Stop the bleeding: Gerinnungstherapie bei Blutungen

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1 Klinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin Stop the bleeding: Gerinnungstherapie bei Blutungen Mittwochs-Fortbildungen Zentrale Notaufnahme Universitätsklinikum Leipzig, 07. Dezember 2016 Heiko Lier

2 Interessenskonflikte? Vortragshonorare, Reisekostenerstattungen o.ä. erhielt ich von: Bayer Vital DRK-Blutspendedienst West CSL Behring Ferring Mitsubishi Pharma NovoNordisk Tem International Folie 2

3 Frage: Was ist das therapeutische Ziel? Folie 3

4 Ziel (1) The treatment of bleeding is to stop the bleeding! Boffard KD et al. Transfusion 2009 Und das so schnell wie möglich!! Folie 4

5 Ziel (2) Reestablishing adequate end-organ perfusion, restoring normal coagulation, and repaying oxygen debt are the essential end points of resuscitation. Field expedient observations, such as restoration of palpable radial pulse or improvement in level of consciousness, are endorsed as adequate end points of fluid resuscitation, although few data are available to support their use. Zielgröße laut ERC: tasbarer Radialis-Puls Truhlar A et al. Resuscitation 2015 Jenkins DH et al. Shock 2014 Folie 5

6 CAVE occult hypoperfusion Dutton RP. Br J Anaesth 2012 The main finding of this study is that the sublingual microcirculation is impaired for at least 72 hours, despite restoration of macrocirculation after surgical and/or radiological hemostasis in traumatic hemorrhagic shock patients. The restoration of macrovascular hemodynamics was not associated with restoration of microvascular hemodynamics. Tachon G et al. Crit Care Med 2014 Folie 6

7 Frage: Warum blutet es? Folie 7

8 Rahmenbedingungen der Gerinnung Lier H et al. Anästhesist 2007 Lier H et al. J Trauma 2008 Prophylaxe & Therapie!! möglichst vermeiden: Temperatur 34 C (Ziel: Normothermie) ESA 2013: 1B (strong recommendation, moderate quality evidence) (Rec ) Laktat bewirkt linearen Ca ++ i Vivien B et al. Crit Care Med 2005 ph 7,1 bzw. 7,2 ESA 2013: 1C (strong recommendation, low-quality or very low quality quality evidence) (Rec ) ionisiertes Kalzium 0,9 mmol/l (Ziel: Normokalzämie) ESA 2013: 2B (weak recommendation, moderate quality evidence) (Rec ) Hämatokrit 21% (35%?) Kombination wirkt zumindest additiv hypotherm und azidotisch sehr kritisch BÄK Querschnittsleitlinie 2008 experimentelle Daten am Rattenmodel!!! Blajchman MA et al. Br J Haematol 1994 Folie 8

9 Rahmenbedingungen überarbeitete S3-Leitlinie Polytrauma / Schwerverletzten-Behandlung Empfehlung* modifiziert 2016 Die Auskühlung des Patienten sollte mit geeigneten Maßnahmen vermieden und Normothermie angestrebt werden. GoR B warme Infusionen, hotline, Minirin (DDAVP) Empfehlung 2016 Eine Azidämie sollte vermieden und durch eine geeignete Schocktherapie behandelt werden. GoR B Empfehlung* modifiziert 2016 Eine Hypokalzämie < 0,9 mmol/l sollte vermieden und eine Normokalzämie angestrebt werden. GoR B Folie 9

10 Differentialdiagnose angeborene Gerinnungsstörungen primäre Hämostase Wechselwirkung der Thrombozyten untereinander und mit dem Endothel sekundäre Hämostase plasmatische Gerinnung (Faktoren) Störungen der primären Hämostase VON WILLEBRAND Syndrom qantitativer/qualitativer Defekt des vwf GLANZMANN Thrombasthenie Defekt am GpIIb/IIIa BERNARD-SOULIER Syndrom Defekt am GpIb/XI/V Platelet storage pool disease Defekt der Plättchen-Granula Gray platelet syndrome Defekt der α-granula WISKOTT-ALDRICH Syndrom reduzierte Thrombozytenbildung in Megakaryozyten Prävalenz 1-2% Störungen der sekundären Hämostase Faktor I (Fibrinogen) Störungen Afibrinogenämie Hypofibrinogenämie Dysfibrinogenämie Faktor II (Prothrombin) Mangel Faktor V Mangel Faktor VII Mangel Faktor VIII Mangel (Hämophilie A) Faktor IX Mangel (Hämophilie B) Faktor X Mangel Faktor XI Mangel Faktor XIII Mangel kombinierte Faktoren Mängel α 2 -Antiplasmin Mangel α 1 -Antitrypsin Mangel EHLERS-DANLOS Syndrom gestörte Kollagensysnthese OSLER-WEBER-RENDU Syndrom Teleangiektasien Skorbut (Vitamin C Mangel) Folie 10 modifiziert nach

11 Differentialdiagnose nach der Lokalisation Haut, Schleimhaut, Bindegewebe, Gehirn Blutung Lokalisation tief (intramuskulär, Gelenke, GIT, Gehirn, retroperitoneal) V.a. Störung der Gerinnungsfaktoren V.a. Störung der Thrombozyten Thrombopenie Thrombopathie normal Störung unabhg. von Plättchen pathologisch Sequestration Verlust / Verbrauch gestörte Plättchenfunktion Splenomegalie immunologisch ITP Medikamente HIV Verbrauch TTP DIC gestörte Bildung Medikamente ASS / NSAID KHK-Medikation Urämie myeloproliferativ Polycytaemia vera angeboren von Willebrand Glanzmann Bernard-Soulier Ernährung B 12 -Mangel Folsäure-Mangel Medikamente / Toxine Chemotherapeutika Alkohol Thiazid-Diuretika Valproinsäure Gold Knochenmark Fibrose Metastase Granulom Leukämie Myelodysplasie Folie 11 modifiziert nach Bleeding Disorders. From Symptom to Diagnosis, 2014, McGraw-Hill Education

12 Definition Hemmkörper Medikamente oder andere Ursachen = Störung des Organsystems Gerinnung Gewebehypoxie Sawamura A et al. Thromb Res 2009 OP an / Verletzung von : Lunge Pankreas Plazenta Prostata Gehirn Leber Tumor Folie 12

13 Gerinnung: Definition überarbeitete S3-Leitlinie Polytrauma / Schwerverletzten-Behandlung Empfehlung* modifiziert 2016 Die Trauma-induzierte Koagulopathie ist ein eigenständiges Krankheitsbild mit deutlichen Einflüssen auf das Überleben. Aus diesem GoR A Grund sollen Gerinnungsdiagnostik und therapie spätestens im Schockraum begonnen werden. * modifiziert nach Spahn D et al Auflage European Trauma Guidelines Folie 13

14 Warum blutet es? Summe des O 2 -Mangels über die Zeit Schock ( O 2 -Schuld der Mikrozirkulation ) (RR sys 90 mmhg zelluläre Minderperfusion) Azidose & Hypothermie sowie Verlust, Verbrauch & physiologische Verdünnung & sympathoadrenale Aktivierung erst endotheliale Aktivierung & Hyperpermeabilität adäquat massive Gewebeschädigung (nicht deren Genese) & Inflammation Aktivierung des Protein C-Pathway Weibel-Palade Degeneration Schädigung der Glykokalyx TM TPA Autoheparinisierung Fibrin Faktor V + VIII PAI Hypokoagulation / (Hyper-) Fibrinolyse akute, traumatische Koagulopathie (ATC) the primary, endogenous coagulopathy of trauma auch durch Antikoagulantien anschließend zusätzlich iatrogene, therapie-bedingte Koagulopathie (IC) Resuscitation-Associated / Iatrogenic Coagulopathy, the secondary coagulopathy of trauma Folie 14 Hypothermie Azidose letztendlich übergehend in prothrombotische Koagulopathie the late coagulopathy of trauma Verlust Verbrauch iatrogene Verdünnung

15 trauma-induzierte Koagulopathie & Operation Tissue injury of sufficient magnitude, regardless of its source, INCLUDING SURGERY, along with hemorrhagic shock, is sufficient to enact this scenario. Pierce A et al. Advances in Anesthesia 2014 Folie 15

16 Frage: Welche Diagnostik? Folie 16

17 präoperative Gerinnungsanamnese bei JEDER präoperativen Anamneseerhebung!! Chee YL et al. Brit J Haematol 2008 Nasenbluten 1-2/Monat Zahnfleischblutung (DD Parodontose bei ~1/3 der Bevölkerung) stammbetonte blaue Flecke >5 cm oder >2/Monat ohne entsprechendes Trauma wenn NEIN, dann keine Blutungsanamnese ins Prämedikationsprotokoll eintragen Familien-/ Blutungs- und Medikamentenanamnese bei Frauen: Monatsblutung regelmäßig länger als 7 Tage u./o. >6 Pads bzw. Tampons/d Folie 17

18 Anamnese!!!!!!!!! Ein besonderer Stellenwert kommt hierbei der (geburtshilflichen) Anamnese zu, schnell blaue Flecke >5 cm oder >2/Monat; Zahnfleischbluten beim Zähneputzen; Nasenbluten 1-2/Monat; Blutung nach Zahnarzt/OP/Geburt Kouides PA. Fertil Steril 2005 Menorrhagie: Definition: >7 Tage, >6 Pads oder Tampons/d, >80 ml/zyklus (seit Menarche & regelmäßig) Fraser IS. Br J Obstet Gynaecol 1994; ACOG Int J Gynaecol Obstet 2001; etwa 10% der gesunden Bevölkerung Van Eijkeren MA et al. Obstet Gynecol Surv 1989; Kouides PA. Fertil Steril 2005; Kouides PA. Curr Opin Hematol 2008 durchschnittliches Alter bei Diagnose: 35 Jahre Kadir RA. Haemophilia 1999 Folie 18

19 Welche Diagnostik? Wann? chronisch kongenital akut erworben POC- Standard- Diagnostik (elektiv) thrombozytäre plasmatische Hämostasestörungen Einzelfaktordefizienzen Diagnostik (Akutbedarf) komplexe Störungen Folie 19 modifiziert mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. J. Kienast, Münster

20 Diagnostik: WAS? ASA 2015: Preoperative use: Preoperative evaluation of a patient to identify risk factors for requiring a blood transfusion or adjuvant therapy includes (1) reviewing previous medical records, (2) conducting a patient or family interview, (3) reviewing existing laboratory test results, and (4) ordering additional laboratory tests when indicated. Intraoperative use: Monitoring for coagulopathy includes standard coagulation tests (e.g., INR, activated partial thromboplastin time [aptt], fibrinogen concentration), as well as platelet count. Additional monitoring for coagulopathy may include tests of platelet function, AND ROTEM). viscoelastic assays (e.g., TEG, Both the consultants and ASA members agree that if coagulopathy is suspected, obtain viscoelastic assays (e.g., TEG and ROTEM), when available, as well as platelet count. They both strongly agree that if viscoelastic assays are not available, obtain standard coagulation tests (e.g., INR, aptt, fibrinogen concentration), as well as platelet count for monitoring. Folie 20 ASA. Practice Guidelines for Perioperative Blood Management. Anesthesiology 2015

21 Pathologischer SLT-Wert aptt normal, pathologischer Quick Bestimmung von FVII pathologische aptt, Quick normal Bestimmung von Thrombinzeit verlängerte Thrombinzeit Heparineffekt normale Thrombinzeit Bestimmung von FVIII, FIX, FXI (Auschluss: [Sub-] Hämophilie, Phospholipid-Antikörper [ Lupus Antikoagulans : Autoantikörper gegen Phospholipid-Komplexe]) pathologischer Quick und pathologische aptt FII + FVII + FX Vit.K-Antagonist oder mangel zusätzlich FV globale hepatische Synthesestörung oder Verbrauch Thrombozytopenie erneute Messung mit Citratblut (Auschluss: Pseudothrombopenie) Sonographie Abdomen (Splenomegalie, portale Hypertension) Medikamentenanamnese (u.a. Antibiotika [Penicilline, Cephalosporine], künstliche Kolloide [Dextrane, hochmolekulare Hydroxyethylstärke]; trizyklische Antidepressiva, Phenothiazine, Valproinsäure, Serotonin- Aufnahme-Hemmer; Lipidsenker [Clofibrat u.a.]) Leberfunktion? Nierenfunktion? Dempfle CE. Anaesthesist 2005 Folie 21

22 Blutung trotz akzeptablen Quick und PTT? Thrombozytendefekte NSAR-induzierte Plättchenfunktionsstörung ist bei etwa 10% der ~20 Mio. Konsumenten in Deutschland die häufigste erworbene Störung der primären Hämostase Koscielny J et al. Anästh Intensivmed 1995 VON WILLEBRAND Syndrom häufigste angeborene Störung der primären Hämostase, Volkskrankheit mit Prävalenz von 1-2/100 [KHK: ~3/100] für angeborenes vws, d.h. etwa Patienten in Deutschland Diagnose: Schleimhautblutungen, Menorrhagien (Monatsblutung >7 Tage) (Hyper-) Fibrinolyse Operation an Tumor, Pulmo, Prostata, Pankreas, Placenta ( 4 P s ) aber auch Hirn, Leber ( t-pa reiche Organe ), Hypoxie (Poly-) Trauma [Schock!] Levrat A et al. Br J Anaesth 2008, Brohi K et al. J Trauma 2008 FXIII-Mangel fehlende Vernetzung der γ- und α-ketten der Fibrinmonomere + fehlende Anbindung von α2- Antiplasmin Ursache: angeboren, Leberzirrhose, DIC, Sepsis, große OP, Leukämie enge Relation zur Synthesefähigkeit der Leber Tacke F et al. Liver Int 2006 Folie 22

23 visuelle Diagnose einer Koagulopathie nicht-chirurgische, diffuse Blutungen aus Schleimhaut, Serosa und Wundflächen Typisch ist auch das Auftreten von Blutungen aus den Einstichstellen intravasaler Katheter und Blutungen aus liegenden Blasenkathetern oder Magensonden. Folie 23

24 StandardLaboratoryTests? Usefulness of standard plasma coagulation tests in the management of perioperative coagulopathic bleeding: is there any evidence? Haas T et al. Br J Anaesth 2015 A total of 11 guidelines for management of massive bleeding or perioperative bleeding and 64 studies investigating the usefulness of SLTs in this setting were identified and were included for final data synthesis. Referenced evidence for the usefulness of SLTs was found in only three prospective trials, investigating a total of 108 patients (whereby microvascular bleeding was a rare finding). Furthermore, no data from randomized controlled trials support the use of SLTs. In contrast, numerous investigations have challenged the reliability of SLTs to assess coagulopathy or guide bleeding management. There is actually no sound evidence from well-designed studies that confirm the usefulness of SLTs for diagnosis of coagulopathy or to guide haemostatic therapy. Folie 24

25 SLTs: unnütz? It should be clearly stated that SLT are not per se inappropriate, but have been frequently used to try to answer a question that they were never designed to be able to answer. It seems as if the medical community continues to believe in the usefulness of SLTs to diagnose coagulopathy, as they do for the (not existing) predictive value of SLTs to predict risk of bleeding before invasive procedures. However, if no other laboratory test is available, SLTs may be preferable above no testing. Haas T et al. Br J Anaesth 2015 SLT beantworten nur selten die Frage, ob ein Patient perioperativ bluten wird oder warum ein Patient intraoperativ blutet. Folie 25

26 Diagnostik mittels ROTEM gemäß S3-Leitlinie Polytrauma 2016 Folie 26 A5 = Amplitude nach 5 Minuten modifiziert nach Maegele M et al. Anaesthesist 2015

27 Überlebensvorteil durch VET Goal-directed Hemostatic Resuscitation of Trauma-induced Coagulopathy. Gonzalez E et al. Ann Surg 2016 pragmatic, randomized clinical trial (RCT); Denver, Colorado; upon MTP activation, randomized TEG vs. CCA (ie, NR, fibrinogen, plapelet count); 111 trauma patients CCA (n=47) TEG (n = 64) deaths 40.4% 18.7% time to death 3.5 h ( ) 11.5 h ( ) death in first 6 h 23.4% 6.2% death > 6h haemorrhagic deaths (log-rank P = , Wilcoxon P = ) Folie 27

28 Plättchenfunktion Welcher Test beim Trauma? Current evidence is insufficient to support the use of aggregometric measures of platelet dysfunction to guide therapeutic intervention. Winearls J et al. Anesth Analg 2016 Compared with healthy controls, trauma patients had significantly decreased ADP- and TRAP-mediated platelet aggregation and ADP-mediated CD62 expression. Solomon C et al. Thromb Haemost 2011; Ramsey MT et al. J Trauma Acute Care Surg Folie 28

29 Anamnese, VET und Plättchenfunktion Anamnese VET Plättchenfunktion Schuldiger normal neg. normal normal FXIV primäre Hämostase pos. normal AA ASS pos. normal ADP Plavix sekundäre Hämostase pos. normal normal* vwf pos. normal normal FXIII? normal normal Antikoagulanz VET sind blind für Aggregationshemmer, Antikoagulantien, VON WILLEBRAND Erkrankung und FXIII-Mangel. Folie 29 modifiziert, mit freundlicher Genehmigung von PD Dr L. Asmis, Zürich

30 Plättchenfunktion & POCT Name Material Antikoagulanz Parameter Plättchenstörung erworben angeboren PFA-100/200 Citrate Closure time + + Multiplate Hirudin Impedanz Aggregometrie +? Vollblut ROTEM- Platelet Citrate Dito +? Verify Now Citrate FBG-beads +? Aggregometrie nach Platelet-rich Transmission Citrate Born plasma Aggregometrie + + Name Fluss Adhäsion Extension Stabilisation Kollagen vwf Tc Aggregation Konsolidation PFA-100/200 arteriell / (+) - / (+) - Multiplate (gemischt) - (+) + (+) + - ROTEM- Platelet (gemischt) - (+) + (+) + - Verify Now Aggregometrie (gemischt) nach Born (+) + - Häufigkeit von Plättchenfunktionsstörungen - erworben 1-2% - angeboren 1-2% Folie 30 modifiziert, mit freundlicher Genehmigung von PD Dr L. Asmis, Zürich

31 Frage: Was heißt Massivtransfusion? Folie 31

32 Massivtransfusion? Massivtransfusion traditionelle Definition Massivtransfusion moderne Definition bedeutsame Blutung substantial bleeding Holcomb JB et al. Prehosp Emerg Care 2015 Wiederbelebungs-Intensität resuscitation intensity Rahbar E et al. J Trauma Acute Care Surg 2013 CAT positiv critical administration threshold Savage SA et al. J Trauma Acute Care Surg EK / 24 h 10 EK / 6 h 1. 1 EK innerhalb von 2 h plus 2. 5 EK oder blutungsbedingter Tod innerhalb von 4 h Anzahl an Einheiten innerhalb von 30 Min nach Aufnahme 3 Einheiten = Mortalität (1 Einheit= 1 l Kristalloid, 0,5 l Kolloid, 1 EK, 1 GFP ODER 1 Pool-/Apherese-TK) 3 EK innerhalb irgendeiner Stunde innerhalb von 24 h Cantle P et al. Crit Care Clin 2017 Folie 32

33 Wer braucht eine Massivtransfusion? After years of formal training, acquired knowledge, and tested experience, one uses pattern recognition and clinical reasoning to decide if a patient is in hemorrhagic shock and would benefit from MTP initiation. Cantle P et al. Crit Care Clin 2017 das Bauchgefühl Sensitivität 66%, Spezifität 64%, PPV 35%, NPV 86% Pommerening MJ et al. Injury 2015 Folie 33

34 Frage: Welche Therapie? Folie 34

35 externe Blutstillung bei starker Blutung: Kompression / Druckverband / Tourniquet überarbeitete S3-Leitlinie Polytrauma / Schwerverletzten-Behandlung Empfehlung modifiziert 2016 Aktive Blutungen sollen durch folgendes Stufenschema behandelt werden: 1. manuelle Kompression** GoR A 2. Kompressionsverband 3. Tourniquet*** 4.ET* 2016: Grade 1B (Rec. 2) * Rossaint R et al. Crit Care Auflage European Trauma Guidelines ** Douma M et al. Prehosp Disaster Med 2014 notwendiger Druck zur Kompression der A.iliaca ~54 kg, der A.aorta abd. ~63 kg *** Kragh JF et al. J Emerg Med 2011 Tourniquet vor Schock: 96% Überleben ABER Tourniquet im Schock: 4% Überleben Folie 35

36 Tourniquet Handlungsempfehlung: Prähospitale Anwendung von Tourniquets. Hossfeld B et al. Anästh Intensivmed 2016 Indikationen zur Anlage eines Tourniquets Amputationsverletzung proximal des Handgelenkes oder Fußes Multiple Blutungen an einer Extremität, die in der Summe einen relevanten Blutverlust bedeuten können Schwere Blutung der Extremitäten bei gleichzeitigem kritischem A-, B- oder C- Problem Schwere Blutung einer Extremität bei Unerreichbarkeit der Verletzung (z.b. eingeklemmte Person) Unmöglichkeit der Blutstillung durch Druckverbände o.ä. Versorgung einer stärkeren Blutung an einer Extremität bei Dunkelheit Schwere Blutungen an Extremitäten bei MANV Schwere Blutungen an Extremitäten bei Zeitdruck unter Gefahrensituationen Hinweise für Anlageorte bei präklinischer Anlage eines Tourniquets. So distal wie möglich jedoch ausreichend proximal (min. 5 cm / handbreit) der Blutungsquelle Nicht über Gelenken Nicht über Wundtaschen, Fremdkörpern und offenen Frakturen Bei Gefahrensituationen, Dunkelheit, multiplen Blutungen an einer Extremität, MANV, Explosionsverletzungen und offenen Frakturen so proximal wie möglich Weitere wichtige Punkte: Nur wenn eine Kompression der Wunde nicht ausreicht oder in der gegebenen Situation nicht praktikabel ist Initial bis zum Pulsverlust distal, danach stetige Re-Evaluation Zeitpunkt dokumentieren Folie 36

37 externe Blutstillung auch ein Problem für Deutschland?! siehe Madrid, London, Paris, Brüssel, Istanbul, München The Hartford Consensus active shooter and intentional mass-casualty events Jacobs LM et al. Bull Am Coll Surg 2013 / 2013 / 2015 / 2016 Threat suppression Hemorrhage control Rapid Extrication to safety Assessment by medical providers Transport to definitive care zivile mass shootings : v.a. Kopf- und Thoraxverletzung Tourniquet nicht wirksam Smith RE et al. J Trauma Acute Care Surg 2016 zivile Bomben / IED: v.a. Extremitäten(teil-) Amputationen Tourniquet sehr wirksam King DR et al. J Trauma Acute Care Surg 2015 Folie 37

38 Damage Control (1) Damage Control Surgery (DCS) Lucas CE et al. J Trauma 1976 Stone HH et al. Ann Surg 1983 Immediate surgical control of hemorrhage using intra-abdominal packing, control of gross contamination, temporary abdominal closure, and limited initial operative time. Damage Control Resuscitation (DCR) Holcomb JB et al. J Trauma Compressible hemorrhage control 2. Hypotensive resuscitation 3. Rapid surgical control of bleeding 4. Avoidance of the overuse of crystalloids and colloids 5. Prevention or correction of acidosis, hypothermia, and hypocalcemia 6. Hemostatic resuscitation Folie 38

39 Wann zivile DCR? Indications for Use of Damage Control Surgery in Civilian Trauma Patients. Roberts DJ et al. Ann Surg 2016 a content analysis and expert appropriateness rating study of the indications reported in peer-reviewed articles between 1983 and 2014; 1107 indications, 195 (17,6%) pre- and 719 (65%) intraoperatively; resulting in 101 candidate indications; rated by 9 international experts Intraoperative Indikationen: physiologische Beeinträchtigung: Koagulopathie (PTT >1,5fach, diffuse Blutung) Azidose (ph <7,2) Hypothermie (<34 C) Kombination davon Verletzungsmuster: große venöse Verletzung (intra-, retrohepatisch, retroperitoneal, pelvin) Zerreißung von Pankreas u./o. Duodenum abdominelle Gefäßverletzung Volumenbedarf: >10 EK >2,4 EK/h >12 l Gesamtflüssigkeitersatz Folie 39

40 damage control resuscitation bei hämorrhag. Schock! schnellstmöglicher Therapiebeginn 4. Europ. Trauma (ET) 2016: 1A (strong recommendation, high-quality evidence, Recom. 1) 1. permissive Hypotension S3-LL Polytrauma 2016: GoR B ( sollte ) 4. ET 2016: 1C (strong recommendation, low-quality or very low quality evidence, Recom. 13) 2. (Wieder-)Erwärmung S3-LL Polytrauma 2016: GoR B ( sollte ) 4. ET 2016: 1C (strong recommendation, low-quality or very low quality evidence, Recom. 18) 3. Azidoseausgleich S3-LL Polytrauma 2016: GoR B ( sollte ) ESA 2013: 1C (strong recommendation, low-quality or very low quality evidence, p. 305) 4. Gerinnungstherapie siehe Tabelle Folie 40

41 damage control resuscitation (1. permissive hypotension) 1. permissive Hypotension Laktat und BE gesteuert 4.ET 2016: 1B (Recom. 11) Rossaint R et al. Crit Care 2016; van den Elsen M et al. Curr Opin Anaesth 2010 Ziel: BE > -6 meq/l (Recom. 23) Spahn D et al. Crit Care 2013 Wiederholte!! Messung zur Verlaufsbeurteilung Hodgman ET et al. JTACCS 2012 CPP = MAP-ICP (Ziel >60 mmhg) CPP ist treibende Kraft der Hirndurchblutung bis zur chirurgischen Blutstillung Rossaint R et al. Crit Care 2016 restriktive Volumengabe tastbarer Radialispuls als Zielgröße Cotton et al. J Trauma 2009; AAGBI Anaesthesia 2010; Truhlar A et al. Resuscitation 2015 stumpfes Trauma: Radialispuls tastbar penetrierendes Trauma: zentraler Puls tastbar Harris T et al. Postgrad Med J 2010 Ziel: MAP 65 mmhg bzw. SAP mmhg 4.ET 2016: 1C (Recom. 13), bei SHT (GCS? Ziel: MAP = 50 mmhg wenn thorakales / abdominelles Trauma & KHK, SHT Morrison CA et al. J Trauma ): MAP 80 mmhg 1C (Recom. 13), auch bei spinalem Trauma Spahn D et al. Crit Care 2013; Grottke O et al. Anästhesist 2013, Harris T et al. Postgrad Med J 2010 Ein BGA-Gerät & eine (besser: zwei Möglichkeiten für) invasive Blutdruckmessungen sind essentiell für eine Notaufnahme! Folie 41

42 permissive Hypotension überarbeitete S3-Leitlinie Polytrauma / Schwerverletzten-Behandlung Empfehlung* modifiziert 2016 Bei erwachsenen Patienten, die aktiv bluten, sollte bis zur chirurgischen Blutstillung eine permissive Hypotension (mittlerer arterieller Druck ~ 65 mmhg, systolischer arterieller Druck ~ 90 mmhg, altersadaptiert bei Kindern) angestrebt werden. GoR B Empfehlung neu 2016 Bei der Kombination von hämorrhagischem Schock und Schädel-Hirn- Trauma (GCS < 9) und / oder spinalem Trauma mit neurologischer Symptomatik sollte der MAP mmhg betragen. GPP Empfehlung neu 2016 Bei Ausschluss einer zentralnervösen Verletzung und einer KHK kann bis zur chirurgischen Blutstillung ein niedrigerer MAP (~ 50 mmhg) angestrebt werden. GoR Empfehlung* BE: > -6 meq/l neu 2016 Die Behandlung des Schocks soll durch wiederholte Messung von Basenüberschuss und / oder Laktat überprüft werden. wenig Evidenz Carrick MM et al. Biomed Res Int 2016; vorsichtig erwägen bei älteren Patienten und bekannter Hypertonie SHT: eindeutig; spinal: Expertenempfehlung Morrison CA et al. J Trauma ET 2016: Grade 1C (Rec. 13) 4.ET 2016: Grade 1C (Rec. 13) GoR A 4.ET 2016: Grade 1B (Rec. 11) Folie 42

43 permissive Hypotension Blood Pressure at which Rebleeding Occurs after Resuscitation in Swine with Aortic Injury. Sondeen JL et al. J Trauma anesthetized pigs; infrarenal aortotomy; 5, 15, 30 min after initial hemorrhage resuscitation with warmed Ringer-Lactate with 100 or 300 ml/min The average pressure at the rebleeding point for all animals was MAP = 64 ± 2, Systolic = 94 ± 3, and Diastolic = 45 ± 2 mmhg. The pressure at which rebleeding occurred in this aortotomy model was not affected by either time of resuscitation (5 30 min), nor was the rebleeding pressure affected by the rate (100 vs. 300 ml/min) of resuscitation. Folie 43

44 damage control resuscitation (2. Wärme) 2. Erwärmung ab Unfallort aktive und passive Erwärmung Decken, Isolierfolien Heißluftgebläse Raumtemperatur während Diagnostik & im OP möglichst hoch, am besten im thermoneutralen Bereich, also bei C Spahn DR. Crit Care 2007 initiale Flüssigkeitstherapie ausschließlich mit gewärmten Infusionen (im Schockraum wechseln!!) Beekley AC. Crit Care Med 2008 jegliche Volumentherapie ausschließlich über Infusionswärmer wie Level One, Hotline o.ä. mit einer Infusionstemperatur von C Sagraves SG. J Int Care Med 2006, Tieu BH. Word J Surg 2007 Ziel: Kerntemperatur 34 CLier H. J Trauma 2008; möglichst mit freundlicher Genehmigung von Dr. G. Pfanner, Feldkirch Ein Wärmeschrank, Infusionswärmer & ein Heißluftgebläse sind essentiell für eine Notaufnahme! Normothermie 4.ET 2016: 1C (strong recommendation, low-quality or very low quality evidence, Recom. 16) Rossaint R et al. Crit Care 2016 gegen hypothermie-bedingt, gestörte Thrombozytenfunktion (in vitro): Desmopressin (DDAVP, Minirin ) 0,3 µg/kg ( 1 Ampulle pro 10 kg als Kurzinfusion über 30 Min. ) Ying CL. Resuscitation 2008, BÄK 2009; Hanke A et al. Anaesthesia 2010; 4.ET 2016: 2C (Recom. 32) Rossaint R et al. Crit Care 2016 Folie 44

45 damage control resuscitation (3. Azidoseausgleich) 3. Azidoseausgleich ESA 2013: 1C (strong recommendation, low-quality or very low quality evidence) (Rec ) bedingt durch Hypoperfusion (endgültige Korrektur nur durch Wiederherstellung der [Mikro-]Perfusion, und nicht durch Gabe von Puffern Darlington DA et al. J Trauma 2011) vermeiden: Hypoventilation, NaCl-Infusion, Beekley AC. Crit Care Med 2008 ausschließlich Gabe von balancierten Infusionen Rehm M. Anaesthesist 2013 ob NaBI oder TRIS derzeit nicht eindeutig zu beantworten (Schweinemodell: Vorteile für TRIS Martini WZ. J Trauma 2009) NaBi (ml 1 molare 8,4% Infusionslösung) = 0,3 x Körpergewicht [kg] x Basendefizit [-BE, mmol] Vermutlich reicht ein Ziel-BE im Bereich von -4 bis -6 aus. Martini WZ., persönliche Mitteilung TRIS / THAM (ml 0,3 molare Lösung) = 0,3 x Körpergewicht [kg] x Basendefizit [-BE, mmol/l] davon 25-50% in 10 Minuten Martini WZ., persönliche Mitteilung (Der Faktor 0,3 entspricht dem Anteil extrazellulärer Flüssigkeit im Verhältnis zur Gesamtflüssigkeit.) Ziel: ph 7,2 bei Gabe von Gerinnungspräparaten Lier H. J Trauma 2008 Folie 45

46 und dann? EK GFP TK oder Faktorenkonzentrate Folie 46

47 Deutschland: PEI 2013/14 Verbrauch von Blutkomponenten für den Zeitraum in 10 6 Einheiten 2014: ~ 3,8 Mio. EK 2014: ~ 0,8 Mio. GFP 2014: ~ 0,5 Mio. TK Folie 47

48 SHOT 2015 Categorisation of reports analysed in 2015 Deutschland 2013/14: 93 schwerwiegende Zwischenfälle, davon 56 (60,2%) menschlicher Fehler (Meldezahlen, nicht Inzidenz!) PEI 2013/14 Folie 48

49 ? zu wenig Sauerstoff? Anämie = Hypoxie = Hypoxygenierung = Hypoxämie = thb p a O 2 Differenz p A O 2 und p a O 2 altersabhängig zwischen 5 und 30 mmhg, weil V A /Q = 0,8 S a O 2 c a O 2 total hemoglobin Gesamtgehalt an zirkulierendem Hämoglobin oxygen partial pressure der im arteriellen Blut vorhandene Teildruck des gelösten Sauerstoffs (2% des gesamten O 2 ) oxygen saturation der prozentuale Anteil des Oxyhämoglobins am Gesamt-Hb oxygen content Gehalt an Sauerstoff im arteriellen Blut unterer Schwellenwert für therapeutische Maßnahmen: P a O 2 60 mmhg S a O 2 90% und / oder P a CO mmhg Oczenski W et al. Parameter für global ausreichende O 2 -Versorgung des Organismus: Laktat im Serum (= anaerober Stoffwechsel) (Norm: 0,6 bis 2,4 mmol/l, kritisch ab 4 mmol/l = Sauerstoffschuld) Folie 49

50 Hb < 6 g/dl als untere Grenze An update on mortality and morbidity in patients with very low postoperative hemoglobin levels who decline blood transfusion. Shander A et al. Transfusion 2014 retrospective; ; 293 pat.; mortality during surgery until 30 days postoperatively v.a. Zeugen Jehova & ohne Transfusion 85-90% 50% Altogether, these data suggest that the risk of mortality increases sharply as Hb decreases below 5 to 6 g/dl, but in the Hb ranges of 6 to 8 g/dl, despite presence of a trend toward increased risk of death, the clinical importance of the risk becomes less clear, especially when the risks associated with blood transfusions are considered. Folie 50

51 Gerinnung: Erythrozytenkonzentrate überarbeitete S3-Leitlinie Polytrauma / Schwerverletzten-Behandlung Empfehlung* modifiziert 2016 Bei einem aktiv blutenden Patienten ist die Indikation zur Transfusion individuell nach klinischen Kriterien, dem Verletzungsgrad, dem Ausmaß des Blutverlustes, der Kreislaufsituation und der Oxygenierung zu entscheiden. GoR B Nach Stabilisierung sollten eine Normovolämie angestrebt und der Hb- Wert auf mindestens 7-9 g/dl [4,4 5,6 mmol/l] angehoben werden. Folie 51

52 Erythrozytengabe: International NICE. Transfusion: assessment for and management of blood transfusion (NG24) RCT; pat. Transfusion bei Hb < 7 g/dl mit Ziel 7-9 g/dl: alle Pat. außer KHK, Massivtransfusion, chron. Anämie Transfusion bei Hb < 8 g/dl mit Ziel 8-10 g/dl: bei ACS AABB Red Blood Cell Transfusion Guidelines 2016 Carson JL et al. JAMA RCT; pat. Transfusion bei Hb < 7 g/dl: erwachsene Pat. inklusive ICU Transfusion bei Hb < 8 g/dl bei KHK, Kardiochir., major orthopedic surgery keine Aussage für ACS DRAFT: Management of severe perioperative bleeding. Guidelines from the European Society of Anaesthesiology: First update 2017 Kozek-Langenecker S et al. Transfusion auf das Ziel Hb 7-9 g/dl während aktiver Blutung (1C; Rec ) Folie 52

53 Ist GFP überhaupt gerinnungswirksam? Is fresh-frozen plasma clinically effective? An update of a systematic review of randomized controlled trials. Yang L et al. Transfusion 2012 Meta-Analyse; Update von Stanworth S et al. Br J Haematol 2004; zusammen: 80 RCTs in den letzten 50 Jahren (bis Juli 2011) Many trials suffered from the methodologic limitations highlighted in the earlier systematic review. Combined with the 2004 review, 80 RCTs have investigated FP with no consistent evidence of significant benefit for prophylactic and therapeutic use across a range of indications evaluated. mögliche Ausnahme: isolierter FV bzw. FXI-Mangel Labarinas S et al. Ann Int Care 2013; BÄK 2009 Folie 53

54 GefrorenesFrischPlasma Evidence-based practice guidelines for plasma transfusion. Roback JD et al. Transfusion 2010 AABB (American Association of Blood Banks); systematic review (SR) and meta-analysis of randomized and observational studies Recommendation: We suggest (not: recommend) that plasma be transfused to trauma patients requiring massive transfusion (quality of evidence = moderate). Die einzige (wissenschaftlich belegbare) Indikation für GFP ist die Massivtransfusion! Folie 54

55 Gerinnung: FFP, TK & Verhältnis überarbeitete S3-Leitlinie Polytrauma / Schwerverletzten-Behandlung Empfehlung* neu 2016 Bei (erwarteten) Massivtransfusionen sollte die Indikation zum Einsatz von FFP möglichst frühzeitig gestellt und durchgeführt werden, ansonsten GoR B restriktiv erwogen werden. 4.ET 2016: Grade 1B plasma transfusion be avoided in patients without substantial bleeding (Rec. 27) Empfehlung modifiziert 2016 Wird die Gerinnungstherapie bei Massivtransfusionen durch die Gabe von FFP durchgeführt, sollte ein Verhältnis von FFP:EK:TK im Bereich GoR B von 4:4:1 angestrebt werden. Folie 55 keine Daten für SD-Plasma, Methylenblau-Licht-Plasma, lyophilisiertes Plasma Anpassung der PROPPR-Daten an deutsche Pool- bzw. Apherese-TK mit 2x Plättchen : nach 4 bis 6 Paar EK+FFP ein TK

56 Zusammenfassung GFP Indikationen für GFP-Transfusionen : Nur bei erwarteten Massivtransfusionen (d.h., beim Erwachsenen ab 4-6 EK) dann aber frühzeitig, viel, d.h. mindestens 6 GFP für Erwachsene bzw. 30 ml/kg und GFP:EK:TK ~4(-6):4(-6):1* und schnell, d.h. ~50 ml/min ( 3000 ml/h). Folie 56 * Anpassung der PROPPR-Daten an deutsche Pool- bzw. Apherese-TK mit 2x Plättchen

57 Ratio EK:FFP:TK Plasma transfusion: history, current realities, and novel improvements. Watson JJJ et al. Shock 2016 Currently, the damage control resuscitation clinical practice guideline created by the US military and many civilian massive transfusion protocols now dictate the use of plasma, platelets, and PRBCs in a 1:1:1 ratio in an effort to reproduce the effects of FWB. FWB fresh whole blood Folie 57

58 1:1:1 heißt Dilution! Haemostatic profile of reconstituted blood in a proposed 1:1:1 ratio of packed red blood cells, platelet concentrate and four different plasma preparations. Ponschab M et al. Anaesthesia 2015 Folie 58

59 Thrombozytengrenzwerte BÄK. Querschnittsleitlinie zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten 4.Auflage 2009 Die Thrombozytentransfusion wird bei akuten Blutungen empfohlen: bei Blutungen: We recommend that platelets be administered 1C to maintain a platelet count above /l. 4.ET 2016 (1C; Rec. 29) bei massiven und bedrohlichen Blutungen zur Prophylaxe einer Verlustkoagulopathie bei < Thrombozyten/μl bei anhaltenden, transfusionspflichtigen Blutungen bei < Thrombozyten/μl (dito S3-LL Polytrauma 2016 GoR 0,; 4. ET 2016 (auch bei SHT!!, (2C; Rec.29); NICE NG24 (Rec )) 2 C 2 C Cave: Zahl ǂ Funktion (ESA 2013: platelet function deutlich bedeutender als platelet count ) Folie 59

60 Nicht ganz ernst, aber immer dran denken: Blood transfusion seriously harms your patient Blood transfusion increases mortality FFP transfusion induces ALI and TACO Platelet transfusion causes sepsis and ALI Folie 60

61 Gerinnung: Faktorenkonzentrate überarbeitete S3-Leitlinie Polytrauma / Schwerverletzten-Behandlung Empfehlung neu 2016 Wird die Gerinnungstherapie bei Massivtransfusionen mit Faktorenkonzentraten durchgeführt, sollte dies mit geeigneten Verfahren GPP gesteuert erfolgen Empfehlung in mehrheitlicher Zustimmung modifiziert 2016 Bei Blutung sollte eine Substitution von Fibrinogen bei thrombelastometrischen Zeichen eines funktionellen Fibrinogendefizites GoR B oder Werten von <1,5 g/l (150 mg/dl) durchgeführt werden. 4.ET 2016: Grade 1C plasma fibrinogen level of less than g/l (Rec. 28) Folie 61

62 ROTEM TM : Einflussfaktoren und Therapieoptionen therapiert mit: PPSB TK Fibrinogen TxA FXIII beeinflusst durch: Quick & PTT messen nur die Zeit bis zum Beginn und stoppen bei ~5% der gesamten Thrombinbildung! Folie 62 Lier H et al. Hämostaseologie 2013

63 Tranexamsäure Dosierung? Systematic review, meta-analysis and meta-regression of the effect of tranexamic acid on surgical blood loss. Ker K et al. Br J Surg 2013 Results: Data from 104 trials were examined. Although the absolute reduction in blood loss with TXA increased as surgical bleeding increased, the percentage reduction was similar. TXA reduced blood loss by 34 per cent (pooled ratio 0 66, 95 per cent confidence interval 0 65 to 0 67; P <0 001). The percentage reduction in blood loss with TXA differed by type of surgery, timing of TXA administration and trial quality, but the differences were small. The effect of TXA on blood loss did not vary over the range of doses assessed ( mg/kg). Conclusion: TXA reduces blood loss in surgical patients by about one-third. A total dose of 1 g appears to be sufficient for most adults. There is no evidence to support the use of high doses. Folie 63

64 Gerinnung: Tranexamsäure überarbeitete S3-Leitlinie Polytrauma / Schwerverletzten-Behandlung Empfehlung* neu 2016 Bei massiv-blutenden Patienten soll möglichst frühzeitig die Gabe von 1 g Tranexamsäure (TxA) über 10 Min., ggf. gefolgt von einer Infusion von 1 g GoR A über 8 h, erfolgen Empfehlung* neu 2016 Bei massiv-blutenden Patienten kann die prähospitale Gabe von Tranexamsäure sinnvoll sein. GoR Empfehlung* neu 2016 Mehr als 3 Stunden nach dem Trauma sollte mit der Gabe von Tranexamsäure nicht mehr begonnen werden (außer bei nachgewiesener GoR B Hyperfibrinolyse). 4.ET 2016: TxA should therefore be administered to all patients with trauma and significant bleeding (Rec. 25) Folie 64

65 Tranexamsäure Schlussfolgerung Bis auf Weiteres: Bei jeder perioperativen Blutung nach 1000 ml Blutverlust und anhaltender Blutung 1 gr (15-25 mg/kgkg) Tranexamsäure (Cyklokapron ) langsam i.v. Klein AA et al. AAGBI-Guideline. Anaesthesia 2016 Folie 65

66 Hypofibrinogenämie Impact of fibrinogen levels on outcomes after acute injury in patients requiring a massive transfusion. Inaba K et al. J Am Coll Surg 2013 retrospektiv; 260 Patienten (Los Angeles; ISS Mw 26±13; 50% penetr. Trauma) mit Massivtransfusionen und Fibrinogen normal ( 180 mg/dl), abnormal ( 101 bis <180 mg/dl) und kritisch ( 100 mg/dl) bei ICU- Aufnahme. kritischer Fibrinogenspiegel ( 100 mg/dl) bei ICU-Aufnahme: signifikant höhere 24h-Sterblichkeit verglichen mit abnormalem (31,5% vs 5,3%; adjusted p <0,001) und normalem Spiegel (31,5% vs 4,3%; adjusted p <0,001) Spiegel. adjusted OR 3,97 (95%CI 1,34-11,74); adjusted p =0,013; R 2 =0,141 signifikant höhere Krankenhaus-Sterblichkeit verglichen mit abnormalem (51,9% vs 25,4%; adjusted p =0,013) und normalem (51,9% vs 18,5%; adjusted p <0,001) Spiegel bedeutsamste unabhängiger Prädiktor für Sterblichkeit (p =0,012). Folie 66

67 Fibrinogen Fibrinogen levels in trauma patients during the first seven days after fibrinogen concentrate therapy: a retrospective study Schlimp C et al. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2016 retrospective study; 435 patients: treatment group, n = 242 (56 %); control group, n = 193 (44 %), with median Injury Severity Score of 34 vs. 22 (P < 0.001) and massive transfusion rate of 18.4 % vs. 0.2 % (P < 0.001) Nach Fibrinogen-Gabe (unabhängig von der Menge) keine erhöhten Spiegel an den folgenden Tagen kein Thromboserisiko! Time course of plasma fibrinogen during the first 7 days after trauma categorized according to the dose of fibrinogen concentrate administered. Control (white), 1 4 g FC (yellow), 5 9 g FC (orange), 10 g FC (red). Data shown are median, interquartile range and range. Shaded areas represent normal laboratory value ranges (FIB: g/l) and dots represent outliers. ER, values on admission to the emergency room; not indicated = not significant; *P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001; Folie 67

68 PPSB-Gabe & endogenes Thrombinpotential (ETP) 77 Patienten; ISS 25,6 ± 12,7; Fibrinogen: 6-8 g (Indikation: A10 FIBTEM <7 mm; Ziel: A10 FIBTEM mm); PPSB (Indikation: CT EXTEM >80 s nach Fibrinogengabe) IE/kg (Prothromplex Total 600 IE, Baxter) ETP Nach PPSB-Gabe bleibt das 4000 *** ns *** *** ns *** *** ns *** endogene Thrombinpotential für 3 Tage signifikant erhöht 3000 Thromboserisiko! ETP (nmol/min) 2000 keine Gerinnungstherapie Fibrinogenkonzentrate 1000 PPSB 0 ER day 1 day 2 day3 day 4 day 5 day 6 day 7 Schöchl H et al. Crit Care 2014 Folie 68

69 DDAVP = Desmopressin (Minirin ) Folie 69 Agonist für Vasopressin Rezeptor Typ 2 verstärkte Thrombozytenadhäsion an das Endothel Freisetzung von von Willebrand Faktor und FVIII aus Lebersinusoiden Freisetzung von ultra-large von Willebrand -Multimeren verbesserte Plättchenfunktion durch verstärkte Freisetzung von p- Selektin jeweils 0,3 µg/kg ( 1 Amp pro 10 kgkg ) indiziert bei: VON WILLEBRAND-Syndrom (Typ 1 und 2, jeweils + Tranexamsäure) erworbenes VON WILLEBRAND-Syndrom, d.h. Thrombozytopathie infolge von Hypothermie, Azidämie u./o. bestimmten Krankheiten (Klappenvitien, myeloproliferativ, autoimmun, ECMO, HLM, ventricular assist devices) bzw. Medikamenten (z.b. Antibiotika, Valproat, Clopidogrel, Ticagrelor)

70 Koagulopathie & Trauma trauma-induzierte Koagulopathie ( TIC, TAC ) : eigenständiges! Krankheitsbild erst akute, traumatische Koagulopathie ( ATC, ACoTS ) the primary, endogenous coagulopathy of trauma anschließend zusätzlich iatrogene, therapie-bedingte Koagulopathie Resuscitation-Associated / Iatrogenic Coagulopathy, the secondary coagulopathy of trauma letztendlich übergehend in prothrombotische Koagulopathie the late coagulopathy of trauma Folie 70

71 Gerinnung: Thromboseprophylaxe überarbeitete S3-Leitlinie Polytrauma / Schwerverletzten-Behandlung Empfehlung neu 2016 Innerhalb von 24 Stunden nach Blutungsstopp soll über Art und Beginn der Thromboseprophylaxe entschieden werden. GPP 4.ET 2016: Grade 1B (Rec. 37) Folie 71

72 Eskalierende Therapie chirurgisch nicht beherrschbarer, koagulopathischer Blutungen modifiziert nach AWMF S3-LL Polytrauma 2016, Lier H et al. Intensive Care Med 2011, Kozek- Langenecker SA et al. Eur J Anaesthesiol & Spahn D et al. Crit Care Stabilisierung der Rahmenbedingungen (Prophylaxe und Therapie!) Kerntemperatur 34 C (möglichst Normothermie) ph-wert 7,2 ionisierte Ca ++ -Konzentration >0,9 mmol/l (möglichst Normokalzämie) GoR B / 1C GoR B GoR B / 1C 2. frühest mögliche Hemmung einer potentiellen (Hyper-) Fibrinolyse (immer VOR Gabe von Fibrinogen!) Tranexamsäure (Cyklokapron ) initial 1(-4) g (15-30 mg/kgkg) oder 1 gr in 10 Min. + ggf. 1 gr über 8 h 3. Substitution von Sauerstoffträgern EK: nach Stabilisierung: Hb auf mindestens 7-9 g/dl [4,4 5,6 mmol/l] anheben GoR A / 1A GoR B / 1C 4. Substitution von Gerinnungsfaktoren (bei fortbestehender schwerer Blutungsneigung) Bei Patienten, die Massivtransfusionen benötigen (werden) oder einen blutungsbedingten, lebensbedrohlichen Schock haben und die Gerinnungstherapie bei Massivtransfusionen durch die Gabe von FFP durchgeführt wird, sollte ein Verhältnis von FFP:EK:TK im Bereich von 4:4:1 angestrebt werden. GoR B und (bei V.a. Thrombozytopathie) verstärkte Thrombozytenadhäsion an das Endothel + Freisetzung von von Willebrand Faktor und FVIII aus Lebersinusoiden ( Agonist für Vasopressin Rezeptor Typ 2) FFP 20 (eher 30) ml/kgkg (bei [erwarteter] Massivtransfusion) und Fibrinogen (Haemocomplettan ) (2-)4(-8) g (30-60 mg/kgkg; Ziel: 1,5-2 g/l; ggf. z.b. peripartal höher) und ggf. PPSB initial IE (20-30 IE/kgKG) ggf. 1-2x FXIII (Fibrogammin P) IE (30 IE/kgKG) DDAVP = Desmopressin (Minirin ) 0,3 µg/kgkg über 30 Minuten ( 1 Ampulle pro 10 kgkg über 30 Min. ) GoR B GoR B / 1C (GoR 0) / 2C (GoR 0) / 2C (GoR 0) / 2C 5. Substitution von Thrombozyten für die primäre Hämostase Thrombozytenkonzentrate (Apherese- / Pool-TK) : Ziel bei transfusionspflichtigen Blutungen u./o. SHT: /µl 6. ggf. Thrombinburst mit Thrombozyten- und Gerinnungsaktivierung ( Rahmenbedingungen beachten!!, off label use ) im Einzelfall & bei Erfolglosigkeit aller anderen Therapieoptionen ggf. rfviia (NovoSeven ) initial 90 µg/kgkg (GoR 0) / 2C (GoR 0) / 2C Innerhalb von 24 Stunden nach Blutungsstopp über Art und Beginn der Thromboseprophylaxe entschieden GPP Folie 72

73 Antagonisierung moderner Antithrombotika (GPP) Cave: Nierenfunktion!! Vitamin K-Antagonisten Zeit bis zur regulären Hämostase nach therapeutischer Dosis Phenprocoumon =Marcumar : 8 10 d Warfarin =Coumadin : h Antidot Vitamin K =Konakion 20 mg i.v. (max. 40 mg/d, Geschwindigkeit etwa 1 mg/min) oder 2-3 mg p.o PPSB (20-25 IE/kg bzw. (Quick Ist - Quick Soll ) x kg KG) Bemerkung Vitamin K =Konakion i.v.: verzögert wirksam in h (Beginn bereits in 2 h) Vitamin K =Konakion p.o.: verzögert wirksam in 24 h PPSB i.v. sofort wirksam Heparin 3 4 h Protamin (25 30 mg): sofort wirksam LMW Heparine (Certoparin =Mono-Embolex, Dalteparin =Fragmin, Enoxaparin =Clexane, Nadoprarin =Fraxiparin, Reviparin =Clivarin, Tinzaparin =Innohep ) h Protamin (25 30 mg): sofort partial wirksam 1 mg (=100 E) pro 100 anti-xa -Einheiten, die in den letzten 2 3 h gegeben wurden nur partial; 1 mg (=100 E) pro 100 anti-xa - Einheiten, die in den letzten 8 h gegeben wurden (ggf. 2.Dosis mit 0,5 mg) Pentasaccharide / s.c. Xa-Inhibitoren Fondaparinux =Arixtra h probatorisch: rfviia =NovoSeven (90 µg/kg) experimentell Orale Xa-Inhibitoren (Rivaroxaban =Xarelto, Apixaban =Eliquis ) Direkte orale Thrombininhibitoren (Dabigatran =Pradaxa ) Aspirin Thienopyridine = ADP-Antagonisten (Clopidogrel =Iscover =Plavix, Prasugrel =Efient ) Folie 73 meist innerhalb von 12 h ( dann Thromboplastinzeit [TPZ, Quick] normal bzw. fehlender Anti-Xa-Effekt [NMH-Testung]) meist innerhalb von 12 h ( dann Thrombinzeit [TZ] normal bis leicht verlängert) 5 10 d 1 2 d kein sicheres Antidot Adjuvantien: DDAVP =Minirin (0,3 µg/kg i.v.) plus Tranexamsäure (TxA =Cyclokapron ; 3x1 g oder 20 µg/kg i.v.); probatorisch: PPSB (25-50 IE/kg i.v. bzw. (Quick Ist - Quick Soll ) x kg); ggf. aktiviertes PPSB =FEIBA ( IE/kg i.v.; max. 200 IE/Kg/d) oder rfviia =NovoSeven ( µg/kg i.v.) spezifisches Antidot: Idarucizumab =Praxbind ; 2x 2,5 g Adjuvantien: DDAVP =Minirin (0,3 µg/kg i.v.) plus Tranexamsäure (TxA =Cyclokapron ; 3x1 g oder 20 µg/kg i.v.); probatorisch: PPSB (50 IE/kg i.v., ggf IE/kg), ggf. aktiviertes PPSB =FEIBA ( IE/kg i.v.; max. 200 IE/Kg/d) oder rfviia =NovoSeven ( µg/kg i.v.) DDAVP =Minirin (0,3 µg/kg i.v.) und/oder Thrombozytenkonzentrate (Ziel: >80.000/µl); wirksam in min Thrombozytenkonzentrate (Ziel: >80.000/µl), möglichst mit DDAVP =Minirin (0,3 µg/kg i.v.) ; wirksam in min Aktivkohle (30-50 g) bei Einnahme des Xa- Inhib. <2h experimentell (DDAVP bei erworbenem von Willebrand-Syndrom) ggf. Dialyse (High-Flux-Filter); Cave: Rebound nach Ende der Dialyse? Aktivkohle (30-50 g) bei Einnahme des IIa- Inhib. <2(-6)h alle experimentell (DDAVP bei erworbenem vonwillebrand-syndrom) abhängig von Klinik abhängig von Klinik modifiziert Lier H et al. 2. Auflage der S3-LL Poltrauma 2016

74 Blutung unter einer NOAK-Therapie Anamnese: Zeitpunkt der letzten Einnahme des NOACs, weitere antikoagulatorische Medikation evaluieren Bestimmung der CreaCl., Hämoglobin, Blutbild plasmatische Gerinnung, POCT (sofern verfügbar) Gerinnungsanalytik, Fibrinogenkonzentration, ggf. Bestimmung der plasmatischen Konzentration des NOAK (sofern verfügbar) Erhalt der Rahmenbedingungen: Körperkerntemperatur 34 C, ph 7.2, ionisiertes Kalzium 3,6 mg/dl ( 0,9 mmol/l) leichte Blutung x (mittel) - schwere Blutung schwere Blutung X Verzögerung / Auslassen Hämoglobin: 7 9 g/dl ( 4,34 5,59 mmol/l): Zielwert nach Beendigung der Therapie der nächsten Dosis Thrombozyten (Zielwerte, CAVE medikamentöse Thrombozytopathie): Berücksichtigung der /μl (Massivblutungen oder beim Vorliegen eines SHT) /μl (mässiger Blutverlust) Begleitmedikation Antifibrinolytische Therapie: mg/kgkg (1 2 g) Tranexamsäurebolus und ggf. kontinuierliche Infusion von 1 5 mg/kgkg/h bei diffuser Blutung, Verdacht oder nachgewiesener Hyperfibrinolyse (ROTEM) Frischplasma: ml/kgkg, ggf. 30 ml/kgkg nach klinischer Notwendigkeit oder alternativ im Rahmen einer Massivtransfusion FFP/EK 1:1-Ratio FFP explizit als Fibrinogenkonzentrat: Volumenersatz!! Zielwert mg/dl (1,5 2 g/l; in der Regel mg/kgkg Fibrinogen) Heidbuchel H et al. Ggf. (bei Verdacht auf eine Thromboytopathie) Desmopressin: Europace ,3 μg/kgkg u ber 30 min (bei Verdacht auf Thrombozytopathie, Einnahme eines Thrombozytenaggregationshemmers) *Anmerkung: Bei nicht blutenden und hämodynamisch stabilen Patienten kann Dabigatran aufgrund der niedrigen Proteinbindung grundsätzlich auch dialysiert werden. Bekannte Therapie mit einem Xa Inhibitor oder falls das NOAK unbekannt ist: Bei Verdacht auf oder bekannter Dabigatraneinnahme*: PPSB IE/kg + 25 IE/kg wenn indiziert oder die Therapie mit appsb (FEIBA ) 50 IE/kg<, max. 200 IE/kg/d) beginnen 2 x 2,5 g Idarucizumab (Praxbind ) Folie 74 modifiziert Grottke, Lier, Hofer. Anästhesist 2016, eingereicht

75 Ausnahmen z.b. Folie 75 Hemmkörperhämophilie A (acquired haemophilia A, AHA) spontan auftretende Autoimmunerkrankung Patienten mit bisher normaler Blutgerinnung entwickeln spezifische IgG-Autoantikörper (Hemmkörper, HK) gegen ihre eigenen Gerinnungsfaktoren am häufigsten ist der FVIII-HK schwere oder lebensbedrohliche Blutungen bei >80% der Fälle hohe Mortalität >8 % und 22% Inzidenz: ~ 1-3(4) Patienten pro 1 Million Einwohner pro Jahr 80% >65. Lj. (Ausnahme: postpartal) isoliert aptt bei normalem Quick große, flächenhafte Hämatome (Sugillationen) in Haut, Muskel, Weichteile (gastrointestinal, retroperitoneal) aber i.d.r. keine Gelenkblutungen (im Ggs. zur hereditären Hämophilie)

76 Hemmkörperhämophilie Diagnose & Therapie appt verlängert 50:50 Mischung mit Standardnormalplasma appt in Sofortmessung normalisiert Inkubation bei 37 C für 1-2h Schnell-Diagnose: Plasmaaustauschversuch, d.h. 1:1 Mischung von Normalplasma mit Patientenplasma Normal deutliche Normalisierung der aptt Inhibitor fast gleichbleibende aptt erneute aptt-messung appt noch normal appt wieder verlängert Hemmkörper unwahrscheinlich Hemmkörper bestätigt einzige Therapie: rfviia (NovoSeven ) 90 µg/kgkg alle 2-6 h bis zur Blutstillung, d.h. für 1-x Tage FEIBA (factor eight inhibitor bypassing activity) = aktiviertes PPSB 100 E / kgkg alle 8-12h (das ist nicht dasselbe wie PPSB!!!!) bis zur Blutstillung, fragl. höhere Thrombembolierate Immunabsorption Plasmapherese Folie 76

77 Schlussfolgerung zur Therapie Koagulopathie vermeiden! Rahmenbedingungen (ph, Temperatur, ionisiertes Ca ++ ) beachten Lier H et al. J Trauma 2008 an viskoelastische Verfahren (ROTEM / TEG ) und Thrombozytenfunktionsdiagnostik (Multiplate, ROTEMplatelet ) denken ASA. Anesthesiology 2015 nach 1000 ml Blutverlust und anhaltender Blutung 1g Tranexamsäure langsam iv. CRASH-2. Lancet 2011; Klein AA et al. Anaesthesia 2016 permissive Hypotension (MAP ~65 mmhg, wenn nicht SHT u./o. spinales Trauma) bis zur chirurgischen Blutstillung Rossaint R et al. Crit Care 2016 restriktive Transfusionsindikation (Ziel-Hb: 6-8 g/dl, bei Massivtransfusion: 7-9 /dl) i.e. transfuse only what is really necessary (RBCs, plasma or platelets) and only when it is really necessary. Kozek-Langenecker S et al. Eur J Anaesthesiol 2013 innerhalb von 24 Stunden nach Blutungsstopp: Thromboseprophylaxe erwägen Folie 77