Fieber und erniedrigte CD4-Zellzahl bei einem 22-jährigen Patienten aus Ghana

Transkript

1 Internist : DOI /s Online publiziert: 16. Januar 2013 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012 Rubrikherausgeber K. Werdan, Halle (Saale) H. Ghanem 1, 2 S. Hagel 1, 2, 3 P. Keller 2, 4 D. Prochnau 5 A. Stallmach 1, 3 M.W. Pletz 2, 3 1 Klinik für Innere Medizin II, Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Jena 2 Zentrum für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene, Universitätsklinikum Jena 3 Integriertes Forschungs- und Behandlungszentrum Sepsis und Sepsisfolgen, Universitätsklinikum Jena 4 Institut für Medizinische Mikrobiologie, Friedrich-Schiller-Universität Jena 5 Klinik für Innere Medizin I, Abteilung für Kardiologie, Angiologie, Pneumologie, Internistische Intensivmedizin, Universitätsklinikum Jena Fieber und erniedrigte CD4-Zellzahl bei einem 22-jährigen Patienten aus Ghana Anamnese Der 22-jährige Patient stellte sich im August 2011 in unserer Notaufnahme mit seit einem Tag bestehender Übelkeit, Kopfschmerzen und Abgeschlagenheit vor. Weitere Beschwerden einschließlich einer B-Symptomatik oder chronische Erkrankungen wurden verneint. Der aus Ghana stammende Maschinenbaustudent war seit 3 Monaten in Deutschland. Körperliche Untersuchung Der 22-jährige normosome Patient stellte sich in gutem Allgemein- und gutem Ernährungszustand vor. Der Blutdruck betrug 110/70 mmhg, der Puls 114/min, die Temperatur aurikulär 37,7 C. Das Bewusstsein war klar, die Psyche unauffällig. Ebenso verhielt es sich mit Bewegungen und Haut. Der Patient hatte keinen Fötor und keine Ödeme. Lymphknotenschwellungen waren nicht tastbar. Der Kopf-Hals-Status war unauffällig, es fand sich kein Meningismus. Auch die Augen waren unauffällig, es bestand kein Sklerenikterus. Die Schleimhaut des Munds war unauffällig. Der Patient hatte keine Struma. Die Herztöne waren rein und rhythmisch. Pulmonal fanden sich ein vesikuläres Atemgeräusch und sonorer Klopfschall. Die Untersuchung des Abdomens ergab eine schlaffe Bauchdecke, lebhafte Darmgeräusche über allen 4 Quadranten, keinen Druckschmerz, keine Abwehrspannung, keinen Loslassschmerz und keinen Aszites. Der Patient hatte keine Brüche. Das Nierenlager war unauffällig. Eine Organomegalie war nicht tastbar. Die Wirbelsäule war unauffällig, der Patient spürte keinen Klopfschmerz. Die Extremitäten waren ebenfalls unauffällig, es fanden sich keine Lähmungen und keine Varizen. Die orientierende neurologische Untersuchung war unauffällig. Abb. 1 7 Unauffällige transthorakale Echokardiographie zu Beginn des zweiten stationären Aufenthalts Diagnostik Labor und Mikrobiologie Die Laboruntersuchung bei Aufnahme ergab eine Konzentration des C-reaktiven Proteins (CRP) von 233,5 mg/l (Normwert: <7,5 mg/l), einen leicht erhöhten Gesamtbilirubinwert von 31 µmol/l (Normwert: <21 µmol/l), eine Konzentration des direkten Bilirubins von 10,9 µmol/l (Normwert: <3 µmol/l) und eine Thrombozytenzahl von /µl (Normwert: /µl). In der weiteren Infektionsdiagnostik ergaben sich keine Hinweise auf eine akute Infektion mit Borrelien, Listerien, Tre- 100 Der Internist

2 Zellen/µl) ergab, wurde erneut das Gespräch mit dem Patienten gesucht. Daraufhin stimmte er einem HIV-Test zu. Die Testergebnisse des enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) und Western-Blots auf HIV-1 und -2 waren, wie auch der HIV-Test mittels Polymerase- Kettenreaktion (PCR), unauffällig. Bildgebung Die radiologische Untersuchung des Thorax und der Nasennebenhöhlen zeigte keinen Infektfokus. Sonographisch konnte eine Splenomegalie (13 6 cm) gesichert werden. Differenzialdiagnosen Abb. 2 8 Transösophageale Echokardiographie, die an der ventrikulären Seite der Mitralklappe eine flottierende Struktur (5 4 mm) sowie eine Segelkörperverdickung des AML zeigte. Weiterhin fand sich am PML eine Verdickung, die mit einer Vegetation vereinbar war. AML Anteriores Mitralsegel; PML posteriores Mitralsegel Prothetischer Klappenersatz Begründete Verdachtsdiagnose infektiöse Endokarditis Transthorakale Echokardiographie (TTE) Schlechte Bildqualität Transösophageale Echokardiographie (TEE) ponema pallidum, Malaria, Tuberkulose, Masern, Röteln, Mumps, Herpes-simplex-, Zytomegalie-, Epstein-Barr-, Hepatitis-A- und Hepatitis-B-Viren. Ein zerebraler Infektfokus wurde mittels Liquordiagnostik ausgeschlossen. Positiv Negativ Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Endokarditis Hoch TEE Bei negativer TEE und weiter bestehendem klinischem Verdacht aut das Vorliegen einer infektiösen Endokarditis: erneute TEE nach 7 14 Tagen Gering STOPP Abb. 3 9 Einsatz der Echokardiographie bei begründetem Verdacht auf das Vorliegen einer infektiösen Endokarditis. (Adaptiert nach [7], Leitlinien der European Society of Cardiology) Da der Patient einen HIV-Test zunächst ablehnte, erfolgte eine Bestimmung der CD4-Zellzahl, um zu klären, inwieweit opportunistische Erreger bei der Differenzialdiagnose berücksichtigt werden mussten. Da die Messung einen Wert von 271 CD4-Zellen/µl (Normwert: F Infektionserkrankungen: Infekt der oberen/unteren Atemwege, Infekt des Urogenitalsystems, (intraabdominaler) Abszess, Endokarditis, Sinusitis, Cholangitis, Cholezystitis, Osteomyelitis, Meningitis, Malaria, HIV, Tuberkulose, opportunistische sowie seltene Erreger F Entzündliche nichtinfektiöse Erkrankungen (Autoimmunerkrankungen), z. B. immunologisch oder rheumatologisch F Maligne Erkrankungen F Andere: medikamentös Weiterführende Diagnostik und Verlauf 1. Aufenthalt Bei spontan sistierenden klinischen Symp tomen und rückläufigem CRP innerhalb von 48 h (105 mg/l) wurde keine antibiotische Therapie eingeleitet. Der Patient wurde auf eigenen Wunsch am vierten Tag nach Aufnahme entlassen. Während des kurzen stationären Aufenthalts war der Patient fieberfrei. Die initial abgenommenen Blutkulturen waren zu diesem Zeitpunkt negativ. 2. Aufenthalt Der Patient stellte sich 6 Tage nach Entlassung erneut mit nun seit 4 Tagen intermittierend auftretendem Fieber bis 38,3 C (axillär) vor. In der klinischen Untersu- Der Internist

3 Tab. 1 Therapieempfehlung bei Endokarditis durch Erreger der HACEK-Gruppe entsprechend der European Society of Cardiology. (Modifiziert nach [7]) β-laktamase-produzierende Bakterien Nicht-β-Lactamase- produzierende Bakterien Tab. 2 H A C E K Erreger der HACEK-Gruppe Haemophilus parainfluenzae, H. aphrophilus, H. paraphrophilus und H. influenzae Actinobacillus actinomycetemcomitans Cardiobacterium hominis Eikenella corrodens Kingella kingae und K. denitrificans chung zeigte sich ein neu aufgetretenes 2/6-Systolikum mit punctum maximum über der Herzspitze ohne Fortleitung. Die weitere körperliche Untersuchung war unauffällig. Paraklinisch zeigte sich ein CRP-Wert von 171 mg/l, ein erhöhter Prokalzitoninspiegel von 1,78 ng/ml (Normwert: <0,5 ng/ml) und eine leicht erhöhte Laktatdehydrogenase von 4,67 µmol/l (Normwert: <4,13 µmol/l). Zunächst erfolgte eine transthorakale Echokardiographie (TTE;. Abb. 1), wobei sich alle Klappen morphologisch unauffällig und mit normalem Flussmuster darstellten. Die globale linksventrikuläre Funktion war normal, regionale Wandbewegungsstörungen fanden sich nicht. Die ergänzend durchgeführten serologischen Untersuchungen auf Brucellen, Bartonellen und Borrelien blieben negativ. Bei Fieber und Hämolysezeichen wurde erneut nach Malaria und darüber hinaus nach seltenen intrazellulären Erregern (Babesien) gesucht, jedoch ohne relevantes Ergebnis. Bei ausstehender Rickettsienserologie und bislang negativen Blutkulturen erfolgte eine empirische antibiotische Therapie mit Doxycyclin. Hierunter kam es zu einer schnellen Entfieberung, woraufhin der Patient erneut auf eine Entlassung bestand. Sechs Tage nach Entlassung bzw. nach 8 Tagen Bebrütung wurden aus 3 von 4 Blutkulturflaschen, die während der zweiten stationären Behandlung inokuliert worden waren, gramnegative Stäbchen isoliert. Molekularbiologisch wurde Aggregatibacter aphrophilus (ehemals Haemophilus paraphrophilus) identifiziert, ein Vertreter der HACEK-Gruppe. Therapie der Wahl Alternative Therapie Dauer Ceftriaxon (2 g täglich) Ciprofloxacin (2-mal 4 Wochen 400 mg/tag i.v. oder Ampicillin (12 g täglich i.v.) plus 1000 mg täglich oral) Gentamicin (3 mg/kgkg/tag) Der Patient wurde daraufhin erneut stationär einbestellt. 3. Aufenthalt (Teil 1) Es erfolgte eine transösophageale Echokardiographie (TEE), die nun an der ventrikulären Seite der Mitralklappe eine flottierende Struktur (5 4 mm) sowie eine Segelkörperverdickung des anterioren Mitralsegels zeigte. Weiterhin fand sich am posterioren Mitralsegel eine Verdickung, die mit einer Vegetation vereinbar war (. Abb. 2) Definitive Diagnose F Mitralklappenendokarditis durch Aggregatibacter aphrophilus Therapie und Verlauf 3. Aufenthalt (Teil 2) Zusammenfassung Abstract Internist : DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012 H. Ghanem S. Hagel P. Keller D. Prochnau A. Stallmach M.W. Pletz Fieber und erniedrigte CD4-Zellzahl bei einem 22-jährigen Patienten aus Ghana Zusammenfassung Ein 22-jähriger Patient aus Ghana ohne relevante Komorbiditäten wurde 2-malig bei unklarem Fieber und erniedrigter CD4-Zellzahl hospitalisiert. Beim zweiten stationären Aufenthalt konnte nach verlängerter Bebrütungsdauer der Blutkulturen und Nachweis von Vegetationen im transösophagealen Echokardiogramm eine Mitralklappenendokarditis durch Aggregatibacter aphrophilus diagnostiziert werden. Die entsprechend den Leitlinien über 4 Wochen durchgeführte Therapie führte zur Entfieberung, Auflösung der Vegetationen und zum Wiederanstieg der CD4-Zellzahl. Schlüsselwörter Endokarditis Fieber unklarer Genese Blutkulturen CD4-Lymphozytenzahl Transösophageale Echokardiographie A 22-year-old patient from Ghana with fever and reduced CD4 T-cell count Abstract A 22-year-old patient from Ghana without relevant co-morbidities was admitted twice with fever of unknown origin and reduced CD4 T-cell count. During the second hospital stay, after prolonged incubation of blood cultures and detection of vegetations on the mitral valve in a transesophageal echocardiogram, infectious endocarditis with Aggregatibacter aphrophilus was diagnosed. Treatment according to European guidelines resulted in resolution of the fever, dissolution of the mitral valve vegetations and recovery of CD4 T-cell count. Keywords Endocarditis Fever of unknown origin Blood cultures CD4 lymphocyte count Echocardiography, transesophageal Die Therapie erfolgte resistenzgerecht mit Ceftriaxon entsprechend den Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) für eine HACEK-assoziierte Endokarditis (. Tab. 1, [7]). Unter dieser Therapie normalisierten sich die Entzündungsparameter. Die CD4-Zellzahl stieg auf 524 Zellen/µl an. In der Kontroll-TEE nach 4 Wochen stellte sich die Struktur am anterioren Mitralsegel deutlich kleiner dar (3 2 mm), das anteriore Segel war nur noch minimal verdickt. Die zuvor beschriebene Struktur am posterioren Segel zeigte sich ebenfalls regredient (2 2 mm). Hinweise auf Klappenkomplikationen oder Abszesse fanden sich nicht. Die antimikrobielle Therapie mit Ceftriaxon wurde nach 4 Wochen beendet. Aufgrund der weiterhin nachweisbaren Strukturen an der Mitralklappe wurde eine Therapie mit Amoxicillin p.o. über weitere 14 Tage empfohlen. Nach 5 Wochen konnte der Patient in gutem Allgemeinzustand entlassen werden. Noch in derselben Woche trat er die Heimreise nach Ghana an. 102 Der Internist

4 Diskussion HACEK-Gruppe der Endokarditiserreger In der HACEK-Gruppe werden bestimmte gramnegative Endokarditiserreger zusammengefasst, die zur oropharyngealen Flora gehören. Ein Zusammenhang zwischen dem Nachweis von A. aphrophilus und der Herkunft des Patienten aus Ghana bestand in unserem Fall also nicht. Haemophilus parainfluenzae, H. influenzae, H. paraphrophilus (umbenannt in A. aphrophilus), Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens und Kingella kingae (. Tab. 2) werden der HACEK-Gruppe zugerechnet. HACEK-Mikroorganismen verursachen 3% aller Endokarditiden [4].» HACEK-Mikroorganismen verursachen 3% aller Endokarditiden Der mikrobiologische Nachweis von Bakterien der HACEK-Gruppe ist schwierig und erfordert ein hohes Verdachtsmoment. Eine HACEK-assoziierte Endokarditis sollte vermutet werden, wenn anspruchsvolle gramnegative Kokkobazillen isoliert werden, die auf Mac- Conkey-Agar nicht wachsen [5]. Ein bislang praktiziertes Vorgehen bei negativen Blutkulturen nach 5-tägiger Bebrütung und Verdacht auf Endokarditis beinhaltete eine verlängerte Bebrütungsdauer und eine Subkultur auf Schokoladenagar (Kochblutagar) über einen Zeitraum von 7 10 Tagen. Die Leitlinien der ESC heben jedoch hervor, dass hierdurch die Wahrscheinlichkeit einer Kontamination steigt und alternative Techniken bzw. eine alternative Diagnose in Betracht gezogen werden sollte [7]. So konnten mehrere Studien in den vergangenen Jahren zeigen, dass eine über 5 Tage verlängerte Bebrütungsdauer die Sensitivität des Nachweises von Bakterien der HACEK-Gruppe nicht steigert [1, 10]. In unserem Fall gelang jedoch in Abweichung vom in den Leitlinien empfohlenen Zeitraum erst nach 8 Tagen Bebrütung der Nachweis des Er-

5 regers A. aphrophilus. Der Verzicht auf eine verlängerte Bebrütungsdauer sollte daher bei Verdacht auf eine infektiöse Endokarditis kritisch diskutiert werden. Ein Zusammenhang zwischen der Herkunft des Patienten und der Mitralklappenendokarditis durch A. aphrophilus konnte nicht hergestellt werden. Echokardiographische Endokarditisdiagnostik Bezüglich der bildgebenden Diagnostik empfiehlt die ESC-Leitlinie bei allen Patienten mit Verdacht auf eine Endokarditis die Durchführung einer TTE (. Abb. 3). Die zusätzliche Durchführung einer TEE wird angeraten bei [7]: F Patienten mit Klappenprothesen bzw. intrakardialem Fremdmaterial, F schlechter TTE-Qualität, F einem positiven Befund sowie F Patienten mit negativem TTE und weiterhin dringendem klinischem Verdacht auf eine infektiöse Endokarditis. Grundlage dieser Empfehlungen ist die niedrigere Sensitivität der TTE für den Nachweis von Vegetationen bei nativen Klappen (TTE: 46% und TEE: 93%; Spezifität beider Verfahren: >93%; [3, 12]). Auch bei dem hier vorgestellten Patienten konnten die Vegetationen nur in der TEE nachgewiesen werden. CD4-Zellzahl bei Endokarditis Die Kombination von unklarem Fieber und einer deutlich erniedrigten CD4- Zellzahl bei einem aus Afrika stammenden Patienten lenkte die Verdachtsdiagnose zunächst auf eine HIV-Infektion. Diese konnte jedoch nicht bestätigt werden. Neben einer HIV-Infektion gibt es weitere Differenzialdiagnosen, die bei Vorliegen einer erniedrigten CD4-Zellzahl in Betracht gezogen werden müssen. Prinzipiell kann jede schwere Infektion zu einer temporären Erniedrigung der CD4- Zellzahl führen [2, 8, 9]. Auch bei dem hier geschilderten Patienten normalisierte sich die CD4-Zellzahl unter der antibiotischen Therapie. In Fallberichten bzw. Fallserien wird sowohl von einem Anstieg [6] als auch von einem Abfall der CD4-Zellzahl [11] bei Patienten mit bakterieller Endokarditis berichtet. Fazit für die Praxis Bei Fieber unklarer Genese oder bei Verdacht auf das Vorliegen einer infektiösen Endokarditis sollten Blutkulturen länger bebrütet werden, auch wenn die aktuellen Empfehlungen dies nicht mehr explizit hervorheben. In Anbetracht der niedrigen Sensitivität der TTE bei der Diagnose einer infektiösen Endokarditis sollte, bei weiterhin bestehendem Verdacht, eine TEE durchgeführt werden. Der Fall illustriert eindrücklich, wie die Diagnose im klinischen Alltag einer Vielzahl von Verzerrungseffekten (Bias) unterliegt. In unserem Beispiel wurde das Muster aus Herkunftsland (Ghana), Fieber und erniedrigter CD4-Zellzahl zunächst mit der Diagnose HIV assoziiert. Der Fall zeigt aber, dass eine erniedrigte CD4-Zellzahl bei einem fiebernden Patienten nicht immer Ausdruck einer HIV- Infektion sein muss und man im Alltag sein Handeln kritisch hinterfragen sollte. Korrespondenzadresse Prof. Dr. M.W. Pletz Zentrum für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene, Universitätsklinikum Jena Erlanger Allee 101, Jena mathias.pletz@med.uni-jena.de Danksagung. Diese Arbeit wurde durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert (Förderkennzeichen: 01EO1002 und 01KI1204). Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt für sich und seine Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. Baron EJ, Scott JD, Tompkins LS (2005) Prolonged incubation and extensive subculturing do not increase recovery of clinically significant microorganisms from standard automated blood cultures. Clin Infect Dis 41: Chirenda J (1999) Low CD4 count in HIV negative malaria cases and normal CD4 count in HIV positive and malaria negative patients. Cent Afr J Med 45: Daniel WG, Mügge A, Grote J et al (1993) Comparison of transthoracic and transesophageal echocardiography for detection of abnormalities of prosthetic and bioprosthetic valves in the mitral and aortic positions. Am J Cardiol 71: Das M, Badley AD, Cockerill FR et al (1997) Infective endocarditis caused by HACEK microorganisms. Annu Rev Med 48: El Khizzi N, Kasab SA, Osoba AO (1997) HACEK group endocarditis at the Riyadh Armed Forces Hospital. J Infect 34: Forte WC, Mario AC, Costa A da et al (2001) Immunologic evaluation in infective endocarditis. Arq Bras Cardiol 76: Habib G, Hoen B, Tornos P et al (2009) Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer. Eur Heart J 30: Junker AK, Ochs HD, Clark EA et al (1986) Transient immune deficiency in patients with acute Epstein- Barr virus infection. Clin Immunol Immunopathol 40: Nishijima MK, Takezawa J, Hosotsubo KK et al (1986) Serial changes in cellular immunity of septic patients with multiple organ-system failure. Crit Care Med 14: Petti CA, Bhally HS, Weinstein MP et al (2006) Utility of extended blood culture incubation for isolation of Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, and Kingella organisms: a retrospective multicenter evaluation. J Clin Microbiol 44: Sabatier F, Dignat-George F, Mège JL et al (1997) CD4+ T-cell lymphopenia in Q fever endocarditis. Clin Diagn Lab Immunol 4: Shindler N (2002) Clinical decision making in endocarditis. In: Otto C (Hrsg) Clinical echocardiography. W.B. Saunders, Philadelphia, S Der Internist