 eq. PPh 3 1,15 eq. p-itrobenzoesäure 20 min, RT 90% Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Weinheim, WLEY-VC Verlag, 2004, 98 Folie 30 von 66

31 Me Me 5.2 Entschützung C Me Ziel: Wiederherstellung der ucleophilie des Sauerstoffes TBS 0,05 eq. CSA Me 80 min, RT 94% Folie 31 von 66

32 Me Me 5.3 Mitsunobu-Reaktion C Me Mitsunobu-Reaktion zum Austausch der ydroxylgruppe in 14 gegen eine itrilfunktionalität zu 15 - Ziel: Kettenverlängerung und Funktionalisierung mit endständigem Stickstoff für späteren Ringschluss Me Me Me 2 eq. C 1,2 eq. DEAD, 1,3 eq. PPh 3 Toluol, 40 min 0 C - RT Me Me Me C Ar Ar Verwendung von Cyanhydrin erspart Arbeit mit Blausäure oder toxischen Alkalicyaniden Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Weinheim, WLEY-VC Verlag, 2004, Wilk, Synth. Commun., 1993, 23, Peter, Vollhardt, Schore, rganische Chemie, 4. Auflage, Weinheim, WLEY-VC Verlag, 2005, 887 Folie 32 von 66

33 Me Me 5.3 Mitsunobu-Reaktion C Me Säurekomponente hier Cyanhydrin (stärkere Säure als der primäre Alkohol) Ph 3 P Et 2 C C 2Et C Ph 3 P Et 2 C C 2 Et C Stereochemischer Verlauf irrelevant Vorgehen unter Mitsunobu-Bedingungen bietet milde Bedingungen und direkte Transformation Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Weinheim, WLEY-VC Verlag, 2004, Wilk, Synth. Commun., 1993, 23, Folie 33 von 66

34 Me Me 5.4 Sackgasse: Verseifung C Me Verseifung des p-itrobenzoesäureesters in 15 um freien Alkohol zu erhalten - Gewünschte Reaktion: Me Me C Me >>1 eq. K 2 C 3, Me Me C Me Me Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Weinheim, WLEY-VC Verlag, 2004, Folie 34 von 66

35 Me Me 5.4 Sackgasse: Verseifung C Me - Tatsächlich: 1,4-Eliminierung Me Me C Me >> 1 eq. K 2 C 3, Me Me C Me Me Basische Esterspaltung hier also nicht geeignet Saure Bedingungen würden Acetal spalten Lösung: Reduktion Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Weinheim, WLEY-VC Verlag, 2004, Folie 35 von 66

36 Me Me 5.5 Reduktion des Esters C Me Reduktion zum Alkohol 17 - Ziel: Erhalt freier Alkohol anstelle von p-itrobenzoesäureester Me Me C Me 1,2 eq. LiB 4 Et 2, Me 20 min, 0 C 40 min, RT 95%, 2 Schritte Me Me Me C LiB 4 reduziert Ester, aber keine itrile - 2 Schritte meint Reaktionen von 14 zu 15 und von 15 zu 17 Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Weinheim, WLEY-VC Verlag, 2004, Autorenkollektiv, rganikum, 22. Auflage, Weinheim, WLEY-VC Verlag, 2004, Folie 36 von 66

37 6. Konstruktion des E-Ringes Zielmolekül: l: Me Me Me R R = C 2 Me bzw. s 6.1 Schützung 6.2 Reduktion des itrils 6.3 eck-reaktion E Me Folie 37 von 66

38 6.1 Schützung Me Me Me R R = C 2 Me bzw. s Schutz des Phenols 17 als Silylether 18 - Ziel: Maskierung der ucleophilie Me Me Me Me C Me 1,2 eq. TBSCl 1,2 eq. midazol DMF, 1h, RT 96% C Me TBS Autorenkollektiv, rganikum, 22. Auflage, 2004, Folie 38 von 66

39 6.2 Reduktion des itrils Me Me R Me Reduktion der itril-gruppe zu einem primären Amin und anschließender Umsetzung zu einem sekundären Amin - Ziel: Darstellung eines ukleophils für späteren Ringschluss R = C 2 Me bzw. s Me Me Me C 1,3 eq. DBAL DCM, -78 C 3 eq. ab 4, Me 10 min, -78 C 2h, RT a) 1,2 eq. ClC 2 Me, 1,2 eq. K 2 C 3 b) scl, K 2 C 3 Me Me Me R 18 TBS 19 TBS a) R=C 2 Me (94%) b) R=s (96%) Autorenkollektiv, rganikum, 22. Auflage, 2004, Folie 39 von 66

40 6.3 eck-reaktion Me Me R Me ntramolekulare eck-reaktion zur Bildung des E-Rings, anschließende Abspaltung der TBS-Schutzgruppe - eckreaktion = Palladium-katalysierte Kreuzkupplung, die es ermöglicht neue C-C Bindungen zu knüpfen - Ziel: Ringschluss und Entschützung R = C 2 Me bzw. s Me Me Me R TBS 1) 0,05 eq. Pd 2 (dba) 3 0,2 eq. P(o-tolyl) 3 2 eq. Et 3, reflux, 1h 2) 1.2 eq. TBAF MeC, 90 min, RT Me Me R Me a) R= C 2 Me b) R= s a) R= C 2 Me (87%) b) R= s (96%) - scl: p-itrobenzoesulfonchlorid 2 S Cl Folie 40 von 66

41 6.3 eck-reaktion Me Me R Me Mechanismusvorschlag: R = C 2 Me bzw. s 0 Pd 2 dba P(o-tolyl) 3 2 Pd(P(o-tolyl) 3 ) dba 2 Pd(dba)(P(o-tolyl) 3 ) P(o-tolyl) 3 -dba Me Me Me R Me PdL 2 + PdL 2 Me R Me 2 R PdL 2 TBS 19 TBS 0 PdL Pd L L TBS Me Me Me TBAF Me R R TBS 20 Folie 41 von 66

42 7. Konstruktion des B- und D-Ringes Zielmolekül: l: Me R R = C 2 Me bzw. s 7.1 Saure ydrolyse Saure ydrolyse 2 B D Me Folie 42 von 66

43 Me 7.1 Saure ydrolyse 1 R R = C 2 Me bzw. s Saure ydrolyse zur Esterspaltung - Ziel: Ringschluss zur Bildung des B-und D-Rings Me Me Me Me Me C 2 Me 20 eq. Cl Me 24h, reflux 94% Me C 2 Me C 2 Me 20a 22 21a - Mechanismus beinhaltet eine Mannich-Typ Reaktion (letzter Schritt des Mechanismus zur Bildung des B-Rings) - n situ erstellung von wasserfreier Cl aus Acetylchlorid und Methanol: Cl Me - AcMe Cl Folie 43 von 66

44 Me 7.1 Saure ydrolyse 1 R R = C 2 Me bzw. s Mechanismus-Vorschlag Me Me Me C 2 Me, Me Cl -Me -AcMe Me Me Cl C 2 Me Me -Cl Me C 2 Me Cl Me Me Me Cl C 2 Me -Me Cl Me C 2 Me, Me Cl -AcMe Me C 2 Me -Cl Me C 2 Me Folie 44 von 66

45 Me 7.2 Saure ydrolyse 2 R R = C 2 Me bzw. s Saure ydrolyse zur Esterspaltung - Ziel: Ringschluss zur Bildung des B-und D-Rings Me Me Me Me Me s 20 eq. Cl Me reflux 91% s s 20b 23 21b - Reaktion ist eine Aldol-Kondensation mit anschließender Michael-Addition (Angriff des Stickstoffs an die Doppelbindung des B-Rings) Folie 45 von 66

46 Me 7.2 Saure ydrolyse 2 R R = C 2 Me bzw. s Mechanismusvorschlag: Me Me Me Cl -Me Me s 20a Me Me Cl s Cl Me s Cl s Me Me Cl Cl Me Me s Me s -Cl Cl Me s -Me s Cl ~ Me Me Cl s -Cl s Folie 46 von 66

47 8. Modifikation des C-Ringes Zielmolekül: l: Me Me 8.1 xidation des C- Ringes 8.2 Epoxidierung 8.3 Sackgasse: Wharton- Reaktion 8.4 Reduktion der Ketogruppe 8.5 Barton McCombie-Reaktion 8.6 Dess-Martin-xidation 8.7 Reduktion des Ketons C Me Folie 47 von 66

48 Me 8.1 xidation des C- Ringes Me xidation des Ketons 21a zum Enon (Vinylketon) 24 - Ziel: xidation ohne Angriff säurelabiler Gruppen Me 1) 1,2 eq. TMSCl 1,4 eq. LiMDS TF, 40 min, 0 C Me C 2 Me 2) 1,5 eq. Pd(Ac) 2 MeC, 2h, RT 92%, 2 Schritte C 2 Me 21a 24-2 Schritte: Bildung Silylenolether und anschließende to-saegusa- Reaktion (Saegusa-xidation) zur Enonbildung - LDMS (Lithiumhexamethyldisilazid) = sterisch anspruchsvolle Base Wang, Zerong, Comprehensive rganic ame Reactions and Reagents, 3V Set/ John Wiley & Sons, nc., 2009, Folie 48 von 66

49 Me 8.1 xidation des C- Ringes Me 1. Schritt: Bildung des Silylenolethers - Gezielte Abstraktion des Ring-Wasserstoffs mit sterisch anspruchsvoller Base - Stabilisierung durch Bildung des Silyl-Ethers Me Me Li Me Li C 2 Me LMDS C 2 Me C 2 Me 21a C Me Me C 2 Me TMSCl -LiCl C 2 Me Si Li Cl Si Folie 49 von 66

50 Me 8.1 xidation des C- Ringes Me 2. Schritt: Saegusa-xidation zur Pd-katalysierten Enonbildung - Umsetzung mit Pd()(Ac) 2 - > 1 eq (keine Pd-Regeneration in situ) - Selektivität durch xo-allyl-palladium-komplex Me Me Me Me C 2 Me C 2 Me C 2 Me red. Eliminierung C 2 Me Pd TMS Pd Pd Pd TMS TMS TMS Folie 50 von 66

51 Me 8.2 Epoxidierung Me Scheffer-Weitz-Epoxidierung zu 25 im basischen Millieu - Ziel: selektive Epoxidierung elektronenarmer Doppelbindung in 24 Me Me 5 eq ,5 eq. a MeC C 2 Me 15 min, 0 C - RT 91% C 2 Me - Reaktivität des Enons gegenüber Elektrophilen herabgesetzt (-/-M- Effekt) Wang, Zerong, Comprehensive rganic ame Reactions and Reagents, 3V Set/ John Wiley & Sons, nc., 2009, Folie 51 von 66

52 Me 8.2 Epoxidierung Me Mechanismusvorschlag der Scheffer-Weitz-Epoxidierung: a a 2 Me Me Me a C 2 Me a C 2 Me -a C 2 Me 25 Wang, Zerong, Comprehensive rganic ame Reactions and Reagents, 3V Set/ John Wiley & Sons, nc., 2009, Folie 52 von 66

53 Me 8.2 Epoxidierung Me Stereoselektivität der Epoxidierung Me Me Me R R a R - ahezu planar - ur konkave Seite ohne sterische emmung - ÜZ zyklisch ÜZ entscheidend Folie 53 von 66

54 Me 8.3 Sackgasse: Wharton-Reaktion Me Wharton-Reaktion zum Erhalt des Allylalkohols 26 aus Keto-Epoxid 25 - Ziel: Reduktion des Carbonylkohlenstoffes, Abspalten des entstandenen Alkohols und Aufbrechen des Epoxids in einem Schritt Me C 2 Me Ac Me reflux Me C 2 Me Although this reaction usually gives good to almost quantitative yields, the Wharton rearrangement fails for certain fused molecules Wang, Zerong, Comprehensive rganic ame Reactions and Reagents, 3V Set/ John Wiley & Sons, nc., 2009, Folie 54 von 66

55 Me 8.3 Sackgasse: Wharton-Reaktion Me Allgemeiner Mechanismus der Wharton-Reaktion: R R 2 2 R R R R Ac Ac R 2 R Ac R R -Ac R R - 2 R R Folie 55 von 66

56 Me 8.4 Reduktion der Ketogruppe Me Chemoselektive Reduktion des Ketons 25 mit ab 4 - Ziel: Reduktion des Ketons ohne gleichzeitige Reduktion des Carbamats Me Me C 2 Me - ab 4 reduziert keine Carbamate 1 eq. ab 4 Me, DCM 20 min, 0 C, 91% C 2 Me Autorenkollektiv, rganikum, 22. Auflage, 2004, Folie 56 von 66

57 Me 8.5 Barton McCombie-Reaktion Me Desoxygenierung der Alkoholgruppe in 27 in 2 Schritten - Ziel: Erhalt Allylalkohol durch Epoxidöffnung und Entfernung Alkoholgruppe Me Me C 2 Me 1) 2eq. TCD, 1,2eq. DMAP, DCE, 60 C 2) 1eq. Et 3 B, 2, 3eq. n-bu 3 Sn, TF, RT 48%, 2 Schritte C 2 Me TCD = Thiocarbonyldiimidazol - 1. Schritt (Bildung Thiocarbamat): Vorbereitung zur eigentlichen Reaktion im 2. Schritt Barton, R. Motherwell, W. Motherwell, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1981, Folie 57 von 66

58 Me 8.5 Barton McCombie-Reaktion Me 1.Schritt: Derivatisierung der Alkoholgruppe zum Thiocarbamat - Veresterung mit TCD und DMAP Me Me 27 C 2 Me C 2 Me Me Me DMAP C 2 Me S TCD - Verwendung von Thiocarbonyldiimidazol wegen der starken Bindung zwischen Schwefel und Zinn (wichtig im zweiten Schritt) C 2 Me S m Barton, R. Motherwell, W. Motherwell, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1981, Folie 58 von 66

59 Me 8.5 Barton McCombie-Reaktion Me 2. Schritt radikalische Epoxidöffnung durch Fragmentierung - Ziel: Abspaltung des Thioecarbamates und Ausbildung des Allylalkohols Me Me B C 2 Me Bu 3 Sn C 2 Me S m 26 Bu 3 Sn Bu 3 Sn Me Me C 2 Me C 2 Me Bu 3 Sn-S m Barton, R. Motherwell, W. Motherwell, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1981, Folie 59 von 66

60 Me 8.6 Dess-Martin-xidation Me Dess-Martin xidation zur Umwandlung des Alkohols in 26 in Keton 28 - Ziel: nversion des Stereozentrums Me Me C 2 Me 1,29 eq. Dess-Mar tin-periodinan DCM, 30min, RT 96% C 2 Me Diese xidation bietet milde Reaktionsbedingungen - Dess-Martin-Periodinan löslich in vielen organischen Lösungsmitteln Arterburn, Tetrahedron, 2001, 57, Folie 60 von 66

61 Me 8.7 Reduktion des Ketons Me Reduktion zu Codein (29) - Ziel: Überführung Ketons in Alkohol und Carbamat in Amin Me Me C 2 Me 5 eq. LiAl 4 TF, 40min, reflux 81% Me eq. LiAl 4 für Reduktion Keton, 3 eq. LiAl 4 für Reduktion Carbamat in Amin Carey, Sundberg, Advanced rganic Chemistry Part B, 5. Auflage, Springer Verlag, 2007, Folie 61 von 66

62 9. Synthese von Morphin aus Codein Zielmolekül: l: Me Me Folie 62 von 66

63 9. Synthese von Morphin aus Codein Entschützung des Methylethers in 29 mit Bortribromid zu Morphin (1) - Ziel: Entschützung zum freien Alkohol Me Me 6 eq. BBr 3 DCM, 30min, RT 74 % Me Etherspaltung über Boralkoholatverbindung Rice, J. Med. Chem., 1977, 20, 164 Folie 63 von 66

64 Folie 64 von 66 Erwähnte Alkaloide Fentanyl Levomethadon Me Me (-)-Dihydrocodein Me Me C(C3 ) 3 Buprenorphin aloxon altrexon Me xymorphon Strychnin Me icotin Me Atropin Me Me Me Thebain Me Me Theobromin Me Me Cocain

65 Abkürzungsverzeichnis BtM- VV Betäubungsmittelverschreibungsverordnung - DMF Dimethylformamid n-buli n-butyllithium Li Et 2 Diethylether CSA 10-Camphersulfonsäure furyl Furanrest dba Dibenzylidenaceton S 3 m midazol J. Jahre - DCE 1,2-Dichlorethan Cl Cl LiMDS Lithiumhexamethyldisilazid Si Li Si DCM DEAD DBAL DMAP Dichlormethan Diethylazodicarboxylat Diisobutylaluminiumhydrid Dimethylaminopyridin C 2 Cl 2 C 2Et Et 2 C Al MMCl amds scl Methoxymethylchlorid atriumhexamethyldisilazid itrobenzoesulfonchlorid Si Cl a Si 2 S Cl Folie 65 von 66

66 Abkürzungsverzeichnis ADP icotinamidadenindinukleotidphosphat P P 2 2 t Tonnen - TBAF TBSCl Tetrabutylammoniumfluorid tert- Butyldimethylsilylchlorid Bu t-bu Si Bu Bu Bu F Cl P TCD Thiocarbonyldiimidazol S RT Raumtemperatur - TF Tetrahydrofuran SAM S- Adenosylmethionin 2 C 2 C 3 S 2 TMSCl ZS Trimethylsilylchlorid Zentrales ervensystem (irn, Rückenmark) Si Cl - Folie 66 von 66