Keywords Pharmacological thromboprophylaxis, heparins, recombinant and synthetic anticoagulants, cancer, pregnancy

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1 Übersichtsartikel 277 Medikamentöse Thromboembolie- Prophylaxe in Gynäkologie und Geburtshilfe R. E. Scharf 1 ; M. A. Pestka 2 1 Institut für Hämostaseologie, Hämotherapie und Transfusionsmedizin & Hemophilia Comprehensive Care Center, Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf ; 2 Universitäts-Frauenklinik, Klinik für Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie & Klinik für Geburtshilfe und Peri natologie, Universitätsklinikum, Albert-Ludwigs- Universität Freiburg Schlüsselwörter Pharmakologische Thromboembolie-Prophylaxe, Heparine, rekombinante und synthetische Antikoagulanzien, Tumorkrankheit, Schwangerschaft Zusammenfassung Venöse Thromboembolien (VTE) gehen mit hoher Morbidität und Mortalität einher. Wirksame Maßnahmen zur sicheren VTE-Prophylaxe stellen deshalb weiterhin eine Herausforderung in der täglichen klinischen Praxis dar. Dies trifft vor allem auf Schwangere und Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen zu. Niedermolekulare Heparine sind nach wie vor Mittel der Wahl zur medikamentösen VTE-Prophylaxe perioperativ, bei Risikoschwangerschaft und in der Postpartalphase. Allerdings können diese Substanzen Blutungen oder eine heparininduzierte Thrombozytopenie (Typ II) auslösen. Auf der Grundlage aktualisierter Leitlinien bietet dieser Artikel eine Übersicht zum Stand der medikamentösen Thromboembolie-Prophylaxe und erörtert Probleme und offene Fragen. Korrespondenzadresse: Univ.-Prof. Dr. med. Rüdiger E. Scharf, F.A.H.A. Institut für Hämostaseologie, Hämotherapie und Transfusionsmedizin und Hemophilia Comprehensive Care Center, Universitätsklinikum Düsseldorf Heinrich-Heine-Universität, Moorenstraße Düsseldorf Tel / / -45, Fax: 02 11/ rscharf@uni-duesseldorf.de Diese Übersicht befasst sich mit der medikamentösen VTE-Prophylaxe in Gynäkologie und Geburtshilfe. Es werden Heparine und alternative Antikoagulanzien vorgestellt, die bei Heparinunverträglichkeit Keywords Pharmacological thromboprophylaxis, heparins, recombinant and synthetic anticoagulants, cancer, pregnancy Summary Venous thromboembolism (VTE) is associated with high morbidity and mortality. Therefore, effective methods for safe thrombo prophylaxis remain an ongoing challenge in daily clinical practice. This is especially true for pregnant women and patients with gynaecological malignancies. Low-molecular weight heparins continue to be agents of choice for pharmacological thrombo prophylaxis postoperatively, in pregnant patients at risk, and during the puerperium. However, these drugs can cause bleeds or heparin-induced thrombocytopenia (type II). Based on recent revisions of corresponding guidelines, this article provides an overview of the current state of pharmacological thromboprophylaxis and discusses prevailing problems and unresolved issues. Pharmacological thromboprophylaxis in gynecology and obstetrics Hämostaseologie 2014;34: eingegangen: 4. August 2014 angenommen in revidierter Form: 1. September 2014 epub ahead of print: September 18, 2014 eingesetzt werden können. Hierzu wird auf die heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II eingegangen. Diskutiert werden außerdem spezielle Aspekte zur medikamentösen VTE-Prophylaxe in gynäkologischer Tumorchirurgie, Reproduktionsmedizin und Geburtshilfe. Unter den Risikoschwangerschaften werden Patientinnen mit künstlichen Herzklappen, Antiphospholipid-Syndrom oder schwerer Prä - eklampsie gesondert besprochen und medikamentöse Maßnahmen unter Nutzen- Risiko-Abwägung diskutiert. Lernziel ist es, folgende Kenntnisse zu vermitteln: Pharmakologie und Nebenwirkungen von Antikoagulanzien zur Thromboembolie-Prophylaxe Dosierung, Dauer und Steuerung von Heparinen zur Thromboembolie-Prophylaxe Management bei heparininduzierter Thrombozytopenie Typ II Indikationen zur supportiven Anti - koagulation bei Tumorerkrankungen Indikation und Durchführung der antithrombotischen Prophylaxe während Schwangerschaft und Wochenbettphase Diagnostische Kriterien des Antiphospholipid-Syndroms und antithrombotische Kombinationsbehandlung in der Schwangerschaft Antithrombotisches Management bei schwerer Präeklampsie und Schwangeren mit künstlichen Herzklappen Methodik Leitlinien Grundlage dieses CME-Beitrags bilden die AWMF-Leitlinien von 2010 zur Prophy - laxe der venösen Thromboembolie [S3] ( 001.html) der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) und zur Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie Schattauer 2014 Hämostaseologie 4/2014

2 278 R. E. Scharf; M. A. Pestka: Thromboembolie-Prophylaxe [S2] ( II/ html) unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Angiologie (DGA) und Beteiligung zahlreicher Fachgesellschaften, u.a. der DGGG und GTH. Beiden Leitlinien wurden die Guidelines Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis (2009; 2012) des American College of Chest Physicians (ACCP) und Empfehlungen des American College of Obstetricians and Gynecologists (2011; 2012) gegenübergestellt. Einbezogen wurden außerdem Leitlinien und Empfehlungen von 2007 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI). Literaturrecherche und -auswahl Orale Faktor Xa Inhibitoren Oraler Thrombin Inhibitor Thrombus Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Etexilat VKA AT Fibrin Ergänzende Übersichtsartikel, Cochrane- Analysen und relevante Originalarbeiten wurden per Medline/PubMed unter kombinierten Stichworten VTE, thrombophilia, thromboprophylaxis, antithrombotic therapy, pregnancy, and gynaecologic surgery/oncology bis Mai 2014 erfasst oder im Literaturverzeichnis zitierter Übersichtsbeiträge identifiziert. Die Auswahl zitierter Metaanalysen und Originalarbeiten erfolgte unter dem Kriterium, kritische oder kontrovers diskutierte Aspekte zur medikamentösen VTE-Prophylaxe zu belegen. Der gedruckte Umfang des Literaturverzeichnisses ist durch die Limitationen eines CME-Beitrags bedingt. Weitere Referenzen (n = 105) ihrer Literaturrecherche stellen die Autoren gern zur Verfügung. Dosierungshinweise Persönliche Empfehlungen der Autoren, die sich auf eigene Erfahrungen und Studien stützen, oder Dosierungshinweise, die von Herstellerangaben in den Fachinformationen abweichen, sind als solche in Thrombin Prothrombin Abb. 1 Pharmakologische Angriffspunkte ausgewählter parenteraler und oraler Antikoagulanzien: Heparine, Danaparoid (nicht dargestellt) und Fondaparinux entfalten ihre Wirkung durch Bindung an Antithrombin (AT). Ihr antikoagulatorischer Effekt ist also AT-abhängig. Unfraktioniertes Heparin hemmt Thrombin, aktivierten Faktor X (FXa) und weitere aktivierte Gerinnungsfaktoren. Niedermolekulares Heparin hemmt FXa stärker als Thrombin. Rekombinante Hirudine und synthetische Thrombininhibitoren (hier Argatroban repräsentativ dargestellt) binden direkt an Thrombin. Die klassischen Vitamin-K-Antagonisten wirken multilokulär (FII: Prothrombin, FVII, FIX, FX) und hemmen zugleich die Inhibitoren Protein C und Protein S (nicht dargestellt), während die neuen oralen Antikoagulanzien selektiv gegen FXa oder FIIa (Thrombin) gerichtet sind. X Xa Heparine Fondaparinux Argatroban VIIIa IXa XIa VIIa IX VIIa Fibrinogen VKA TF VII VKA Text, Legenden und Fußnoten zu Tabellen kenntlich gemacht. Übersicht Zur medikamentösen Prophylaxe stehen neben dem klassischen unfraktionierten Heparin niedermolekulare Heparine zur Verfügung. Bei Heparinunverträglichkeit, insbesondere heparininduzierter Thrombozytopenie (HIT) vom Typ II können ersatzweise Danaparoid, Pentasaccharid (Fondaparinux), rekombinantes Hirudin (Desirudin) oder synthetische Antithrombine (Argatroban; Bivalirudin) parenteral eingesetzt werden. Desirudin ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Die anderen Alternativsubstanzen erfordern bei Gravidität eine besonders strenge Indikationsstellung; eine formale Zulassung für Schwangerschaft und Stillzeit besteht nicht. Die Datenlage zur potenziellen Teratogenität und Plazentagängigkeit synthetischer Antithrombine ist unzureichend. Orale Antikoagulanzien vom Typ der Vitamin-K-Antagonisten (VKA) sind auf Grund ihres verzögerten Wirkungseintritts bzw. -abbaus nicht oder allenfalls bedingt zur peri- bzw. unmittelbar postoperativen VTE-Prophylaxe geeignet, hingegen bei Patientinnen indiziert, die auf Grund ihrer Tumorkrankheit und antihormonellen Therapie ein fortbestehendes hohes VTE-Risiko nach Entlassung aus stationärer Behandlung haben. Eine orale Antikoagulation mit VKA (Phenprocoumon: Marcumar ; Warfarin: Coumadin ; Acenocoumarol: Sintrom ) ist in der Schwangerschaft wegen möglicher Coumarin-Embryopathie in Deutschland nicht zugelassen und wird inzwischen auch international nur noch in Sonderfällen eingesetzt (1). Ebenso sind die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) bei Gravidität kontraindiziert. Von den NOAK hatte bislang lediglich Rivaroxaban (Xarelto ) eine Zulassung zur Prophylaxe und Therapie venöser Thromboembolien. Im Juni 2014 wurde von der European Medicines Agency (EMA) auch Dabigatran (Pradaxa ) zur Behandlung akuter VTE zugelassen; die Zulassung von Apixaban (Eliquis ) für diese Indikation steht bevor. Allerdings sind die Erfahrungen mit diesen Substanzen in Hämostaseologie 4/2014 Schattauer 2014

3 R. E. Scharf; M. A. Pestka: Thromboembolie-Prophylaxe 279 Tab. 1 Vierstufige Risikoklassifikation und Empfehlungen zur risikoadaptierten VTE-Prophylaxe, gering modifiziert nach den Leitlinien des American College of Obstetricians and Gynecologists (10, 37) Risikostufe 1 niedrig 2 moderat bis intermediär 3 hoch 4 am höchsten Definition kleinere operative / laparoskopische Eingriffe < 30 min (z. B. bilaterale Tubenligatur) keine zusätzlichen Risikofaktoren vorhanden (s. Tabelle 2) kleinere operative / laparoskopische Eingriffe bei Patientinnen (40 60 Jahre) mit expositionellen od. dispositionellen Risikofaktoren (s. Tabelle 2)oder große gynäkologische Operationen (z. B. abdominelle totale Hysterektomie), aber keine zusätzlichen Risikofaktoren vorhanden (s. Tabelle 2) große gynäkologische Operationen bei Patientinnen mit zusätzlichen expositionellen oder dispositionellen Risikofaktoren (s. Tabelle 2) oder große gynäkologische Tumorchirurgie (z. B. Debulking bei Ovarialkarzinom)ohne zusätzliche expositionelle od. dispositionelle Risikofaktoren (s. Tabelle 2) große gynäkologische Tumorchirurgie (z. B. totale Becken - exenteration) bei Patientinnen > 60 Jahre mit multiplen thrombophilen Risikofaktoren, insbesondere einer VTE in der Vorgeschichte (s. Tabelle 2) Empfehlungen zur VTE-Prophylaxe keine spezifische Prophylaxe bei komplikationslosem Verlauf NMH* oder UFH (5000 E alle 12 h s.c.) # oder intermittierende pneumatische Kompression oder (graduierte) Kompressionstrümpfe NMH* oder UFH (5000 E alle 8 h s.c.) # oder intermittierende pneumatische Kompression oder Kombination von s.c. Antikoagulation (NMH oder UFH) mit (graduierten) Kompressionsstrümpfen oder intermittierender pneumatischer Kompression NMH* oder UFH (5000 E alle 8 h s.c.) # plus intermittierende pneumatische Kompression oder (graduierte) Kompressionsstrümpfe Fortführung der VTE-Prophylaxe mit NMH über vier Wochen nach Entlassung aus stationärer Behandlung erwägen Es besteht Dissens, ob dem altersbezogenen Risiko in Stufe 2 bereits ab 40 oder erst ab 60 Jahren Rechnung getragen werden muss. In der onkologischen Gynäkologie liegt der Cut off der altersbedingten VTE-Gefährdung bei > 60 Jahren, in der Geburtshilfe bei > 35 Jahren. # In Deutschland wird die Prophylaxe mit Heparinen bevorzugt. Die alternativ in den USA eingesetzte intermittierende pneumatische Kompression hat sich hier nicht durchgesetzt. * Empfohlene Dosierungen sind in Tabelle 3 aufgeführt. NMH: niedermolekulares Heparin; UFH: unfraktioniertes Heparin; VTE: venöse Thromboembolie der Gynäkologie, allzumal bei Hochrisikopatientinnen, gegenwärtig noch äußerst limitiert. Die pharmakologischen Angriffspunkte der aufgeführten Antikoagulanzien sind schematisch dargestellt ( Abb. 1). Heparine bleiben gegenwärtig wesentliches Element der medikamentösen VTE-Prophylaxe, wobei die niedermolekularen Heparine inzwischen unfraktioniertes Heparin für die meisten Indikationen ersetzt haben. Unfraktioniertes Heparin (UFH) ist ein heterogenes Gemisch hochsulfatierter Mukopolysaccharide (Molekulargewicht von 3000 bis kda), die über eine spezifische Pentasaccharidsequenz an Antithrombin binden und so dessen Hemmwirkung gegenüber FIIa (Thrombin), FXa und weiteren aktivierten Gerinnungsfaktoren beschleunigen. UFH bindet aber auch an Zellen (Thrombozyten, Endothelzellen) und andere Plasmaproteine und verursacht nichthämorrhagische Nebenwirkungen wie HIT (Typ II) und Osteoporose. Auf Grund ihrer kurzen Halbwertszeit müssen UFH zur VTE-Prophylaxe 2- bis 3-mal täglich s.c. appliziert werden ( Tab. 1). Ihr gerinnungshemmender Effekt wird über die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aptt) erfasst. Stellenwert der UFH ist ihr Einsatz bei Hochrisikopatienten und bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz, bei denen eine aptt-adjustierte, kontinuierliche i.v. Applikation über Perfusor erfolgt. Als Antidot ist Protamin wirksam. Niedermolekulare Heparine (NMH) werden überwiegend durch enzymatische Depolymerisation aus UFH gewonnen und sind ebenfalls keine einheitliche Substanz. Je nach NMH-Präparat liegt das Molekulargewicht zwischen und kda. NMH hemmen aktivierten Gerinnungsfaktor X (FXa) stärker als Thrombin und weisen eine geringere Bindung an Zell- und Plasmaproteine auf als UFH. Dies dürfte der Grund für die wesentlich niedrigere Inzidenz von HIT-Typ- II-Fällen unter NMH-Gabe im Vergleich zu UFH sein. Die einzelnen Generika haben unterschiedliche pharmakokinetische und antikoagulatorische Profile und sind daher untereinander nicht austauschbar. NMH zeichnen sich bei subkutaner Anwendung gegenüber UFH durch bessere Bioverfügbarkeit, längere Halbwertszeit (HWZ) und dosisabhängige Clearance aus. Plasmaspitzenspiegel werden 2 5 h nach s.c. Injektion erreicht; die durchschnittliche HWZ beträgt nach subkutaner Einmalgabe 4,5 h (Bereich: 3 6 h) und liegt im Mittel bei 7 h nach wiederholter Verabreichung. Messbare NMH-Spiegel sind noch 18 bis maximal 24 h nach s.c. Gabe im Plasma nachweisbar. Praktischer Vorteil der NMH ist, dass eine einmalige s.c. Applikation pro Tag zur effektiven VTE-Prophylaxe ausreicht. Nachteilig wirkt sich hingegen die vorwiegend renale Elimination mit Kumulationsgefahr von NMH bei Niereninsuffizienz aus. Für die Geburtshilfe ist relevant, dass Heparine nicht plazentagängig sind (1). Der antikoagulatorische Effekt von NMH wird durch Bestimmung ihrer Anti- Faktor-(F)Xa-Aktivität ausreichend emp- Schattauer 2014 Hämostaseologie 4/2014

4 280 R. E. Scharf; M. A. Pestka: Thromboembolie-Prophylaxe findlich erfasst. Ein Monitoring der NMH- Wirkung ist bei VTE-Prophylaxe nicht erforderlich, hingegen indiziert bei Patientinnen in der Schwangerschaft, um eine Anti- FXa-adjustierte Antikoagulation mit NMH zu gewährleisten (Dosisanpassung bei Zunahme des KG und Kontrolle der Blutungsgefährdung durch Überdosierung). Hierzu ist die Anti-FXa-Bestimmung im fixen Intervall 4 h nach s.c. Applikation vorzunehmen. Die Anti-FXa-Spiegel zur VTE- Prophylaxe sollten unter 0,5 U/ml liegen, während zur therapeutischen Antikoagulation Anti-FXa-Spiegel von 0,6 bis 1,0 maximal 1,3 U/ml (je nach Präparat) unter NMH-Gabe alle 12 h angestrebt werden. Sofern, je nach Art des Eingriffs und Wahl des Antikoagulans (UFH, NMH), das Risiko einer heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) Typ II bei > 1% liegt, sind regelmäßige Blutbildkontrollen mit Bestimmung der Thrombozytenwerte im 2 3 tägigen Intervall (ab Tag 4 der ersten Heparingabe bzw. ab Tag 1 bei Heparin-Reexposition) als Suchtest zur frühzeitigen Erfassung einer HIT Typ II vorzunehmen. Auf korrekte Diagnosestellung, Laborverfahren und Fehlinterpretation von HIT-Tests mit durchaus fatalen Folgen im Einzelfall wird unten eingegangen. Medikolegale Aspekte und Heparinnebenwirkungen Aufklärung, Einverständnis und schriftliche Dokumentation hierüber sind heute vor Einleitung einer Prophylaxe oder Therapie mit Heparinen obligat. Dies gilt insbesondere bei Schwangeren. Gezielt ist über potenzielle Blutungsgefahr, Risiko einer HIT Typ II, Osteoporose, kutane Heparinunverträglichkeiten und hepatische Nebenwirkungen (vorübergehender Anstieg der Transaminasen) zu informieren. Wie dargestellt, sind NMH heute Antikoagulans der Wahl zur Prophylaxe (und Akuttherapie) bei den meisten Indikationen. Im Vergleich zu UFH ist das Verhältnis von Wirkung zu Nebenwirkung für NMH ausgesprochen günstig. Dies bestätigt eine Metaanalyse unter Einbeziehung von > 2700 Patientinnen, die NMH in der Schwangerschaft erhielten: Die Rate relevanter Blutungen lag präpartal bei 0,43%, postpartal bei 0,94%; Hämatome und Wundheilungsstörungen traten in 0,61% auf, so dass sich die Gesamthäufigkeit NMH-assoziierter Blutungen auf 1,98% beläuft (1). Gleichwohl bleiben Blutungsgefährdung insbesondere bei Patientinnen mit vorbestehender hämorrhagischer Diathese und potenzielles Risiko einer HIT Typ II mit resultierenden thrombotischen Komplikationen bei jeder Einzelfall-Entscheidung zur NMH-Verordnung zu beachten. Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) Die HIT Typ II ist eine immunologisch bedingte, prothrombotische Arzneimittelnebenwirkung, die paradoxerweise durch Heparine hervorgerufen wird. Ursache ist die Bildung von Autoantikörpern gegen Plättchenfaktor 4 (PF4)-Heparin-Komplexe. Diese Antikörper lösen eine intravasale Thrombozytenaktivierung mit konsekutiver Thrombozytopenie und gesteigerter Thrombinbildung aus. Betroffene Patienten haben ein hohes Risiko für venöse und arterielle Gefäßverschlüsse. Von dieser Nebenwirkung abzugrenzen bleibt ein nichtimmunologischer Thrombozytenabfall (HIT Typ I). Er beruht auf der direkten Interaktion von Heparin mit Thrombozyten und ist von untergeordneter Bedeutung. Eine HIT Typ II tritt typischerweise ab Tag 5 14 nach Heparingabe auf. Leitsymptom ist der Thrombozytenabfall im Verlauf, wobei nicht der Absolutwert, sondern ein Abfall um > 50% der Ausgangskonzentration maßgeblich ist. Die Häufigkeit einer HIT Typ II variiert in Relation zur Grundkrankeit und jeweils eingesetztem Heparin (Inzidenz bei UFH 2,5 3%, bei NMH 0,1 1%). Die Wahrscheinlichkeit einer HIT Typ II lässt sich mit Hilfe eines klinischen Scoring-Systems abschätzen (2, 3). Dieser 4T-Test hat bei niedrigem Score von 0 3 einen hohen negativ prädiktiven Wert. Bei begründeter klinischer Verdachtsdiagnose stehen funktionelle (HIPA-Test) und immunologische Verfahren (ELISA) zum Nachweis von Antikörpern gegen PF4-Heparin-Komplexe zur Verfügung. Der Stellenwert der In-vitro-Testung auf HIT-Antikörper liegt bei negativem Ergebnis im Ausschluss einer HIT Typ II. Bei Diagnose einer HIT Typ II muss die Gabe von Heparin (UFH, NMH) sofort beendet, die Transfusion von Thrombozyten unbedingt vermieden und die Patientin alternativ antikoaguliert werden. Hierzu stehen Danaparoid, Pentasaccharid (Fondaparinux) oder ein synthetisches Antithrombin (Argatroban) zur Verfügung, außerhalb von Schwangerschaft und Stillzeit auch rekombinantes Hirudin (Desirudin). Zur längerfristigen Antikoagulation nach einer HIT Typ II mit Thrombose ist die überlappende Therapie von VKA (z. B. Marcumar ) Mittel der Wahl. Danaparoid (Orgaran ), ein Gemisch aus Glykosaminoglykanen, ist inzwischen auch in Deutschland zur Antikoagulation bei HIT Typ II zugelassen. In der Schwangerschaft und Stillzeit ist eine besonders strenge Indikationsstellung geboten. Wir haben Danaparoid erfolgreich bei graviden Patientinnen mit künstlicher Herzklappe und HIT Typ II eingesetzt (4). Die Substanz hat eine lange HWZ (24 h) und hemmt FXa in Abhängigkeit von AT. Danaparoid hat keinen Einfluss auf den INR- Wert. Dies erleichtert in der Praxis die überlappende Umstellung auf eine orale Antikoagulation mit VKA. Fondaparinux (Arixtra ) ist ein synthetisches Analogon der spezifischen Pentasaccharidsequenz, die in UFH und NMH die Bindung an AT vermittelt. Das Medikament hemmt AT-abhängig FXa, wird renal eliminiert und hat eine HWZ von h, so dass (wie bei Orgaran) eine einmal tägliche s.c. Injektion ausreicht. Falls ein Monitoring erforderlich wird, eignet sich die Fondaparinux-kalibrierte Bestimmung der Anti-FXa-Aktivität. Das Pentasaccharid kann eine wirksame und sichere Alternative bei Schwangeren mit hohem VTE-Risiko und gleichzeitiger Unverträglichkeit von NMH und Danaparoid sein (5). Eine formale Zulassung in der Schwangerschaft und Stillzeit besteht freilich nicht, so dass auch hier strengste Indikationsstellung und genaue Patientenaufklärung erforderlich sind. Argatroban (Argatra ) und mit Einschränkung Bivalirudin (Angiox ) sind als parenterale synthetische Thrombininhibitoren alternative Optionen zur Antikoagulation bei HIT Typ II. Argatroban hat eine HWZ von 45 min. Es wird in der Le- Hämostaseologie 4/2014 Schattauer 2014

5 R. E. Scharf; M. A. Pestka: Thromboembolie-Prophylaxe 281 ber über das Cytochrom-P450-System metabolisiert; folglich ist Vorsicht bei Leberinsuffizienz geboten. Zum Monitoring des Antikoagulationseffekts eignen sich die Ecarin Clotting Time und eine modifizierte Thrombinzeit-Bestimmung nach medikamentenbezogener Testkalibrierung (Hemoclot Assay). Noch empfindlicher und spezifischer sind chromogene Verfahren (6). Bivalirudin kann als Reservemedikament zur Behandlung bei HIT Typ II dienen. Die Substanz hat eine kurze HWZ (25 min) und wird renal ausgeschieden. Bivalirudin ist bislang nur für Patienten mit HIT Typ II zugelassen, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen müssen; ein Einsatz in Gynäkologie und Geburtshilfe stellt demzufolge einen off-label use dar. Für die Anwendung in der Schwangerschaft liegen keine Daten vor. Auf Grund der renalen Elimination ist zudem besondere Vorsicht bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion geboten. Falsch-positive HIT-Testergebnisse Im klinischen Alltag werden wir immer wieder damit konfrontiert, dass bei postoperativen Patienten mit erniedrigter bzw. im Verlauf abfallender Thrombozytenkonzentration ein HIT-Test (z. B. ELISA auf PF4-Heparin-Antikörper) angefordert und bei Ergebnis oberhalb des Cut-off quasi reflexartig eine Umstellung der Antikoagulation von Heparin auf Argatroban vorgenommen wird, ohne dass die Diagnosekriterien einer HIT Typ II tatsächlich erfüllt sind. Diese Praxis ist bedenklich und gefährlich, zumal sie im Einzelfall zu medikamentös induzierten Blutungen führen kann, (die durch das Alternativ -Antikoagulans ausgelöst sind). Die korrekte Diagnosestellung einer HIT Typ II setzt eine synoptische Bewertung von klinischen Befunden und Laborergebnissen voraus. In die Differenzialdiagnose sind andere Ursachen eines Thrombozytenabfalls (Verlust, Infektion, Sepsis, DIC) einzubeziehen (7). Als praktische Entscheidungshilfe zur Diagnosefindung HIT Typ II hat sich das 4T -Scoring-System als hilfreich erwiesen (2, 3). Spezielle Aspekte zur medikamentösen VTE-Prophylaxe Gynäkologische Chirurgie Ambulante laparoskopische Eingriffe unter 30 min Dauer (Risikostufe 1), etwa bei bilateraler Tubenligatur, erfordern keine VTE- Prophylaxe ( Tab. 1). Wird die Thrombosegefährdung als moderat eingeschätzt (Stufe 2), da eine expositionell oder dispositionell bedingte Risikokonstellation vorliegt, ist eine Antikoagulation zur VTE- Prophylaxe zu empfehlen. Dabei wird der s.c. NMH-Gabe (z. B. Enoxaparin (Clexane ) mg, einmal/tag) der Vorzug gegenüber s.c. UFH (5000 E, zweimal/tag) gegeben, sofern keine Niereninsuffizienz besteht. Alternativ kann bei Herabsetzung der glomerulären Filtrationsrate auf < 30 ml/min der Einsatz von Dalteparin (Fragmin ) oder Tinzaparin (Innohep ) erwogen werden (8). Für Tinzaparin ist die Zulassung zur Prophylaxe bei niedrigem bis mittlerem VTE-Risiko beschränkt. Bei untergewichtigen und adipösen Patientinnen raten wir, eine gewichtsadaptierte NMH- Dosierung vorzunehmen. Dazu dienen uns, z. B. für Enoxaparin, abweichend von der Herstellerangaben, folgende Richtwerte: BMI < 20 kg/m 2 : mg, BMI > 30 kg/m 2 : 80 mg. Dissens besteht noch, ob das altersbezogene Risiko in Stufe 2 ab 40 oder erst ab 60 Jahren anzusiedeln ist. Timing der perioperativen Antikoagulation Die Mehrzahl venöser Thromboembolien tritt intraoperativ oder in den ersten 24 h postoperativ auf. Vor diesem Hintergrund ist es in Europa im Gegensatz zu den USA und Kanada gängige Praxis, die antikoagulative VTE-Prophylaxe gerade bei den Risikostufen 3 und 4 ( Tab. 1) bereits präoperativ zu beginnen. Dieses Vorgehen ist weitgehend empirisch. Nach einer Analyse von Hull et al. bei Patienten mit elektiver Hüftchirurgie wird unter Nutzen-Risiko- Abwägung (VTE-Prävention vs. intra- und postoperative Blutungen) als optimiert eine NMH-Gabe bis zu 2 h präoperativ und die Wiederaufnahme der Antikoagulation 6 h postoperativ angesehen (9). Allerdings lassen sich solche Schlussfolgerungen nur bedingt auf gynäkologische Patientinnen übertragen, zumal kontrollierte, randomisierte Studien für das optimale Timing der Heparin-Gabe in der unmittelbar perioperativen Phase für die gynäkologische Chirurgie bisher nicht vorliegen. Immerhin besteht in den USA inzwischen ein Trend, Heparin bereits präoperativ zu verabreichen. Als Zeitpunkte der VTE-Prophylaxe mit NMH werden bis maximal 2 h vor und ab 6 h nach Operation empfohlen (10). Dauer der postoperativen Antikoagulation Die VTE-Gefahr bleibt für mindestens 12 Wochen postoperativ erhöht (11). Verzögert auftretende VTE dürften durch mehrere Risikofaktoren bedingt sein (Alter > 60 Jahre, frühere VTE, verlängerte Operation oder Bettruhe, Grunderkrankung). Insbesondere sind Patientinnen mit einem Karzinom betroffen. Vor diesem Hintergrund sollte gerade bei Tumorkranken mit hohem VTE-Risiko eine postoperative Prophylaxe mit NMH nach Entlassung aus stationärer Behandlung noch mindestens für 4 Wochen fortgesetzt werden, sofern keine erhöhte Blutungsgefährdung besteht (10, 12). Diese Empfehlung stützt sich auf eine Cochrane-Analyse mit Nachweis einer Senkung der VTE-Inzidenz von 14,3% (Prophylaxe nur während des Klinikaufenthalts) auf 6,1% (Prophylaxe bis Tag 28 fortgeführt; Odds Ratio 0,41, 95%-Konfidenzintervall 0,26 0,63; p < 0,001) (13). Gynäkologische Onkologie Späte VTE sind gerade bei Patientinnen nach Tumorchirurgie häufig. Hier wird bei > 75% eine VTE nach dem 7. (14), bei 40% nach dem 21. postoperativen Tag diagnostiziert (10). Unter den gynäkologischen Malignomen dürfte das VTE-Risiko am höchsten beim Ovarialkarzinom sein (14, 15). Bei diesen Patientinnen kann unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eine längerfristige prophylaktische Antikoagulation (> Tag 28) in Betracht gezogen werden. Hingegen wird nach den aktualisier- Schattauer 2014 Hämostaseologie 4/2014

6 282 R. E. Scharf; M. A. Pestka: Thromboembolie-Prophylaxe ten ACCP-Guidelines eine routinemäßige VTE-Prophylaxe mit NMH, UFH oder VKA bei Tumorkranken unter ambulanten Behandlung nicht befürwortet (12). Diese Empfehlung gilt aber nur, wenn keine zusätzlichen thrombosefördernden Risikofaktoren vorliegen (VTE in der Vorgeschichte, Immobilisation, antihormonelle Karzinomtherapie, Behandlung mit Angiogenese-Inhibitoren). Bei solchen Risikopatientinnen ist eine individuelle Verlängerung der medikamentösen VTE-Prophylaxe vorzunehmen, die dem jeweiligen Gefährdungspotenzial Rechnung trägt. Im Einzelfall kann eine dauerhafte Antikoagulation mit einem VKA erforderlich sein. Patientinnen, die nach Operation eines hormonsensitiven Mammakarzinoms mit einem selektiven Östrogenrezeptor-Modulator (Tamoxifen: Nolvadex ; Raloxifen: Estiva ) adjuvant behandelt werden, haben ebenfalls eine erhöhte VTE-Gefährdung, so dass auch hier eine individualisierte risikoadaptierte Antikoagulation in Betracht zu ziehen ist. Mammakarzinom Im Unterschied zur übrigen Tumorchirurgie ist das VTE-Risiko bei Brustoperationen niedrig. In der Studie am MD Anderson Cancer Center unter Einschluss von 3900 Patientinnen mit 4400 Eingriffen betrug die VTE-Rate in den ersten beiden Monaten 0,16% (16). Elemente zur VTE- Prophylaxe dieser Studie waren: 1. präoperative Schulung, 2. intraoperative Versorgung mit knielangen medizinischen Thromboseprophylaxe-Strümpfen (MTPS) und intermittierender pneumatischer Wadenkompression, 3. Mobilisation unter krankengymnastischer Assistenz bereits im Aufwachraum und 4. frühzeitige Entlassung in ambulante Behandlung (Tag 0 bei brusterhaltender Chirurgie; Tag 1 bei Mastektomie mit axillärer LK-Ausräumung; Tag 2 6 bei Brustrekonstruktion). Weitere Studien bestätigen, dass NMH bei Brustoperationen nicht indiziert sind, sondern sich wegen dreifach häufigerer Hämatombildung nachteilig auswirken (17). Trotz dieser Datenlage wird in Deutschland von vielen Operateuren eine medikamentöse VTE-Prophylaxe bei Mammakarzinom vorgenommen. Adjuvante Antikoagulation bei Tumorkrankheit Konzept einer Zusatztherapie mit UFH, NMH oder VKA bei Karzinomen ist, 1. malignomassoziierter VTE vorzubeugen, 2. der thrombogenen Potenz bei Einsatz neuer antiproliferativer oder immunmodulatorischer Substanzen gegenzusteuern und 3. über den potenziell metastasenhemmenden Effekt von Antikoagulanzien die Gesamtprognose zu verbessern (18). Wie in mehreren Metaanalysen belegt, können Antikoagulanzien die Überlebensraten bei Tumorkrankheit durchaus erhöhen (18 20). Hierbei haben vor allem NMH einen günstigen Effekt. Dieser Nutzen wird aber durch höhere Blutungsraten gemindert (20). In der onkologischen Gynäkologie dürften Patientinnen mit Ovarialkarzinom am ehesten von einer Zusatztherapie mit NMH profitieren. Allerdings liegen hierzu noch keine kontrollierten, randomisierten Studien vor, so dass eine adjuvante Antikoagulation bei Tumorkrankheit gegenwärtig nicht empfohlen werden kann (12, 20). Desgleichen wird bei ambulanter Chemotherapie derzeit eine VTE-Prophylaxe mit UFH, NMH oder VKA nicht befürwortet, sofern keine Risikokonstellation besteht (12). Reproduktionsmedizin und Geburtshilfe Jegliche Behandlung mit Antithrombotika (Antikoagulanzien, Plättchenfunktionshemmer) in der Schwangerschaft setzt angesichts der Gefahr fetaler und maternaler Komplikationen eine sorgfältige Nutzen- Risiko-Abwägung voraus. Dies gilt gleichermaßen bei Einsatz assistierter Reproduktiontechniken wie In-vitro-Fertilisation (IVF) und intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI). Wird eine Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft erforderlich, sind NMH Mittel der Wahl, in Sonderfällen in Kombination mit niedrigdosierter Azetylsalizylsäure (ASS, mg täglich) (1). Da, wie einleitend hervorgehoben, Heparine nicht die Planzentaschranke passieren, ist keine direkte Nebenwirkung auf den Feten zu befürchten, eine potenzielle Gefährdung aber gleichwohl gegeben, etwa durch ein medikamentös induziertes Plazentahämatom. Thromboseprophylaxe bei assistierter Reproduktion Die VTE-Inzidenz bei IVF-Behandlung dürfte sich auf 0,1 0,3% belaufen (1). Diese Schätzungen stützen sich auf Kasuistiken und kleine Fallserien. Insgesamt wird das VTE-Risiko als eher niedrig eingestuft, so dass sich die aktualisierten ACCP-Guidelines gegen eine VTE-Prophylaxe mit NMH aussprechen (1). Anders liegen die Verhältnisse bei Patientinnen, die ein schweres ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) entwickeln. Hier reicht die Thromboseinzidenz bis zu 4,1% (1). Außerdem liegt eine Auswertung über 96 publizierte Kasuistiken vor: Davon trat bei 61 Frauen eine venöse Thrombose (z. T. mit atypischer Lokalisation) auf, 35 erlitten arterielle thrombotische Okklusionen, hierunter 4 einen Herzinfarkt (21). Auf Grund dieser gleichwohl noch unsicheren Datenlage sprechen sich die ACCP-Autoren eher für eine Thromboembolie-Prophylaxe mit NMH für die Dauer von 3 Monaten nach Abklingen des OHSS aus (1). VTE-Prophylaxe in der Schwangerschaft und Wochenbettphase Die aktualisierten ACCP-Guidelines sind gegenüber früheren Versionen präziser in der Differenzierung und Bewertung schwangerschafts-assoziierter VTE-Risiken und bieten eine höhere Trennschärfe zur Stratifizierung der Risikogruppen (1). Maßgebliche Stellgrößen zur VTE-Risikoeinschätzung und Stratifizierung sind: 1. Eigenanamnese (keine vs. VTE in der Vorgeschichte; wenn frühere VTE: spontan vs. in Risikosituation), 2. genetische Risikofaktoren (Homo- vs. Heterozygotie) und 3. familiäre Thrombophilie (ja/nein). Hämostaseologie 4/2014 Schattauer 2014

7 R. E. Scharf; M. A. Pestka: Thromboembolie-Prophylaxe 283 Die Schwelle zur medikamentösen VTE- Prophylaxe liegt nach den aktuellen Empfehlungen höher als früher (1, 22). Ungeachtet dessen bleibt festzuhalten, dass die Thrombosegefährdung in allen drei Trimena gleich ist, so dass bei zusätzlichem Risiko empfohlen wird, die Prophylaxe frühzeitig zu beginnen. Eine interdisziplinäre Beratung mit einem Hämostaseologen ist ratsam. Ungleich einfacher lässt sich die Entscheidung zur postpartalen VTE-Prophylaxe treffen; denn 1. ist das VTE-Risiko nach Entbindung höher als präpartal, 2. entfällt das fetale Risiko und 3. ist der Behandlungszeitraum (6 Wochen) kürzer. Das ACCP trifft Fallunterscheidungen nach Risikokonstellationen mit folgenden Empfehlungen (1): 1. Bei früherer VTE (unter vorübergehendem Risiko) erfolgt eine klinische Überwachung in der Schwangerschaft; es wird keine präpartale, sondern lediglich eine postpartale NMH-Gabe über sechs Wochen in prophylaktischer oder intermediärer Dosierung empfohlen; 2. trat die frühere VTE in der Schwangerschaft oder unter Einnahme von Östrogen ein oder 3. handelte es sich um eine/mehrere spontane (idiopathische) VTE, wird NMH in der Schwangerschaft und postpartal (6 Wochen) in prophylaktischer oder intermediärer Dosierung empfohlen; 4. bei Homozygotie einer Faktor-V-Leiden- oder Prothrombin-Mutation und positiver Familienanamnese wird, auch ohne VTE in der Eigenanamnese, empfohlen, wie bei 2. bis 3. zu verfahren; 5. ist bei ansonsten gleicher Konstellation wie unter 4. die Familienanamnese hingegen leer, wird in der Schwangerschaft eine klinische Überwachung und postpartal die Gabe von NMH über sechs Wochen in prophylaktischer oder intermediärer Dosierung empfohlen; 6. bei Schwangeren mit anderen Thrombophilie-Markern, aber negativer Eigen- und Familienanamnese einer VTE wird während der Gravidität und Postpartalphase die klinische Überwachung anstelle einer medikamentösen Prophylaxe empfohlen (1). Die für die Risikogruppen 1., 3. und 5. alternativ aufgeführte intermediäre Dosierung von NMH wird in den ACCP-Empfehlungen beispielhaft spezifiziert, etwa Enoxaparin (Clexane ) 40 mg s.c. alle 12 h. In den Risikogruppen 1. bis 5. kann zur postpartalen Antikoagulation anstelle von NMH auch ein VKA (INR-Zielbereich 2,0 3,0) eingesetzt werden (1). Die klinische Überwachung schließt regelmäßige Verlaufskontrollen und bei Verdacht einer VTE die unverzügliche, problemorientierte Diagnostik (Bestimmung der D-Dimere; funktionelle Bildgebung mittels venöser Kompressionssonographie) ein. Kommentar zu den ACCP-Guidelines Die praktische Umsetzung der hier in Kurzform zusammengefassten ACCP- Empfehlungen zur antithrombotischen Prophylaxe in der Schwangerschaft und Wochenbettphase kann im konkreten Einzelfall durchaus problematisch sein. Während die Bewertung eines niedrigen VTE- Risikos bei heterozygoter Faktor-V-Leidenoder Prothrombin-Mutation unstrittig ist (und deshalb keine präventive Antikoagulation in der Schwangerschaft nach sich zieht), wird die Risikobewertung der ACCP bei AT-, PC- oder PS-Mangel kontrovers diskutiert. Auch ist die von der ACCP vorgenommene Einteilung gefährdeter Patientinnen in der klinischen Praxis nicht durchgängig anwendbar. Dies betrifft Frauen mit hereditärem Antithrombinoder Protein-C-Mangel, Schwangere ohne/ mit (Rezidiv-)Thrombosen bei familiärer Thrombophilie, genetisch bedingten Kombinationsdefekten (Mutationen) in unterschiedlicher (homo- oder heterozygoter) Ausprägung und verschiedenen Konstellationen und Patientinnen mit Antiphospholipid-Antikörpern. Für derartige Problemfälle haben wir in Ergänzung zu den ACCP-Guidelines spezifizierte Vorschläge ausgearbeitet (23, 24). Bei Indikation zur VTE-Prophylaxe in intermediärer Dosierung, auch als hochprophylaktischer bzw. halbtherapeutischer Bereich bezeichnet, halten wir zur korrekten NMH- Dosisfindung Anti-FXa-Spiegel-Bestimmungen (Zielbereich von > 0,5 bis < 0,7 U/ml) für unverzichtbar. Sonderfälle Antiphospholipid-Syndrom (APS) in der Schwangerschaft Die Diagnose eines APS setzt mindestens ein klinisches Kriterium: venöse, arterielle oder mikrozirkuläre Thrombose; > 3 Spontanaborte vor 10. SSW; 1 Entbindung vor 34. SSW bei Eklampsie, schwerer Präeklampsie oder Plazentainsuffizienz und ein Laborkriterium: positives Lupusantikoagulans; Nachweis mittel- bis hochtitriger Antikardiolipin-IgG- oder -IgM-Antikörper mit Persistenz über 12 Wochen voraus. Bei Schwangeren, die diese APS-Kriterien erfüllen, wird eine kombinierte Thromboembolie-Prophylaxe mit NMH (oder UFH) und ASS ( mg/tag) empfohlen (1). Präeklampsie Bei Frauen mit hohem Präeklampsie-Risiko (BMI > 35 kg/m 2, vorbestehendem Diabetes mellitus, Zwillingsgravidität, Nierenoder Autoimmunerkrankung, Präeklampsie in der Eigen- oder Familienanamnese) wird eine ASS-Therapie ( mg/tag), beginnend ab II. Trimenon, für die Dauer der Schwangerschaft empfohlen (1), wobei die ACCP-Guidelines nicht vermerken, bis zu welchem Zeitpunkt. Wir setzen hier ASS bis 36. SSW ein. Von der Aspiringabe zur Plättchenfunktionshemmung profitieren vor allem Patientinnen mit sehr hoher Präeklampsie-Gefahr (> 2 der genannten Risikofaktoren), wie eine Cochrane- Analyse an 43 Studien mit > Frauen belegt (25). Diskrepant wird derzeit beurteilt, ab wann eine ASS-Therapie bei Präeklampsie- Risiko initiiert werden soll. Die ACCP- Guidelines stützen sich in ihrer Empfehlung auf die Cochrane-Analyse von Duley et al. (25), die keinen Unterschied im Behandlungseffekt zwischen Beginn der ASS- Therapie vor und nach 20. SSW fanden. Im Schattauer 2014 Hämostaseologie 4/2014

8 284 R. E. Scharf; M. A. Pestka: Thromboembolie-Prophylaxe Tab. 2 Risikodeterminanten und -konstellationen als Ursache venöser Thromboembolien (VTA), nach Geerts et al. (37) und Scharf (38), modifiziert Risiko erworben (expositionell) hereditär (dispositionell) erworben oder hereditär Ursachen Lebensalter (> 60 Jahre) Adipositas (Body-mass-Index > 30 kg/m 2 ) Immobilisation Parese der unteren Extremitäten Operationen (Bauch oder Becken) Trauma VTE (TVT oder LE) in der Vorgeschichte Varicosis der Bein- oder Beckenvenen Schwangerschaft und Postpartalphase Kompression venöser Strombahnen (durch graviden Uterus, Tumor oder Hämatom) Orale Kontrazeption Hormonersatztherapie Tumorkrankheit Karzinombehandlung (Chemo-, Radio- oder antihormonelle Therapie mit Östrogenrezeptor- Modulatoren) Zentralvenöse Katheter oder Port-Systeme Antiphospholipid-Syndrom Myeloproliferatives Syndrome Kongestive Herzinsuffizienz Nephrotisches Syndrom Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Behandlung mit Erythrozytopoese-Stimulatoren G1681A-Mutation im FV-Gen (Faktor V Leiden) G20210A-Mutation im FII-Gen (Prothrombin-Mutation) C10334T-Mutation im Gen der Fibrinogen-Gammakette* G4/G5-Mutation im PAI-1-Gen (Deletion/Insertion)** C677T-Mutation im MTHFR-Gen*** Isolierter Mangel an: Antithrombin Protein C Protein S Dysfibrinogenämie Hyperhomocysteinämie erhöhte Aktivitäten von: Fibrinogen Faktor II Faktor VII Faktor VIII:C Faktor IX Faktor XI von-willebrand-faktor erworbene kombinierte Mangelzustände an: Antithrombin Protein C Protein S * Bei homozygotem 10344TT-Genotyp besteht ein zweifach erhöhtes VTE-Risiko (39). ** 4G/4G- und 4G/5G-Genotypen können mit erhöhten PAI-1-Spiegeln im Plasma assoziiert sein und fibrinolysehemmend wirken (40). Allerdings ist die Datenlage zu dem damit verbundenen VTE-Risiko nicht eindeutig (39). *** Ein homozygoter, thermolabiler 677TT-Genotyp der MTHFR kann zu Hyper - homozysteinämie führen und mit erhöhten Thromboseraten assoziiert sein (39). Kombinierte Mangel zustände der Inhibitoren Antithrombin, Protein C und Protein S, wie sie bei Lebererkrankungen auftreten, wirken nicht unbedingt thrombophil. LE: Lungenarterienembolie; MTHFR: Methylentetrahydrofolat-Reduktase; PAI-1: Plasminogen- Aktivator-Inhibitor-1; TVT: tiefe Venenthrombose; VTE: venöse Thromboembolie Gegensatz dazu wird in einer jüngeren Metaanalyse an 27 Studien mit > Schwangeren berichtet, dass eine niedrig dosierte ASS-Therapie ab 16. SSW (oder früher) die Häufigkeit präeklamptischer Komplikationen und intrauteriner Wachstumsretardierung signifikant senkt (26). Basierend auf diesen Ergebnissen setzen wir ASS ab 16. SSW bei Patientinnen mit erhöhtem Präeklampsie-Risiko ein. Andere favorisieren, ebenfalls unter Verweis auf die Datenlage (26), einen Behandlungs - beginn bereits ab 12. SSW (the earlier the better). Patientinnen mit habituellem Abort und fortbestehendem Kinderwunsch Bei plazentabedingten vaskulären Schwangerschaftskomplikationen (Wachstumsretardierung, Plazentaablösung, Präeklampsie, wiederholten Früh- und/oder Spätaborten) bleibt die Frage nach einem kausalen oder lediglich assoziativen Zusammenhang mit einer (erworbenen oder angeborenen) Thrombophilie ( Tab. 2) nahezu immer unbeantwortet (27). Ursächlich verantwortlich dürfte nicht eine bloße Hyperkoagulabilität, sondern eine Störung der Throphoblastendifferenzierung und Plazentation sein (28). Aus praktischer Sicht entscheidender ist, dass eine prophylaktische, frühzeitige Behandlung betreffender Patientinnen mit ASS (100 mg/tag) und/ oder NMH (z. B. Enoxaparin 40 mg) Schwangerschaftsverlauf und Ausgang günstig beeinflussen kann. Allerdings ist die Datenlage der überwiegend als Observationsstudien konzipierten Untersuchungen uneinheitlich; kontrollierte Studien liegen bislang nur in geringem Umfang vor; vgl. Übersichten (24, 27, 29 33). Schwangere mit mechanischer Herzklappe Hier ist die Nutzen-Risiko-Gewichtung besonders kritisch, da es maternales Risiko (Klappenthrombose) und fetales Risiko (VKA-Embryopathie) genau abzuwägen gilt. Wegen des teratogenen Risikos von Phenprocoumon (HWZ: 96 h) sollte Marcumar spätestens drei Monate vor Schwangerschaft abgesetzt werden. Hämostaseologie 4/2014 Schattauer 2014

9 R. E. Scharf; M. A. Pestka: Thromboembolie-Prophylaxe 285 In Praxis hat sich bewährt, bei Patientinnen mit mechanischer Herzklappe und bestehendem Kinderwunsch zunächst auf kürzer wirksame VKA (Warfarin: Coumadin, HWZ: 40 h oder Acenocoumarol: Sintrom, HWZ: 9 h) zu wechseln und unmittelbar nach Eintritt der Schwangerschaft die Antikoagulation auf ein NMH in therapeutischer Dosierung umzustellen. Exkurs: VKA-Embryopathie Bei Antikoagulation mit VKA (Phenprocoumon, Warfarin, Acenocoumarol) während der kritischen Phase der Organogenese (5. 12./13. SSW) drohen Fehl- oder Früh - Stationäre Aufnahme einer Patientin während Schwangerschaft oder bis zu 6 Wochen postpartal Chirurgischer Eingriff vorgesehen? Sectio caesarea Frühmobilisation + Antithrombosestrümpfe keine generelle medikamentöse Thromboseprophylaxe, sofern keine unspezifischen Risiken (Alter > 35 J, KG > 80 kg) und keine definierten thrombophilen Risikofaktoren Ja Mechanische + medikamentöse VTE- Prophylaxe mit NMH (UFH bei NI) Nein VTE-Prophylaxe mit NMH (UFH bei NI), wenn 1 Risikodeterminante(n) vor Festlegung der VTE-Prophylaxe - Erfassung des individuellen Risikoprofils - Nutzen-Risiko-Abwägung - ggf. Konsultation eines klin. Hämostaseologen - interdisziplinäre Entscheidung über VTE-Prophylaxe Art, Umfang und Dauer der VTE-Prophylaxe - Blutungsrisiko bei NMH bzw. UFH beachten - Blutbildkontrollen (HIT Typ II) - Monitoring der Antikoagulation: anti-fxa-aktivität (NMH); aptt (UFH) Risikodeterminanten und -konstellationen absehbare Immobilisation, Bettruhe 3 Tage Aktive Tumorkrankheit, Tumortherapie Alter > 35 Jahre Notfalleinweisung Dehydrierung Blutverlust, Transfusionsbedürftigkeit Blutungsneigung, Hämostasedefekt Thrombophilie Adipositas (BMI > 30 kg/m 2 ) Komorbiditäten - Herzerkrankung - Diabetes mellitus, andere metabolische Syndrome - Niereninsuffizienz - akute Infektionen, chronische Entzündungsprozesse VTE in der Vorgeschichte oder bei Verwandten I. Grades Varicosis der Bein- oder Beckenvenen, Phlebitis Schwangerschaftsassoziierte Risiken - ovarielle Hyperstimulation - Hyperemesis gravidarum - Mehrfachschwangerschaften - Präeklampsie Abb. 2 Algorithmus zur VTE-Prophylaxe bei stationärer Behandlung während der Schwangerschaft oder Postpartalphase: Nach initialer Stratifizierung in Abhängigkeit des anstehenden operativen Eingriffs wird eine individuell risiko adaptierte medikamentöse VTE-Prophylaxe festgelegt, sofern keine Blutungsneigung oder manifeste Blutung mit Transfusionsbedürftigkeit vorliegt. Bei Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) ist anstelle von s.c. NMH eine i.v. UFH-Gabe über Perfusor zu bevorzugen. Beachte, dass Alter > 35 Jahre oder Notfalleinweisung bereits als Risikodeterminante bzw. Risikokonstellation zu bewerten sind und, sofern zusätzliche Risiken (> 1) vorliegen, eine medikamentöse VTE-Prophylaxe vorzunehmen ist. Liegen im Einzelfall Hinweise auf eine Blutungsneigung vor, ist bereits ein bestehender hämorrhagischer (plasmatischer und/oder thrombozytärer) Hämostasedefekt bekannt, bleibt das Nutzen-Risiko-Verhältnis der NMH- bzw. UFH-Gabe zur VTE-Prophylaxe sorgfältig abzuwägen. Der gerinnungshemmende Effekt wird bei UFH über die aptt, bei NMH über die Anti-FXa-Aktivität erfasst. Ein Monitoring zur aptt- bzw. Anti-FXa-adjustierten Prophylaxe ist bei Risikoschwangeren angezeigt, um eine Über- oder Unterdosierung zu erkennen und eine im Verlauf der Schwangerschaft ggfs. erforderliche (z. B. gewichts bedingte) Dosis anpassung vorzunehmen Die Untersuchungsfrequenzen und -intervalle sollten einzelfallbezogen festgelegt werden. Bei Niereninsuffizienz (Gefahr der Überdosierung infolge Kumulation) und Zustand nach mechanischem Herzklappenersatz (Gefahr der Klappenthrombosierung bei Unterdosierung) ist das Monitoring des Therapieeffekts bzw. der Antikoagulationsintensität unerlässlich. Schwierig kann das Monitoring bei Antiphospholipid-Syndrom und VTE-Prophylaxe mit UFH sein, da eine Lupusantikoagulans-bedingte Verlängerung der aptt keine Rückschlüsse auf den Medikamentenspiegel erlaubt. Hier wird unbedingt geraten, einen Hämostaseologen hinzuzuziehen. aptt: aktivierte partielle Thromboplastinzeit; BMI: Body-mass-Index; GFR: glomeruläre Filtrationsrate; KG: Körpergewicht; NI: Niereninsuffizienz; NMH: niedermolekulares Heparin; UFH: unfraktioniertes Heparin; VTE: venöse Thromboembolie Schattauer 2014 Hämostaseologie 4/2014

10 286 R. E. Scharf; M. A. Pestka: Thromboembolie-Prophylaxe geburten und kongenitale Missbildungen (Skelettanomalien, Gesichts- und ZNS- Malformationen). Wird die VKA-Einnahme im 2. und 3. Trimenon fortgeführt, steigt die Rate fetaler intrakranieller Blutungen dosis abhängig auf ca. 10% an (34). Die Festlegung auf eines der drei genannten Regime kann nur individualisiert getroffen werden und sollte unter Einbeziehung der Patientin möglichst interdisziplinär (Geburtshilfe, Kardiologie, Hämostaseologie) erfolgen. Als Optionen stehen nach ACCP zur Wahl (1): a) adjustierte s.c. NMH-Gabe alle 12 h in therapeutischer Dosierung über die gesamte Schwangerschaft, Steuerung durch Anti-FXa-Bestimmung im fixen Intervall 4 h nach s.c. Injektion b) adjustierte s.c. UFH-Gabe alle 12 h in therapeutischer Dosierung über die gesamte Schwangerschaft, Steuerung durch aptt- oder Anti-FXa-Bestimmung im Intervall 6 h nach s.c. Injektion c) NMH- oder UFH-Gabe wie bei (a) und (b) bis 13. SSW, danach überlappender Wechsel auf VKA (Steuerung über INR-Wert) und entbindungsnahe Rückumstellung auf NMH oder UFH. Die Wiederaufnahme der VKA-Therapie erfolgt, sobald postpartal eine stabile Blutstillung besteht. Bei UFH-Therapie sollte die aptt um mindestens den zweifachen Normwert verlängert sein. Zur NMH- Steuerung empfiehlt das ACCP Anti-FXa- Spiegel von 0,35 bis 0,70 U/ml (1). Diese Werte sind nach unseren Erfahrungen zu niedrig; wir raten in Abhängigkeit von Alter, Typ und Position der Herzklappe stattdessen zu Anti-FXa-Spiegel von 0,70 bis 1,30 U/ml. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass die Thromboserate von Herzklappenprothesen in Mitralposition (1,8% pro Patientenjahr) deutlich über der nach Aortenklappenersatz (0,2% pro Patientenjahr) liegt (35). Schwierig gestaltet sich die Antikoagulation bei diesen kritischen Patientinnen, wenn kutane Heparinunverträglichkeiten, gar eine HIT Typ II auftreten. In diesen Fällen haben wir erfolgreich Danaparoid und Fondaparinux eingesetzt (4, 5). VKA-Therapie der Mutter während der Stillphase Warfarin (Coumadin ) kann in der Stillphase problemlos eingesetzt werden, da es im Gegensatz zu Phenprocoumon (Marcumar ) nicht in die Muttermilch übertritt; dem Säugling drohen also keine Neben - effekte bei Warfarin-Therapie der Mutter. Erfolgt die Antikoagulation mit Marcumar, wird neben der üblichen dreimaligen Tab. 3 Dosierungsregime für subkutane Antikoagulanzien zur risikoadaptierten VTE-Prophylaxe und zur Therapie bei manifester VTE. Die Risikostufen beziehen sich auf die Definitionen in Tabelle 1. Die angegebenen Dosierungen stellen Empfehlungen dar. Substanz VTE-Prophylaxe 1 VTE-Therapie 2 moderates Risiko (Stufe 2) hohes Risiko (Stufe 3) höchstes Risiko (Stufe 4) unfraktionierte Heparine Calciparin Heparin 5000 E alle 12 h 5000 E alle 12 h 5000 E alle 8 h 5000 E alle 8 h 5000 E alle 8 h E alle 8 h E alle 8 h E alle 8 h 5 Liquimin 5000 E alle 12 h 5000 E alle 8 h 5000 E alle 8 h E alle 8 h 5 nieder - molekulare Heparine Enoxaparin (Clexane ) 3 Dalteparin (Fragmin ) Nadroparin (Fraxiparin ) mg 1 täglich 2500 E 1 täglich 2850 E 1 täglich mg 1 täglich 5000 E 1 täglich 5700 E 1 täglich 60 mg 1 täglich E 1 täglich E 1 täglich 4 1 mg/kg KG 2 täglich 100 E/kg KG 2 täglich 6 95 E/kg KG 2 täglich Pentasaccharid/ Heparinoid Fondaparinux (Arixtra ) 7 Danaparoid (Orgaran ) 7 2,5 mg 1 täglich 750 E alle 12 h 9 2,5 mg 1 täglich 750 E alle 8 h 9 2,5 mg 1 täglich E alle 8 h 9 5, 7.5 oder 10 mg 1 täglich E/h i. v. (Erhaltungs - dosis) über 5 7 Tage 10 1 Monitoring des Antikoagulationseffekts ist bei VTE-Prophylaxe nicht indiziert, kann im Einzelfall bei Frauen mit höchstem Risiko (Stufe 4) angezeigt sein und ist bei VTE-Therapie unabdingbar. 2 Die Steuerung der Antikoagulanzientherapie erfolgt bei unfraktionierten Heparinen über die aptt (1,5- bis 2-fache Verlängerung des Ausgangswerts), bei niedermolekularen Heparinen (NMH) über Bestimmung der (medikamentenkalibrierten) Anti- Faktor- (F)Xa- Aktivität. Therapeutische Anti-FXa-Spiegel sind bei NMH substanzabhängig und sollten zwischen 0,6 und 1,3 U/ml liegen. 3 Die hier zur VTE-Prophylaxe empfohlenen Dosierungen von Enoxaparin liegen über den Herstellerangaben in der Fachinformation. 4 Im Einzelfall (etwa bei deutlichem Übergewicht) sollte eine Dosiserhöhung in Betracht gezogen werden. 5 Anstelle einer fixen Dosierung ist eine körpergewichtsadaptierte Dosierung ( E/kg KG) zu erwägen und nach der aptt (1,5- bis 2-fache Verlängerung des Ausgangswerts) zu adjustieren. 6 Alternativ 200 E /kg KG 1 x täglich. 7 Indikation bei heparininduzierter Thrombozytopenie (Typ II). 8 Für die gewichtsadaptierte Therapie stehen drei Dosierungen zur Verfügung: 5 mg (KG < 50 kg); 7.5 mg (KG 50, 100 kg); 10 mg (KG > 100 kg). Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz beachten. 9 Körpergewichtsadaptierte subkutane VTE-Prophylaxe bei Patientinnen mit HIT (Typ II): 750 E s.c. bei KG 90 kg, 1250 E s.c. bei KG > 90 kg. Angestrebte Anti-Faktor-Xa-Spiegel 0,2 0,4 E/ml. 10 Initial intravenöse Bolusapplikationen von 2500 E (1250 E bei KG < 55 kg bzw E bei KG > 90 kg), danach i.v. Infusion von 400 E/h über 4 h, gefolgt von i.v. Infusion von 300 E/h über weitere 4 h, anschließend Erhaltungsinfusion von E/h über 5 7 Tage erforderlich. Ein Monitoring mittels Bestimmung der Anti-Faktor-Xa-Spiegel ist unerlässlich. Angestrebte Anti- Faktor-Xa-Spiegel 0,6 0,8 E/ml während der Erhaltungsinfusion. Hämostaseologie 4/2014 Schattauer 2014