Thromboembolieprophylaxe in Schwangerschaft und Wochenbett

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1 GEBURTSMEDIZIN Thromboembolieprophylaxe in Schwangerschaft und Wochenbett A.G. Puhl 1, K. Heidner 1, C. Skala 1, H. Schinzel 2 Die Zahl der Frauen im reproduktiven Alter, die im Falle einer Schwangerschaft einer Antikoagulation bedürfen, steigt sukzessive an. Die Problematik des Risikos von Thromboembolien in der Gravidität und im Wochenbett ist zunehmend in den Fokus geraten. Wann besteht eine über das physiologische Maß hinaus gehende Gefährdung, und wie sollte therapeutisch ein - gegriffen werden? Thromboembolien sind auch heute noch hauptverantwortlich für die immer noch zu hohe maternale Morbidität und Mortalität in der Schwangerschaft und im Wochenbett. Neue Erkenntnisse gerinnungsphysiologischer Veränderungen in der Schwangerschaft, Möglichkeiten der Thrombophiliediagnostik und nicht zuletzt die Erhebung strukturierter Eigen- und Familienanamnesen ermöglichen es, das individuelle Thromboembolierisiko immer besser abzuschätzen und auf dieser Basis durch geeignete physikalische und medikamentöse Maßnahmen zu minimieren. 1 Universitätsmedizin Mainz, Klinik und Poliklinik für Geburtshilfe und Frauenheilkunde 2 Universitätsmedizin Mainz, II. Medizinische Klinik, Bereich Hämostaseologie Verantwortlich für das erhöhte Thromboembolierisiko in der Schwangerschaft ist eine Reihe physiologischer Hämostaseveränderungen. So kommt es im Verlauf der Schwangerschaft zu einer progredienten Imbalance zwischen prokoagulatorischen und antikoagulatorischen Systemen zugunsten der Prokoagulation. Diese Veränderungen sind von Natur aus sinnvoll und erwünscht, um das peripartale Blutungsrisiko zu reduzieren. Erkauft wird dieser Vorteil jedoch mit einem erhöhten Thromboembolierisiko. Gerinnungsphysiologische Veränderungen in Schwangerschaft und Wochenbett hämostaseologisches Gleichgewicht prokoagulatorisch antikoagulatorisch erhöhte Thromboseneigung Verantwortlich für die prothrombogene Situation sind ein erhöhtes Gerinnungspotenzial durch vermehrte Bildung von Blutgerinnungsfaktoren, der Abfall von Gerinnungsinhibitoren, die Hemmung des gerinnselauflösenden fibrinolytischen Systems und nicht zuletzt die Behinderung des venösen Blutrückstroms aus den unteren Extremitäten durch den graviden Uterus im Sinne einer Stase (1; s. Abb. 1). Diese multifaktoriellen physiologischen Veränderungen erhöhen die Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) wie z.b. tiefe Beinvenenthrombosen (TVT) oder Lungenembolien (LE) etwa auf das Fünfbis Sechsfache zum Ende der Schwangerschaft hin. Im Wochenbett werden in der Literatur Werte bis auf das 15-fache in der Allgemeinbevölkerung angegeben (2 4). Kommen zu den physiologischen Hämostaseveränderungen noch zusätzliche präexistente oder transiente Risikofaktoren hinzu (s. Tab. 1), steigt das VTE-Risiko zusätzlich an und bedarf individueller, risikoadaptierter präventiver Maßnahmen. In schwierigen Fällen ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen erfahrenen Hämostaseologen, Frauen - ärzten und betreuenden Hausärzten vonnöten. In speziellen Situationen wie z.b. bei Patientinnen mit künstlichen Herzklappen braucht es eine enge Kooperation mit Kardiologen, um Komplikationen abzuwenden. Gerinnungsphysiologische Veränderungen Im Verlauf der Schwangerschaft kommt es zu einer progredienten Imbalance zwischen pro- und antikoagulatorischen Systemen zugunsten Gravidität/Wochenbett Inhibitoren venöser Blutfluss Gerinnungsfaktoren Hemmung der Fibrinolyse Abb. 1: Durch zunehmendes Überwiegen des prokoagulatorischen Systems im Verlauf der Schwangerschaft kommt es zu einer Hyperkoagulabilität. 570 FRAUENARZT n 51 (2010) n Nr.6

2 Risikofaktoren für VTE in Schwangerschaft und Wochenbett präexistente anamnestische angeborene/erworbene neu auftretende oder vorüber- Risikofaktoren Risikofaktoren gehende Risikofaktoren n Alter >35 Jahre n Sichelzellanämie n Hyperemesis n Multiparität (>4 Geburten) n apc-resistenz (Faktor-V-Leiden) n Dehydratation n Paraplegie n Prothrombinmutation n ovarielles Überstimulationsn chronisch-entzündliche n Methylentetrahydrofolat- syndrom (OHSS) Erkrankungen reduktase(mthfr)-mutation n Immobilisierung >4 Tage n myeloproliferative Erkrankungen n Protein-C-/S-Mangel vor/nach Geburt n Herzklappenerkrankungen mit n Antithrombinmangel n Präeklampsie mechanischem Herzklappenersatz n Faktor-XII-Mangel n großer Blutverlust n Vorhofflimmern n Lupus-Antikörper n operative Maßnahmen in n akute venöse Thrombosen und n protrahierter Geburtsverlauf Schwangerschaft oder Wochenbett Lungenembolien n vaginal-operative Entbindung n Trauma n Z.n. venöser Thromboembolie n Myometritis n globale kardiale Funktions- n Systemischer Lupus erythematodes (SLE) einschränkung n Sectio, besonders Notsectio Tab. 1: Risikofaktoren für VTE in Schwangerschaft und Wochenbett (modifiziert nach 4, 5 und 6) der prothrombogenen Veränderungen (s. Abb. 1). Damit entsteht der Zustand einer Hyperkoagulabilität. Dieses Ungleichgewicht ist multifaktoriell bedingt. Verursacht wird es durch das Ansteigen der Plasmakonzentrationen von Blutgerinnungsfaktoren: F I, VII, VIII und geringer ausgeprägt auch F IX, X, XII (s. Abb. 2 auf S. 572). Gleichzeitig kommt es zu einer Reduktion bestimmter Inhibitoren wie Protein S, das als Kofaktor von Protein C bei der Inaktivierung der Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa benötigt wird. Diese Hyperkoagulabilität des Blutes wird gleichzeitig durch die Hemmung des gerinnselauflösenden fibrinolytischen Systems verstärkt. Beteiligt bei der Hemmung der Fibrinolyse sind u.a. erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitoren (PAI 1 und 2), die Reduktion der Freisetzung des Gewebeplasminogenaktivators (tissue plasminogenactivator, t-pa), erhöhte Alpha-2-Antiplasmin-Spiegel und erhöhte Konzentration von thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFIa) (s. Abb. 3 auf S. 572). Durch diese physiologischen Veränderungen im Hämostasesystem während der Gravidität kommt es zu einem Zustand progredienter Hyperkoagulabilität. Diese Imbalance normalisiert sich in der Regel postpartal innerhalb von 6 8 Wochen. Zusätzlich zu den beschriebenen Hämo - staseveränderungen kommt als prothrombogener Faktor noch die Hemmung des venösen Blutrückstroms aus den unteren Extremitäten durch Kompression des graviden Uterus hinzu. All diese Veränderungen sind für das erhöhte Risiko einer venösen Thromboembolie während der Schwangerschaft verantwortlich (s. Tab. 2 auf S. 572). Die physiologischen Veränderungen bleiben bei normalem, unkompliziertem Schwangerschaftsverlauf ohne nachteilige Folgen. Wenn jedoch zusätzliche präexistente Risikofaktoren vorliegen oder neue transiente Risikofaktoren gemäß Tabelle 1 hinzukommen, besteht eine völlig andere Situation. Dieser muss dann durch geeignete Thromboembolie-Prophylaxemaßnahmen rasch begegnet werden. Die zentralen Fragen lauten: 1. Wann besteht eine über das physiologische Maß hinausgehende Thromboemboliegefährdung in der Schwangerschaft und im Wochenbett? 2. Wann und wie muss man therapeutisch intervenieren? Zu 1.: Wenn gemäß Tabelle 1 präexistente Risikofaktoren vorliegen und/oder wenn neue Risikofaktoren während der Schwangerschaft oder im Wochenbett auftreten, besteht eine über das Physiologische hinausgehende Thromboemboliegefährdung. Dieser muss therapeutisch begegnet werden. Zu 2: Die therapeutische Interven tion zur Thromboembolieprophylaxe stellt eine Kombination aus physikalischen und medikamentösen Maßnahmen dar. Es soll zunächst auf die Möglichkeiten der blutverdünnenden Medikamente eingegangen werden. Außerdem sollen die einzelnen Substanzen bzw. Substanzklassen unter spezieller Berücksichtigung ihrer Bedeutung beim Einsatz in der Schwangerschaft und im Wochenbett charakterisiert werden. Blutverdünnende Medikamente Die aktuell verfügbaren Antikoagulanzien zur Prävention und Therapie venöser und arterieller Thromboembolien schließen Heparin und heparinähnliche Stoffe (unfraktionierte Heparine = UFH, niedermolekulare Heparine = NMH, Pentasaccharide und Heparinoide), Vitamin-K-Antagonis- FORTBILDUNG + KONGRESS FRAUENARZT n 51 (2010) n Nr.6 571

3 Gerinnungskaskade in der Schwangerschaft endogenes System erhöhtes Fibrinogen erhöhte Faktoren VII und VIII (IX, X, XI, XII) Abfall von Protein S Abb. 2: Physiologische Gerinnungsveränderungen in Schwangerschaft/Wochenbett Fibrinolyse in der Schwangerschaft Plasminogen Plasmin Fibrin (Fibrinogen) s Alpha-2- Antiplasmin Abb. 3: Physiologische Hemmung des fibrinolytischen Systems in Schwangerschaft/Wochenbett ten (VKA), direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren und Thrombozytenfunktionshemmer ein. Bei Anwendung dieser Medikamente in der Schwangerschaft müssen neben den maternalen auch die fetalen Risiken und potenziellen Nebenwirkungen bedacht werden. n Einteilung der Antikoagulanzien Man kann die Antikoagulanzien gemäß Abbildung 4 einteilen in indirekte und direkte Antikoagulanzien. exogenes System Plasminogen aktivatoren (z.b. t-pa) Während die direkten Antikoagulanzien direkt gerinnungshemmend wirken, benötigen die indirekten Antikoagulanzien den Inhibitor Antithrombin, um ihre Wirkung zu entfalten. Hauptangriffsziel der Antikoagulanzien ist die Hemmung des Faktors Xa oder die Thrombin-, d.h. die Faktor-IIa-Hemmung: Unfraktionierte Heparine (UFH) hemmen Faktor Xa und Faktor IIa im Verhältnis 1:1, niedermolekulare Heparine (NMH) haben eine stärkere Affinität zum Faktor Xa als zu Faktor IIa (Verhältnis präparateabhängig etwa 4 2:1). Danaparoid (Orgaran) greift vorwiegend am Faktor Xa an (Xa:IIa- Verhältnis etwa 20:1). Fondaparinux (Arixtra) ist ein selektiver antithrombinabhängiger Faktor-Xa-Antagonist. Rivaroxaban (Xarelto) ist ein neuer direkter oraler Faktor-Xa-Antagonist. Seine Zulassung beschränkt sich zurzeit auf die Thromboembolieprophylaxe bei künstlichem Hüft- und Knie - gelenkersatz. Lepirudin (Refludan) und Argatroban (Argatra) sind direkte Thrombinantagonisten und ausschließlich zugelassen zur Therapie der akuten heparininduzierten Thrombozytopenie Typ II (HIT II). Dabigatran (Pradaxa) ist eine Neuentwicklung ähnlich wie Rivaroxaban. Es ist ein oraler reversibler Thrombinantagonist und aktuell nur zugelassen zur Thromboembolieprophylaxe bei künstlichem Hüft- und Knie - gelenkersatz. Zu den obigen Antikoagulanzien kommen noch die Vitamin-K-An- PAI 1/2 Fibrinspaltprodukte (Fibrinogenspaltprodukte) i Prothrombogene Ver änderungen n erhöhtes Gerinnungspotenzial erhöhtes Fibrinogen erhöhte Faktoren VII und VIII (IX, X, XI, XII) n vermindertes Inhibitor - potenzial Abfall Protein S n verminderte Fibrinolyse erhöhte Plasminogenaktivator- Inhibitoren (PAI 1 u. 2) erhöhtes a2-antiplasmin erhöhtes TAFIa Abfall des Gewebeplasminogenaktivators (t-pa) n mechanische Komponente Kompression durch graviden Uterus Tab. 2: Prothrombogene Veränderungen in Schwangerschaft und Wochenbett 572 FRAUENARZT n 51 (2010) n Nr.6

4 Antikoagulanzien direkte Rivaroxaban Lepirudin Argatroban Dabigatran tagonisten (VKA) und die Thrombozytenfunktionshemmer (TFH) hinzu. n Antikoagulanzien nach Wirkstoffgruppen und Einzelsubstanzen FXa Thrombin Abb. 4: Einteilung der Antikoagulanzien in antithrombinabhängige (AT) und antithrombinunabhängige Vitamin-K-Antagonisten (Cumarinderivate) Cumarinderivate sind Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und wirken antikoagulatorisch durch Hemmung der Synthese Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber (Faktor II, VII, IX, X). Ferner hemmen sie u.a. auch die Synthese der Inhibitoren Protein C und S. Auf die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften soll an dieser Stelle nur insoweit näher eingegangen werden, als dies Bedeutung für das Management von Schwangeren mit der Notwendigkeit zur Blutverdünnung hat. indirekte Fondaparinux (AT) Danaparoid (AT) NMH (AT) UFH (AT) HCO 2 - Dermatansulfate Cumarine überwinden die Plazentaschranke und führen vor allem bei Anwendung im ersten Trimenon der Schwangerschaft zu teratogenen Schädigungen. Daneben werden sie in Zusammenhang gebracht mit einer erhöhten Abortrate und fetalen Blutungen. Sie sind absolut kontra - indiziert in der Schwangerschaftswoche, danach nur in Ausnahmefällen unter strengster Nutzen- Risiko-Abwägung vertretbar. Die häufigsten beobachteten Anomalien werden in ihrem typischen Muster als Warfarin-Embryopathie zusammengefasst: Nasenhypoplasie und Extremitätenfehlbildungen sowie Abnormalitäten der knöchernen Epiphysen (Dysplasia epiphysialis punctata) (7). Die Inzidenz an kongenitalen Anomalien bei Exposition im ersten Trimenon wird im Schnitt mit etwa 6,5% angegeben (8). Weiterhin stehen Vitamin-K-Antagonisten bei mütterlicher Exposition auch nach dem ersten Drittel der Schwangerschaft mit Fehlbildungen des ZNS in Verbindung: Corpus-callosum-Agenesie, Dandy-Walker-Malformation sowie N.-opticus-Atrophie (9). Ein weiterer wichtiger Punkt ist das erhöhte Risiko von fetalen hämorrhagischen Komplikationen wie z.b. Hirnblutungen aufgrund der Unreife des Gerinnungssystems. Bei Passage des Geburtskanals kommt es zusätzlich zur mechanischen Beanspruchung des kindlichen Kopfes, wodurch das Risiko intrazerebraler Blutungen noch weiter gesteigert wird. Ferner ist auch die Schwangere mit VKA-Therapie peripartal durch Blutungskomplikationen vital gefährdet. Deshalb muss die Cumarintherapie auch im dritten Trimenon als absolut kritisch angesehen werden und ist, wenn immer möglich, durch eine alternative Antikoagula tion zu ersetzen. Die potenziell deletären Nebenwirkungen drängen die Cumarinderivate für die Anwendung in der Schwangerschaft deutlich in den Hintergrund. Ihre Verwendung sollte nur in ganz seltenen Fällen überhaupt in Erwägung gezogen werden, z.b. bei mechanischen Herzklappen der ersten Generation. Dies aber auch nur nach Rücksprache und in Kooperation mit einem erfahrenen Hämostaseologen und Kardiologen und unter strengster individueller Nutzen-Risiko-Abwägung. Unfraktionierte Heparine (UFH) Unfraktionierte Heparine werden auch heute noch zur Prophylaxe und auch zur Therapie thromboembolischer Ereignisse in der Schwangerschaft verwendet. Sie passieren die Plazentaschranke nicht (10) und provozieren somit keine potenziellen Blutungskomplikationen bzw. teratogenen Effekte aufseiten des Feten, obwohl eine gewisse Blutungsgefahr an der uteroplazentaren Grenzfläche besteht. Mehrere Studien bestätigen die Sicherheit für den Feten während der Therapie in einer Schwangerschaft (11, 12). Bei Müttern mit mechanischen Klappenprothesen sind UFH mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse und Klappenthrombosen verbunden (13, 14). Ein ganz gravierender Nachteil der UFH besteht in ihrer unzureichenden Bioverfügbarkeit von 10 30% nach subkutaner Gabe. Damit ist keine ausreichend vorhersehbare Wirkung zu erzielen. Die Langzeitgabe von UFH ist mit 2 3% Risiko für mütterliche Osteoporose sowie mit einem Risiko der heparin - induzierten Thrombozytopenie (HIT II) verbunden (15). Die Applikation der UFH erfolgt subkutan oder intravenös je nach Indikation. In therapeutischer Dosierung wird UFH über die aktivierte partiel- FORTBILDUNG + KONGRESS FRAUENARZT n 51 (2010) n Nr.6 573

5 le Thromboplastin-Zeit (aptt) gesteuert mit dem Ziel der Verlängerung der aptt auf das 1,5- bis 2,5-fache des Ausgangswertes. Niedermolekulare Heparine (NMH) Niedermolekulare Heparine haben in den letzten Jahren wegen ihrer besseren pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften die unfraktionierten Heparine bei der Thromboembolieprophylaxe und auch bei der Thrombosetherapie in vielen konservativen und operativen Bereichen weitestgehend ersetzt (16 18). Ihre Wirksamkeit und Sicherheit ist durch zahlreiche große randomisierte, prospektive Studien belegt. NMH werden seit mehr als 20 Jahren in der Schwangerschaft erfolgreich zur Thromboembolieprophylaxe und -therapie eingesetzt, obwohl eine explizite Zulassung hierfür nicht besteht. Dies ist darauf zurückzuführen, dass Studien, insbesondere Zulassungsstudien, bei Schwangeren absolut restriktiv durchgeführt werden. Für den Einsatz in der Schwangerschaft wird es daher auch in Zukunft für keines der NMH-Präparate eine Zulassung für obige Indikationen geben. Kritisch muss man jedoch konstatieren, dass die Datenlage für UFH in der Schwangerschaft unzureichend ist. Die unfraktionierten Heparine verfügen jedoch aus historischen (und nicht aus wissenschaftlichen) Gründen über eine extrem breite Zulassung, wie man sie heute für kein Präparat mehr erhalten würde. Trotz fehlender Zulassung haben sich die NMH bei Schwangeren zur Prophylaxe und Therapie mütterlicher thromboembolischer Ereignisse durchgesetzt. Die NMH gehen nicht über die Plazenta (19, 20) und haben ein deutlich geringeres HIT-II-Risiko (etwa 10% der HIT-Inzidenz im Vergleich zu UFH). Meist reicht im Gegensatz zu den UFH eine einmalige Dosis zur Thromboembolieprophylaxe aus, was für die Patientinnen angenehmer ist. Ein ganz wesentlicher pharmakokinetischer Vorteil der NMH gegenüber den UFH ist ihre deutlich bessere Bioverfügbarkeit nach subkutaner Applikation (NMH etwa 90% vs. UFH 10 30%). Damit wird eine bessere und voraussagbarere Wirksamkeit und auch eine höhere Therapiesicherheit erreicht (21). Niedermolekulare Heparine überschreiten nicht die Plazentaschranke und gehen daher nicht auf den Feten über. Somit ist von dieser Substanzklasse kein Risiko fetaler Nebenwirkungen zu erwarten (22) (s. Tab. 3). Nach entsprechender Aufklärung der Patientinnen werden NMH als First- Line-Antikoagulanzien in der Schwangerschaft empfohlen (ACCP- Guidelines 2008, 23). Einen Diskussionspunkt stellt der Einsatz von NMH in der Schwangerschaft bei Patientinnen mit mechanischen Klappenprothesen dar. In der Literatur wird auf eine vermehrte Inzidenz von Klappenthrombosen verwiesen. Eigene Erfahrungen der letzten 20 Jahre haben jedoch gezeigt, dass man unter entsprechender Überwachung, entsprechendem Monitoring und enger interdisziplinärer Zusammenarbeit auch Schwangere mit technischen Herzklappen sicher und effizient mit NMH behandeln kann. Es ist bekannt, dass Aortenklappen weniger thrombosieren als technische Mitralklappen. Die Komplikationen in der Literatur sind v.a. bei Patientinnen mit technischen Mitralklappen oder Doppelklappenersatz aufgetreten. Wir haben in den letzten Jahren eine Reihe solcher Patientinnen behandelt und festgestellt, dass man bei technischen Mitralklappen das NMH höher dosieren muss. Vor allem die zu niedrige Dosierung und auch das unzureichende Monitoring sind aus unserer Sicht für die in der Literatur beschriebenen Klappenthrombosierungen und Embolien unter NMH während der Schwangerschaft verantwortlich. Festzustellen bleibt auf jeden Fall, dass Patientinnen mit technischen Herzklappen in einer Schwangerschaft nur in enger Kooperation mit einem erfahrenen Zentrum und in vertrauensvoller interdisziplinärer Zusammenarbeit behandelt werden sollten. Fondaparinux Fondaparinux (Arixtra) ist ein direkter, antithrombinabhängiger Faktor- Xa-Antagonist. Es ist ein vollsynthetisches Pentasaccharid. Fondaparinux kann mittels Anti-Xa-Aktivität überwacht werden. Da Fondaparinux unverändert nahezu komplett renal eliminiert wird, ist Vorsicht bei eingeschränkter Nierenfunktion geboten. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei UFH und NMH pharmakologische Profile im Vergleich UFH NMH s.c. durch Patientin selbst ja ja Plazentagängigkeit nein nein Bioverfügbarkeit s.c % >90% Halbwertszeit s.c. 3 4 h 4 6 h Halbwertszeit i.v. 1 1,5 h 2 2,5 h Elimination hepatisch (renal) renal (metabolisch) (metabolisch) HIT II 0,1 3% etwa 0,01 0,3% Antagonisierung Protamin Protamin partiell Laborkontrollen aptt Anti-Xa Übertritt in die Muttermilch nein nein Neutralisation durch messbar nein Plasmakomponenten lytischer Effekt nein wahrscheinlich globale Gerinnungsteste verlängert normal Tab. 3: Vergleich des pharmakologischen Profils unfraktionierter Heparine (UFH) vs. niedermolekulare Heparine (NMH) 574 FRAUENARZT n 51 (2010) n Nr.6

6 normaler Nierenfunktion bereits 17 Stunden und verlängert sich bei Niereninsuffizienz deutlich. Eine Zulassung in der Gravidität besteht nicht. Bei nur sehr spärlicher Datenlage können trotz einzelner Fallberichte (24, 25) negative Effekte dieses Medikamentes auf den Feten nicht ausgeschlossen werden, sodass die Anwendung wenn möglich vermieden werden sollte. Eine mögliche Indikation stellt die heparininduzierte Thrombopenie Typ II (HIT II) dar, dies aber nur dann, wenn alternativ kein Danaparoid gegeben werden kann, z.b. bei nachgewiesener Kreuzreagibilität. Es gibt Hinweise, dass Fondaparinux zu etwa 10% die fetoplazentare Einheit passiert (26). HIT-II-Therapeutika Die heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II) tritt in der Schwangerschaft insgesamt nur selten auf. Wenn sie doch auftritt, dann meist im Zusammenhang mit der Gabe von unfraktioniertem Heparin. Da heute bei Schwangeren sowohl bei der Thromboembolieprophylaxe als auch bei der Therapie der tiefen Beinvenenthrombose oder Lungenembolie nahezu ausschließlich niedermolekulare Heparine eingesetzt werden, ist die HIT II in der Gravidität ein seltenes Ereignis. Wenn eine HIT II auftritt, ist dies für die Patientinnen eine z.t. vital bedrohliche Situation. Die HIT II ist u.a. gekennzeichnet durch einen Abfall der Thrombozyten unter 50% des Ausgangslevels 4 14 Tage nach Beginn der Heparin-Therapie. Die absolute Thrombozytenzahl beträgt meist weniger als 100/nl. Die Thrombozytopenie ist in etwa 50% der Fälle begleitet von der Ausbildung akuter venöser, aber auch arterieller Thromboembolien. Heparin muss bereits bei Verdacht auf HIT II sofort abgesetzt und wegen der mit dem Krankheitsbild assoziierten hohen Thromboemboliegefahr sofort durch ein alternatives Antikoagulans ersetzt werden. Hierzu sind drei Substanzen zugelassen: Danaparoid (Orgaran), Lepirudin (Refludan) und Argatroban (Argatra) (27). Danaparoid (Orgaran) ist keine einheitliche Substanz, sondern ein Gemisch aus niedermolekularen Gly - kosaminoglykanen. Ähnlich wie die Heparine wird es aus Darmmukosa gewonnen. Danaparoid greift vorwiegend am Faktor Xa an und nur gering am Faktor IIa (Verhältnis 20:1). Es entfaltet wie die Heparine seine Wirkung antithrombinabhängig (s. Abb. 4 auf S. 573). Danaparoid ist zur Akut- und Folgebehandlung der HIT II zugelassen. Bei Danaparoid besteht eine Kreuzreagibilität mit HIT-Antikörpern von in vitro bis zu 10%, in vivo bis etwa 3%. Die bisherige Literatur über die Anwendung von Danaparoid in der Gravidität beschreibt insgesamt geringe Fallzahlen. In zwei Fallberichten wurden bezüglich des Überschreitens der Plazentaschranke keine erhöhten Anti-Xa-Spiegel im Nabelschnurblut festgestellt (28, 29). Ein Review von 51 Schwangerschaften mit Danaparoid-Gabe demonstriert keine erhöhte fetale Toxizität (30). Von den drei zur HIT-II-Therapie zugelassenen Präparaten besitzt Danaparoid noch die größte Datenlage und sollte vor diesem Hintergrund bei HIT II in der Schwangerschaft bevorzugt eingesetzt werden. Monitoring ist bei dieser Substanz mittels Anti-Xa-Messung möglich, jedoch muss man dem Labor mitteilen, dass hierzu eine separate Eichkurve notwendig ist und nicht die der NMH genommen werden darf. Beim Lepirudin (Refludan) handelt es sich um ein rekombinant hergestelltes Hirudin. Es ist ein direkter irreversibler Thrombinantagonist. Im Tierversuch an Kaninchen und Ratten wurde ein plazentarer Transfer von Hirudin zum Feten nachgewiesen. Beim Menschen sind in der Literatur nur wenige Fallberichte mit rekombinantem Hirudin (Lepirudin), allerdings erfolgreichem fetalem Outcome publiziert (31, 32), sodass die Indikation für Lepirudin der heparininduzierten Thrombozytopenie Typ II und der fehlenden Möglichkeit der Applikation von Danaparoid (z.b. bei Kreuzreagibilität unter Orgaran) vorbehalten bleiben sollte. Alternativ kann man hierbei auch an den Einsatz von Fondaparinux denken. Argatroban (Argatra) ist ein kleinmolekularer, vollsynthetischer, reversibler direkter Thrombinantagonist. Es ist zugelassen zur Therapie der akuten HIT II. Erfahrungen bei der Behandlung Schwangerer mit diesem Krankheitsbild liegen nicht vor. Bei HIT II und Schwangerschaft sollte wegen der relativ breiten Erfahrungen primär Danaparoid eingesetzt werden, wenn dies nicht möglich ist Fondaparinux. Zugelassen ist kein HIT-II-Therapeutikum in der Schwangerschaft. Azetylsalizylsäure (ASS) Die Gabe von low-dose ( mg) ASS an schwangere Frauen stellt im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft eine für Mutter und Fetus sichere Option dar. Eine Metaanalyse mit insgesamt 14 randomisierten Studien und einer Gesamtzahl von über eingeschlossenen Patientinnen (Indikation: erhöhtes Präeklampsie-Risiko) fand keine Evidenz für teratogene Effekte oder negative Langzeitfolgen der Applikation (33). Die Sicherheit der ASS-Einnahme im ersten Trimester bleibt noch ungeklärt (möglicherweise zweifach erhöhtes fetales Gastroschisis-Risiko), obwohl das Gesamtrisiko der kongenitalen Anomalien nicht erhöht scheint (34). Bei entsprechender maternaler Indikation sollte ASS auch im ersten Trimester der Schwangerschaft angeboten werden, da die fetale Gastroschisis mit einer Inzidenz von 3 6/ Geburten eine sehr seltene Fehlbildung darstellt und aufgrund der niedrigen Inzidenz kein klarer Zusammenhang zur ASS- Exposi tion nachgewiesen werden kann. Indikationen zur Applikation von ASS in der Schwangerschaft können sein: mütterliches Antiphospholipid- Antikörper-Syndrom (APLS) im Zusammenhang mit habituellen Aborten (35). Bei rezidivierenden Aborten ohne APLS oder andere Thrombophilien ist die Datenlage 576 FRAUENARZT n 51 (2010) n Nr.6

7 so schwach, dass keine generellen Behandlungsempfehlungen gegeben werden können (36). zu Beginn des zweiten Trimenons (vor der 16. SSW) das mütterlich erhöhte Risiko zur Entwicklung einer Präeklampsie mit allen weiteren Folgen für den Feten bei nachgewiesenen pathologischen Dopplern der Aa. uterinae (37). Empfehlung zur Anti - koagulation in Schwanger - schaft und Wochenbett n Gemäß ACCP-Guidelines 2008 Für die Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse sollte in der Schwangerschaft/im Wochenbett bei günstigerem pharmakologischem Spektrum den niedermolekularen Heparinen der Vorzug vor unfraktioniertem Heparin gegeben werden (s. Tab. 4). Vor diesem Hintergrund soll deshalb auch nur auf niedermolekulare Heparine eingegangen werden. Bei den in den ACCP-Guidelines 2008 (23) gemäß Tabelle 4 gegebenen Dosierungsempfehlungen zur Thromboembolieprophylaxe bei Schwangeren mit NMH wird zwischen drei verschiedenen Dosisregimen differenziert: prophylactic dose, intermediate dose und adapted dose. Antikoagulation und Schwangerschaft Empfehlungen nach ACCP 2008 Vitamin-K-Antagonisten (VKA) sollten durch NMH oder UFH ersetzt werden, außer vielleicht bei mechanischen Herzklappen. Zur Prophylaxe und Therapie sollten NMH gegenüber UFH bevorzugt werden. Schwangere mit Antithrombin-Mangel (AT) ohne frühere VTE prä- und postpartal medikamentöse Prophylaxe Für alle anderen Schwangeren mit Thrombophilie ohne VTE präpartal Überwachung oder Prophylaxe mit NMH/UFH plus postpartale Antikoagulation besser als rein klinische Überwachung Schwangere mit einer einzigen VTE in der Vorgeschichte, assoziiert mit einem remittierten transienten RF und negativer Thrombophilie, präpartal klinische Überwachung, postpartal medikamentöse Prophylaxe Für alle anderen Schwangeren mit einer einzigen VTE, die nicht dauerantikoaguliert sind, präpartal besser als Vollantikoagulation n Prophylaxedosierung NMH/UFH n oder intermediate dose NMH/UFH n oder klinische Überwachung präpartal postpartal generell medikamentöse Antikoagulation Schwangere mit einer VTE in der Vorgeschichte und higher risk thrombophilia präpartal Prophylaxedosierung oder intermediate dose NMH/UFH besser als rein klinische Überwachung Schwangere mit multiplen VTE-Episoden, die keine Langzeitantikoagulation haben, präpartal und postpartal Prophylaxedosierung, intermediate dose oder adaptierte Dosis NMH oder UFH Schwangere mit Langzeitantikoagulation präpartal adaptierte Dosis NMH/UFH oder 75% der adaptierten Dosis NMH oder intermediate dose NMH, postpartal VKA Grad 1A Tab. 4: Modifiziert nach Empfehlungen des American College of Chest Physicians (ACCP) 2008 (23) 2C 2C 2C 1C 1C 2C 2C 1C FORTBILDUNG + KONGRESS Mit prophylactic dose -NMH in der Hochrisikoprophylaxedosierung gemeint ist z.b. Dalteparin I.E. (Fragmin P forte) oder Enoxaparin 40 mg (Clexane 40) s.c. Unter intermediate dose werden z.b. Dalteparin I.E. (Fragmin P forte) 2x/Tag oder Enoxaparin 40 mg (Clexane 40) 2x/Tag s.c. oder eine halbtherapeutische Dosierung von NMH verstanden, und mit adapted dose -NMH ist die körpergewichtsadaptierte Dosierung von NMH gemeint, wie sie zur Therapie der tiefen Beinbeckenvenenthrombosen oder Lungenembolie angewendet wird. Die Empfehlungsgrade erreichen nur beim Ersatz von VKA durch NMH oder UFH den höchsten Grad (Level A), d.h. die Empfehlung basiert auf randomisierten kontrollierten Studien mit gleichgerichteter Aussage. In allen anderen Fällen sind die Empfehlungsgrade relativ schwach mit 1C bis 2C. 1C entspricht hierbei noch einer relativ strengen Empfehlung, jedoch mit niedrigem oder sehr niedrigem Evidenz-Niveau, d.h. hier ist die Datenlage letztlich dünn. 2B ist ein schwacher Empfehlungsgrad mit allenfalls moderater Qualität. Damit bleibt zusammenfassend festzustellen, dass der Empfehlungsgrad bezüglich Thromboembolieprophylaxe in der Gravidität schwach ist und klare aussagekräftige Studien fehlen. n Gemäß AWMF-S3-Leitlinie zur Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE) 2009 Die Einteilung in den S3-Leitlinien unterscheidet drei Risikokonstellationen in der Schwangerschaft bezüglich des venösen Thromboembolierisikos: niedrig, mittel und hoch (s. Tab. 5) und entspricht damit weitgehend der Einteilung in der EthiG- Studie, die im nächsten Abschnitt vorgestellt wird. FRAUENARZT n 51 (2010) n Nr.6 577

8 n Praktisches Vorgehen bei der Thromboembolieprophylaxe in der Schwangerschaft und im Puerperium Ein guter Anhaltspunkt bei der Risikokalkulation stellt das Konzept der EthiG-Studie dar (21). Die Einteilung erfolgt in drei Risikogruppen gemäß Tabelle 6. Basis jeder Thromboembolieprophylaxe sind die physikalischen Maßnahmen. Dies beinhaltet Vermeidung von Immobilisation und Exsikkose, das Tragen von Thromboseprophylaxestrümpfen, wobei meist die unterschenkellangen Kompressionsstrümpfe der Kompressionsklasse II ausreichend sind, ferner Physiotherapie mit Atem- und Kreislaufübungen sowie Frühmobilisation. Dazu kommt dann risikoabhängig die medikamentöse Prophylaxe, die heute überwiegend mittels niedermolekularer Heparine durchgeführt wird. Da keines der niedermolekularen Heparine explizit zur Thromboembolieprophylaxe in der Schwangerschaft zugelassen ist, müssen die Patientinnen über die Vor- und Nachteile der Substanz und auch über die möglichen Alternativen unter entsprechender Dokumentation aufgeklärt werden. Die Dauer und Dosierung richten sich hierbei nach dem individuellen Risikoprofil unter strenger Nutzen-Risiko- Abwägung. Anhaltspunkte bezüglich der Therapieregime gibt Tabelle 7 auf S Die Dosierungsangabe I.E. pro kg Körpergewicht pro Tag für die Niedrig- und Mittelrisikogruppe entspricht bei normalem Köpergewicht der Gabe einer einmaligen Hochrisikoprophylaxedosierung pro Tag s.c. Thromboembolierisikogruppen nach S3-Leitlinie der AWMF zur VTE-Prophylaxe niedrig n Schwangere mit familiärer Thromboseanamnese n Schwangere mit thrombophilen Faktoren ohne eigene oder familiäre Thromboseanamnese mittel n Schwangere mit Thrombose in der Eigenanamnese ohne heredi - täres thrombophiles Risiko n Schwangere mit wiederholten Spontanaborten oder schwerer Präeklampsie/HELLP-Syndrom und Thrombo philie (angeboren, erworben) ohne Thrombose in der Eigenanamnese n Schwangere mit homozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation in der Eigenanamnese n Schwangere mit niedrigem Risiko und zusätzlichen Risikofaktoren (Adipositas, Präeklampsie, Infektion, Bettlägerigkeit) hoch n Schwangere mit wiederholter Thrombose in der Eigenanamnese n Schwangere mit homozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation oder kombinierten thrombophilen Faktoren und einer Thrombose in der Eigenanamnese Tab. 5: Einteilung des Thromboembolierisikos gemäß S3-Leitlinie der AWMF zur Prophylaxe der venösen Thromboembolie 3/09 Thromboembolierisikogruppen in der EthiG-Studie niedrig mittel hoch n positive Familienanamnese ohne eigene Thromboembolie (VTE) n gesicherte thrombophile Diathese ohne eigene Thromboembolie n sekundäre Thromboembolie ohne Thrombophilie n mehrere Risikofaktoren, keine VTE, keine Thrombophilie n Z.n. eigener spontaner Thromboembolie n Z.n. Thromboembolie und thrombophiler Diathese n hereditärer Antithrombinmangel ohne stattgehabte Thrombo - embolie n kombinierte thrombophile Defekte ohne stattgehabte Thromboembolie oder homozygote Variante n Z.n. VTE in der Schwangerschaft oder unter Ovulationshemmer n Z.n. wiederholten sekundären Thromboembolien n Z.n. >1 Abort bei APLS n künstliche Herzklappen n Patientinnen mit rezidivierenden Thromboembolien trotz medikamentöser Prophylaxe n Thromboembolie in der aktuellen Schwangerschaft n Z.n. Thromboembolie und Antithrombinmangel oder Antiphospholipidantikörpersyndrom n Patientinnen mit oraler Dauerantikoagulation Die Patientinnen sollten vorher in die Spritzentechnik eingewiesen werden. Die Applikation sollte täglich zu einem festgesetzten Zeitpunkt erfolgen, wobei eine Abweichung ±1 Stunde vertretbar ist. Das NMH wird meist in die Bauchdecken appliziert, kann aber auch s.c. in den Oberschenkel verabreicht werden. Die Bioverfügbarkeit ist für beide Applikations orte gleich und beträgt etwa 90%. Erfahrungsgemäß Tab. 6: Thromboserisikogruppen in der Schwangerschaft und im Wochenbett. Mod. nach EthiG-Studie (21), S3-Leitlinie 2009 und ACCP-Guidelines 2008 (23) spritzen Schwangere bis Mitte der Gravidität in die Bauchdecken und wechseln dann auf die Oberschenkel. In manchen NMH-Fertigspritzen ist eine Luftblase. Diese darf nicht entfernt, sondern muss mit appliziert werden. Die Luftblase soll dabei die Spritze als Letztes verlassen; damit wird erreicht, dass der Konus quasi gespült wird und keine Substanz verloren geht. Vorheriges Entfernen der Luftblase kann zu einem Substanzverlust von etwa 25 30% und damit zu einer Unterdosierung führen. Bei der Niedrigrisikogruppe erfolgt nur eine medikamentöse Thromboembolieprophylaxe auf Zeit, d.h. nur 578 FRAUENARZT n 51 (2010) n Nr.6

9 Dauer und Dosierung der subkutanen NMH-Therapie Risikogruppe NMH-Dosierung Therapiebeginn Therapieende niedrig I.E./kg KG bei zusätzlichen Remission der pro Tag Triggerfaktoren zusätzlichen (z.b. Immobilisa- Triggerfaktoren tion, Infektion, 2 Wochen Trauma) postpartal mittel I.E./kg KG sofort bei mindestens bis pro Tag nachgewiesener 6 Wochen postpartal Schwangerschaft hoch I.E./kg KG sofort bei mindestens bis pro Tag nachgewiesener 6 Wochen postpartal Schwangerschaft Tab. 7: Dauer und Dosierung der subkutanen NMH-Therapie gemäß EthiG-Studie unter Berücksichtigung der ACCP-Guidelines 2008 und der AWMF-Leitlinien 2009 solange bis der Triggerfaktor, der zur Entstehung einer Thrombose führen kann, remittiert ist. Beispielsweise muss eine Patientin mit bekannter heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation NMH spritzen, wenn sie z.b. immobilisiert wird. Wegen des postpartal hohen Thromboserisikos empfehlen wir in diesen Fällen eine medikamentöse Thromboseprophylaxe nach der Entbindung über eine Dauer von 14 Tagen, auch wenn hierzu die Datenlage noch nicht ausreichend ist. Bei mittlerem Thromboembolierisiko sollte während der gesamten Schwangerschaft und bis sechs Wochen postpartal NMH verabreicht werden. In der Hochrisikogruppe wird unter individueller Nutzen-Risiko-Abwägung NMH in einer Dosierung von I.E. pro kg Körpergewicht empfohlen. Bei Patientinnen mit technischen Herzklappen sollte man sich an der oberen Dosis, d.h. 200 I.E. pro kg Körpergewicht, orientieren und ein regelmäßiges Anti-Xa-Monitoring durchzuführen. Unsere Erfahrungen haben gezeigt, dass insbesondere bei Patientinnen mit technischer Mitralklappe oder Doppelklappenersatz noch eine höhere Dosis als 200 I.E./kg KG notwendig ist, um suffiziente Anti- Xa-Spiegel zu erreichen und Thromboembolien zu vermeiden. Diese Patientinnen sollten zusammen mit einem erfahrenen Zentrum betreut werden. Schwangere mit rezidivierenden Spontanaborten erhalten NMH in der Hochrisikoprophylaxedosierung. Damit haben wir in den letzten Jahren zahlreiche positive Erfahrungen sammeln können. Die Datenlage diesbezüglich ist noch unzureichend. Klärung bringt eventuell die noch laufende EthiG-II- Studie von Schleußner in Jena. Bei normalgewichtigen Schwangeren kommt man in der Niedrig- und Mittelrisikogruppe mit einer Fertigspritze NMH in der Hochrisikoprophylaxedosierung aus, z.b. Dalteparin I.E. (Fragmin P forte) oder Enoxaparin 40 mg (Clexane 40) s.c. In einzelnen Fällen muss man auf zwei Fertigspritzen erhöhen. In den S3-Leitlinien werden unter mittlerem Risiko noch angegeben: Schwangere mit wiederholten Spontanaborten oder schwerer Präek lampsie/hellp- Syndrom und angeborener oder erworbener Thrombophilie ohne Thrombose in der Eigen anamnese. Bemerkung: Schwangere mit wiederholten Spontanaborten oder schwerer Präeklampsie/HELLP-Syndrom und angeborener oder erworbener Thrombophilie ohne Thrombose in der Eigenanamnese haben kein erhöhtes Thromboserisiko, sondern ein erhöhtes Risiko für einen erneuten Spontanabort bzw. erneute hypertensive Schwangerschaftserkrankungen. Nach schwerer hypertensiver Erkrankung in der Schwangerschaft (schwangerschaftsinduzierter Hypertonus, Prä eklampsie, HELLP-Syndrom) mit Frühgeburtlichkeit vor der 34. SSW liegt das gepoolte Wiederholungsrisiko in einer nachfolgenden Schwangerschaft bei etwa 7 8% (38). Festzustellen bleibt, dass wir Schwangere mit Z.n. rezidivierenden Spontanaborten seit Jahren mit NMH s.c. antikoagulieren, unabhängig davon, ob ein thrombophiler Defekt nachgewiesen wurde oder nicht. Eine Beschränkung der Antikoagulation auf Patientinnen mit rezidivierenden Aborten und gleichzeitig nachwiesener thrombophiler Störung ist aus unserer Sicht problematisch. Man kann bei ungeklärter Ursache für rezidivierende Aborte nie ausschließen, dass eine thrombophile Störung vorliegt. Es kann ein Defekt vorliegen, den wir zurzeit noch nicht nachweisen können. Insofern sollte man alle Patientinnen, bei denen andere Ursachen für rezidivierende Aborte ausgeschlossen sind, antikoagulieren. Auch hier hoffen wir auf neue Erkenntnisse aus der EthiG-II-Studie. Peripartales Management Vor dem Hintergrund fehlender Daten wird weder in den ACCP-Guide - lines 2008 noch in den AWMF-Leitlinien 2009 auf die Antikoagulation am Tag der Geburt eingegangen. Gerade bei den Risikoschwangeren wäre ein entsprechendes Statement enorm wichtig. Nachfolgend soll auf die eigenen umfangreichen praktischen Erfahrungen der Antikoagulation in der peripartalen Phase eingegangen und es sollen praktische Tipps gegeben werden. Den Autoren ist hierbei bewusst, dass eigene Erfahrungen Studien nicht ersetzen können und nur eine Orientierungshilfe darstellen. Wir führen seit vielen Jahren zwei unterschiedliche peripartale Therapiekonzepte durch, die sowohl für die spontane Entbindung als auch für eine 580 FRAUENARZT n 51 (2010) n Nr.6

10 Sectio caesarea so umgesetzt werden können: n Bei Patientinnen, die während der Gravidität I.E. NMH erhalten haben, d.h. Frauen mit mittlerem Thromboembolierisiko oder niedrigem Thromboembolierisiko mit aktuellem zusätzlichem transientem Risikofaktor für die Entstehung von Thromboembolien (s. Tab. 1 auf S. 571), wird bei starker Wehentätigkeit bzw. bei Eröffnung des Muttermundes die subkutane NMH-Applikation unterbrochen. Etwa 4 6 Stunden nach der Entbindung erfolgt, falls keine Blutungskomplikationen aufgetreten sind, eine VTE-Prophylaxe mit einer niedrigen NMH-Dosierung (z.b. mit Dalteparin (Fragmin P) I.E. oder Enoxaparin (Clexane 20 mg)). Ab dem ersten postpartalen Tag wird dann wieder die vorgeburtliche Dosis verwendet. Bei primärer Sectio caesarea wird die letzte Dosis NMH am Abend vor dem Kaiserschnitt gegeben. Zwölf Stunden später ist dann auch eine rückenmarksnahe Anästhesie möglich. n Bei Patientinnen mit sehr hohem Thromboembolierisiko wird bei starker Wehentätigkeit bzw. bei Eröffnung des Muttermundes die subkutane NMH-Applikation limitiert und direkt auf intravenöse Gabe umgestellt. Es werden 150 I.E. Dalteparin pro Stunde mittels Perfusor kontinuierlich appliziert. Darunter ist dann eine Spontangeburt oder Sectio caesarea möglich. Beim Einsatz von NMH s.c. oder auch i.v. handelt es sich um eine Off- Label-Anwendung, sodass die Patientinnen vorher entsprechend aufgeklärt werden müssen. Wenn die intravenöse Gabe von NMH nicht etabliert ist, kann man alternativ auch unfraktioniertes Heparin i.v. geben. Am ersten postpartalen Tag wird dann, falls möglich, wieder von der intravenösen auf die subkutane Applikation umgestellt. Hierbei hat sich ein überlappendes Regime bewährt, d.h. es wird am Morgen NMH s.c. gespritzt und zwei Stunden später der Perfusor abgestellt. Würde man das

11 NMH s.c. spritzen und direkt den Perfusor abstellen, hätte man eine Lücke in der Antikoagulation und damit eine unzureichende Thromboembolieprophylaxe, denn das NMH braucht nach subkutaner Gabe etwa vier Stunden, um maximal im Plasma anzufluten. Bei Patientinnen mit sehr hohem Thromboembolierisiko, z.b. auch Patientinnen mit mechanischen Herzklappen, steigern wir, wenn von der individuellen Blutungsgefährdung her vertretbar, am Entbindungstag in 50- I.E.-Schritten das NMH i.v., um eine Thrombosierung zu vermeiden. Hier muss in jedem Fall individuell unter strengster Nutzen-Risiko-Abwägung unter enger klinischer Überwachung über die Dosierung entschieden werden. Dies ist so nur an einem Zentrum mit entsprechender Erfahrung bzw. in engster Kooperation mit einem solchen durchführbar. Die Basismaßnahmen der Thromboembolieprophylaxe wie z.b. Kompressionsstrümpfe, ausreichende Hydratation und Frühmobilisation sollten auf jeden Fall zusätzlich zur medikamentösen Therapie erfolgen. Spezielle Situationen n Thromboseprophylaxe nach Kaiserschnitt Das Risiko eines venösen thromboembolischen Ereignisses (VTE) ist nach Sectio caesarea etwa drei- bis sechsfach gegenüber einer Spontangeburt erhöht mit einer Inzidenz von 4 6/ (39 41) in einer Population ohne weitere Risikofaktoren. Bei einer Not-Sectio verdoppelt sich dieses Risiko, bei Hinzutreten weiterer Risikofaktoren (s. Tab. 1 auf S. 571) kann es bis zum Faktor 10 steigen (42), sodass die Patientinnen ein zumindest mittleres bis hohes Thromboserisiko tragen. Das Problem bis zum heutigen Tag stellt die recht schmale Datenlage bezüglich der medikamentösen Thromboseprophylaxe nach Kaiserschnitt dar (43), sodass die allgemeinen Empfehlungen Analogschlüsse aus anderen Patientenpopulationen darstellen. Generelle Empfehlungen nach ACCP- Guidelines 2008 (23): für Patientinnen ohne präexistente oder weitere Risikofaktoren (s. Tab. 1 auf S. 571): frühe Mobilisierung ohne spezifische Prophylaxe (Evidenz-Level 1B), für Patientinnen mit mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor (s. Tab. 1 auf S. 571) nach Kaiserschnitt und damit einem mittleren Thromboserisiko: Kompressionsstrümpfe oder NMH über Tage (Evidenz-Level 2C), für Patientinnen mit hohem/sehr hohem Thromboserisiko bei multiplen Risikofaktoren: Kompressionsstrümpfe und NMH über Tage (Evidenz-Level 2C), für ausgewählte Hochrisiko-Patientinnen mit persistierenden Thromboserisiken auch nach stationärem Aufenthalt: erweiterte Prophylaxe bis über die Zeit des Wochenbettes (4 6 Wochen) (Evidenz-Level 2C). Stillen unter Antikoagulationstherapie Aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (polar, lipophob, hohe Plasmaproteinbindung) tritt Warfarin als Vertreter der Vitamin-K-Antagonisten in nur unwesentlicher und nicht therapeutisch wirksamer Konzentration in die Muttermilch über und kann als sichere Option in der Stillzeit gelten (44, 45). In den ersten vier Lebenswochen sollte dem Säugling einer unter oralen Antikoagulanzien stillenden Mutter sicherheitshalber zwei- bis dreimal wöchentlich 1 mg Vitamin K oral verab - reicht werden (46). Heparine treten aufgrund ihres hohen Molekulargewichts und der ausgeprägten negativen Ladung nicht in die Muttermilch über (47). Selbst wenn Heparine überträten, würden sie wegen ihrer chemischen Struktur gastrointestinal rasch hydrolysiert bzw. wegen ihres polaren Charakters nicht resorbiert werden (48). Bei allen weiteren Antikoagulanzien wie Danaparoid, Lepirudin, Argartroban und Fondaparinux beschränken sich die wissenschaftlichen Daten bisher auf Einzelfallberichte, sodass diese in der Stillzeit nicht eingesetzt werden sollten. Kinderwunsch unter VKA-Therapie Wenn die Therapie mit Vitamin-K- Antagonisten zeitlich limitiert ist, z.b. nach tiefer Beinvenenthrombose oder Lungenembolie mit sechs Monaten, sollte die Patientin bis zum Absetzen warten und erst dann schwanger werden. Wenn eine VKA-Langzeittherapie oder -Dauertherapie notwendig ist und Kinderwunsch besteht, sollte man vorher mit der Patientin, am besten zusammen mit dem potenziellen Vater, ein Informations- und Beratungsgespräch durchführen. Die Patientin muss wissen, dass sie, sobald eine Schwangerschaft eingetreten sein könnte, den VKA sofort absetzen und auf eine alternative Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin wechseln muss. Ein entsprechender Ablaufplan sollte erstellt werden insbesondere bezüglich des Beginns der NMH-Therapie, der Dosis, der Kontrolltermine usw. Wichtig ist, dass der Eintritt der Schwangerschaft so rasch wie möglich objektiviert wird. Die Betreuung sollte dann in enger Kooperation mit dem niedergelassenen Gynäkologen und einem erfahrenen Zentrum erfolgen. Zusammenfassung und Diskussion Aufgrund der hämostaseologischen Veränderungen in der Schwangerschaft und im Wochenbett besteht ein erhöhtes Thromboembolierisiko, welches ohne zusätzliche Risikofaktoren nicht therapiebedürftig ist. Eine andere Situation besteht, wenn präexistente Risikofaktoren vorliegen oder neue Risikofaktoren hinzukommen. In solchen Fällen ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchzuführen, und abhängig davon sind geeignete physikalische und/oder medikamentöse Maßnahmen einzuleiten. 582 FRAUENARZT n 51 (2010) n Nr.6

12 In vielen Fällen sind die aktuellen Therapieempfehlungen bei Schwangeren nicht durch randomisierte prospektive Studien belegt und weisen daher einen niedrigen Empfehlungsgrad auf. Wegen der besonderen Situation der Schwangeren bestehen nachvollziehbare ethische Bedenken bezüglich der Durchführung randomisierter, kontrollierter, verblindeter Therapiestudien. Daher sind auch in der Zukunft keine Empfehlungen bei der Behandlung von Schwangeren mit hohem Evidenzgrad und damit klaren Aussagen zum therapeutischen Vorgehen zu erwarten. Diese Situation gilt insbesondere für entsprechende Medikamentenstudien. Die bestehenden Leitlinien stellen deshalb überwiegend eine Orientierungshilfe dar. Es ist vor diesem Hintergrund daher durchaus legitim, in die Behandlung von Risikoschwangerschaften die eigenen Erfahrungen zum Wohl einer optimalen Patientenversorgung einfließen zu lassen. Dies haben die Autoren dieses Beitrags ganz bewusst so durchgeführt. Von den oben diskutierten Antikoagulanzien sind viele nur von akademischem Interesse bei der Versorgung von Schwangeren oder sie sind wie z.b. die HIT-II-Therapeutika für spezielle Situationen reserviert. Die niedermolekularen Heparine haben sicherlich die größte Bedeutung bei der Antikoagulation in Schwangerschaft und Wochenbett. Sie haben wie in anderen Bereichen auch wegen ihres überlegenen pharmakologischen Profils den unfraktionierten Heparinen den Rang abgelaufen. Es gibt daher aus unserer Sicht praktisch keine Indikation mehr für UFH zur Thromboseprophylaxe während Schwangerschaft und Wochenbett. Kontrovers wird diesbezüglich das Vorgehen bei Patientinnen mit technischen Herzklappen diskutiert. Hier wird gemäß den amerikanischen ACCP-Guidelines von 2008 den UFH ein Stellenwert eingeräumt und eher restriktiv die Gabe von NMH empfohlen. Wir haben in Mainz in vielen Jahren sehr positive Erfahrungen gemacht mit dem Einsatz von NMH bei Klappenpatientinnen in der Schwangerschaft und im Wochenbett. Unerlässlich hierbei ist eine enge vertrauensvolle interdisziplinäre Zusammenarbeit von erfahrenen Gynäkologen, Kardiologen und Hämostaseologen. Neben einem engmaschigen klinisch-laborchemischen Monitoring sind gut aufgeklärte, kompliante Patientinnen eine weitere essenzielle Voraussetzung. Literatur bei den Autoren Für die Autoren Prof. Dr. med. Dr. phil. nat. Helmut Schinzel Oberarzt der II. Medizinischen Klinik und Poliklinik Universitätsmedizin Mainz Bereich Hämostaseologie Langenbeckstr Mainz helmut.schinzel@ unimedizin-mainz.de Dr. med. Alexander G. Puhl Oberarzt der Klinik und Poliklinik für Geburtshilfe und Frauenkrankheiten Universitätsmedizin Mainz Bereich Geburtshilfe und Pränataldiagnostik Langenbeckstr Mainz puhl@uni-mainz.de